Обсервационное исследование что это
Обсервационное исследование TAILOR-PCI: антиагрегантная терапия на основе генотипа. За или против?
Материалы и методы
В рандомизированном исследовании половина из 5302 пациентов получала традиционную терапию клопидогрелом, в то время как другая половина прошла тест на генотипирование в месте оказания медицинской помощи (Spartan Rx, Spartan Bioscience).
Пациентам, несущим по крайней мере один из двух аллелей потери функции CYP2C19, которые связаны со сниженным ответом на клопидогрель, назначали тикагрелор (или прасугрел, если тикагрелор не переносился), а лица, не являющиеся носителями, получали клопидогрель.
Первичный анализ эффективности расширенного наблюдательного исследования TAILOR-PCI был проведен на 1849 носителях с потерей функции гена из рандомизированного клинического исследования; 946 из этих пациентов получали традиционную терапию, а 903 пациента получали терапию на основе генотипа.
Пациенты в группе терапии на основе генотипа имели на 34% меньший риск сердечно-сосудистых событий, чем пациенты в группе традиционной терапии, но это не соответствовало первичной конечной точке 50% снижения частоты событий и не было статистически значимым (P = 0,056).
Тем не менее, результат был клинически значимым с высокой вероятностью положительного результата тестирования генотипа.
Со временем произошло соответствующее снижение использования ингибитора P2Y12. То есть по прошествии 12 месяцев, когда тип терапии не был указан протоколом, пациенты в группе терапии на основе генотипа с гораздо меньшей вероятностью продолжали прием тикагрелора, тогда как в группе традиционной терапии наблюдалось гораздо меньшее снижение использования клопидогреля.
Другие исходы расширенного наблюдательного исследования были аналогичны исходам в исходном рандомизированном исследовании.
Не было значительных различий между группами по частоте кровотечений, а эффективность терапии на основе генотипа была наиболее сильной в первые 3 месяца после ЧКВ.
Исследователи также не обнаружили каких-либо существенных различий в первичном исходе в заранее определенных подгруппах.
В метаанализе 7 рандомизированных клинических испытаний терапии ингибитором P2Y12 после ЧКВ, терапия тикагрелором / прасугрелом значительно снижала риск ишемических исходов по сравнению с терапией клопидогрелом у носителей с потерей функции CYP2C19 (HR 0,70).
В крупных исследованиях, включая PLATO и TRITON TIMI 48, которые показали, что тикагрелор / прасугрель превосходит клопидогрель, большая часть пользы препарата происходила от носительства генетического полиморфизма.
У пациентов с потерей функции гена снижены уровни активного метаболита клопидогреля и снижено угнетение агрегации тромбоцитов. Все обсервационные исследования показали, что пациенты с аллелями потери функции имеют повышенный риск ишемических событий при лечении клопидогрелом.
Более того, предварительно определенный анализ TAILOR-PCI, допускающий множественные события для каждого пациента, продемонстрировал снижение на 40% ишемических событий у пациентов с вариантами потери функции гена, которые получали терапию на основе генотипа по сравнению с традиционной терапией (P = 0,01).
Метаанализ, который включал отрицательное генетическое исследование PLATO, также продемонстрировал, что преимущество тикагрелора / прасугреля в первую очередь проявляется из-за статуса потери функции генов у пациентов, получающих клопидогрель.
Во время 12-месячного исследования TAILOR-PCI, в то время как терапия проводилась по протоколу, использование двойной антитромбоцитарной терапии (DAPT) составляло 98% человеко-дней как в группе терапии, основанной на генотипе, так и в группе традиционной терапии.
Однако во время последующего наблюдения, когда терапия не проводилась по протоколу, использование DAPT упало до 43% в группе терапии на основе генотипа и 57% в группе традиционной терапии.
Использование тикагрелора в группе терапии на основе генотипа резко упало с 75% до 23% с первых 12 месяцев до периода, превышающего 12 месяцев, тогда как использование клопидогреля в группе традиционной терапии упало с 97% до 63%.
Российское многоцентровое обсервационное клиническое исследование «Регистр респираторной терапии у пациентов с ОНМК (RETAS)»: сравнительный анализ исходов ОНМК при осуществлении ИВЛ
1 ФГБОУ ВО «Оренбургский государственный медицинский университет» Минздрава России, Оренбург, Россия
2 Университетский научно-клинический центр неврологии, нейрореаниматологии и нейрохирургии, Оренбург, Россия
3 ООО «Клиника Института Мозга», Березовский, Россия
4 ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России, Екатеринбург, Россия
5 ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Краснодар, Россия
6 Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования — филиал ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Иркутск, Россия
7 ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России, Красноярск, Россия
8 ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия
9 ФГБОУ ВО «Российский научно-исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия
10 ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия
11 ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны России, Санкт-Петербург, Россия
12 ГБУЗ «НИИ СП им. Н.В. Склифосовского ДЗМ», Москва, Россия
13 Клинический медицинский центр ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова, Москва, Россия
14 МАУ «Городская клиническая больница № 23», Екатеринбург, Россия
15 ОБУЗ «Ивановская областная клиническая больница», Иваново, Россия
16 ГАУЗ «Городская клиническая больница № 7», Казань, Россия
17 ГБУЗ «НИИ — Краснодарская краевая клиническая больница № 1 им. проф. С.В. Очаповского», Краснодар, Россия
18 Краснодарская краевая клиническая больница № 2, Краснодар, Россия
19 ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.С. Юдина», Москва, Россия
20 ГАУЗ «Нижнекамская ЦРМБ», Нижнекамск, Россия
21 ГАУЗ «Городская клиническая больница им. Н.И. Пирогова», Оренбург, Россия
22 ГБУЗ «Оренбургская областная клиническая больница», Оренбург, Россия
23 ГАУЗ «Городская больница № 4», Орск, Россия
24 ГБУЗ «Городская больница № 4», Сочи, Россия
25 ГБУЗ «Ставропольская краевая клиническая больница», Ставрополь, Россия
26 ФГБОУ ВО «Оренбургский государственный университет» Министерства образования и науки России, Оренбург, Россия
27 ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России, Ставрополь, Россия
28 ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России, Самара, Россия
Для корреспонденции: Ершов Вадим Иванович — д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой анестезиологии и реаниматологии ФГБОУ ВО «Оренбургский государственный медицинский университет» Минздрава России, Оренбург, Россия; e-mail: ervad2010@yandex.ru
Для цитирования: В.И. Ершов, А.А. Белкин, И.Б. Заболотских, В.И. Горбачев, А.И. Грицан, К.М. Лебединский, Д.Н. Проценко, И.Н. Лейдерман, А.В. Щеголев, С.С. Петриков, А.А. Солодов, А.А. Газенкампф, А.Н. Чирков, В.В. Силкин, С.К. Сухотин, С.Ю. Шамаев, С.В. Горбачев, В.В. Фишер, И.В. Балаев, Р.Р. Садриев, И.В. Мирошниченко, А.В. Карпец, А.В. Редюков, И.В. Султанова, К.Д. Зыбин, А.А. Тихомирова, Т.И. Конарева, В.В. Ходченко, Р.Ш. Зарипов, Н.А. Борцов, А.А. Голубкина, Д.А. Горбунов, В.В. Туханов, С.В. Ершова, А.О. Мещеряков, Д.А. Кузьмичев, К.С. Болодурин, Н.В. Брагина, В.В. Стадлер, А.Г. Катасонов. Российское многоцентровое обсервационное клиническое исследование «Регистр респираторной терапии у пациентов с ОНМК (RETAS)»: сравнительный анализ исходов ОНМК при осуществлении ИВЛ. Вестник интенсивной терапии им. А.И. Салтанова. 2020;4:28–41. DOI: 10.21320/1818-474X-2020-4-28-41
Реферат
Актуальность. Церебральный инсульт характеризует высокая распространенность и летальность. Изучение влияния факторов тактики ведения пациентов на исходы заболевания представляет особую важность для поддержки принятия решений в реальной клинической практике.
Цель исследования. Провести анализ результатов лечения пациентов с тяжелым церебральным инсультом, требующих проведения респираторной поддержки, и выявить предикторы летальных исходов.
Материалы и методы. Под эгидой Федерации анестезиологов и реаниматологов России проведено многоцентровое обсервационное клиническое исследование «Регистр респираторной терапии у пациентов с ОНМК (RETAS)». В исследовании участвовало 14 центров, включено 1289 пациентов с ОНМК, которым проводили респираторную поддержку.
Результаты. Было доказано, что исходная гипоксемия ассоциируется с высокой летальностью в 28-дневный период (для группы пациентов тяжестью более 20 баллов по NIH) (р = 0,004). Факторами, ассоциирующимися с повышением летальности, являются также: гипервентиляция, применяемая с целью купирования внутричерепной гипертензии (для группы пациентов тяжестью более 20 баллов по NIHSS) (p = 0,0336); стартовая вентиляция с управлением по объему (VC) в сравнении со стартовой вентиляцией с управлением по давлению (РС) (для группы пациентов тяжестью более 20 баллов по NIHSS) (p
Введение
Несмотря на существенные достижения в области оказания помощи пациентам с ОНМК, проблема тяжелого церебрального инсульта не теряет своей актуальности ввиду сохраняющейся высокой инвалидизации и смертности [1–4]. Предложены и широко внедряются рекомендательные протоколы интенсивной терапии пациентов с ОНМК [5–9]. При этом вопросы респираторной поддержки (РП) при тяжелых инсультах остаются одним из наиболее обсуждаемых направлений терапии [10]. Дискуссия идет о наиболее безопасном применении вентиляции легких в структуре лечения больных с острой церебральной недостаточностью (ОЦН). Научные изыскания по данной проблеме представлены лишь единичными когортными исследованиями [11–16].
Отличительными особенностями искусственной вентиляции легких (ИВЛ) в интенсивной терапии ОНМК являются, в частности, высокая частота и длительность применения РП [13]. Нерешенными остаются вопросы о выборе режима ИВЛ у пациентов с ОНМК, величине безопасного и эффективного положительного давления в конце выдоха (ПДКВ), сроках выполнения трахеостомии. Особое внимание уделяется вопросам инфекционных осложнений при проведении продленной ИВЛ [17]. Существует мнение, что при классической ИВЛ с контролем по объему, а также при применении ПДКВ повышается внутричерепное давление (ВЧД) [18]. Однако использование ПДКВ необходимо в рамках концепции протективной вентиляции легких [19–21]. Появляются работы, в которых показано, что увеличение ПДКВ до 15 см вод. ст. не приводит к значимому росту ВЧД [21, 22]. Не решены вопросы об эффективности различных способов управления вдохом при проведении ИВЛ [22, 23]. Значимой проблемой при ведении пациентов с ОЦН является гипокапния, возникающая вследствие гипервентиляции [24, 25]. Гипокапния может рассматриваться как весьма эффективный подход к уменьшению уровня ВЧД за счет создания рефлекторной вазоконстрикции церебральных артерий [26]. Существенной отрицательной стороной гипервентиляции являются, однако, ухудшение перфузии головного мозга и высокий риск формирования вторичной церебральной ишемии [27].
Восстановление адекватного спонтанного дыхания, дренажной функции трахеобронхиального дерева при нарушениях полноценной церебральной ауторегуляции является одним из наиболее сложных этапов лечения пациентов с ОНМК [28]. Накоплено достаточное количество работ, посвященных эффективности ранней трахеостомии с точки зрения профилактики воспалительных осложнений со стороны бронхолегочной системы [2, 29–31]. Однако исследований, посвященных данному подходу у пациентов с ОНМК, явно недостаточно.
Следует отметить, что, несмотря на достаточное количество работ по изучению течения и исходов тяжелого инсульта, широких мультицентровых клинических исследований по комплексному изучению проблем ИВЛ при данной патологии до настоящего времени не было, что и определяет актуальность и своевременность настоящего проекта.
Цель исследования — провести анализ результатов лечения пациентов с тяжелым церебральным инсультом, требующих проведения респираторной поддержки, и выявить предикторы летальных исходов.
Материалы и методы
В мультицентровом обсервационном клиническом исследовании участвовало 14 клинических центров, оно проведено при поддержке Общероссийской общественной организации «Федерация анестезиологов и реаниматологов» (ФАР), протокол одобрен Комитетом по клиническим рекомендациям и многоцентровым исследованиям ФАР.
Критерии включения: пациенты с инсультом, возраст от 18 до 90 лет, необходимость проведения ИВЛ.
Критерии невключения: беременность, гистологически подтвержденные злокачественные новообразования, заболевания сердечно-сосудистой системы (3–4-й классы по NYHA), цирроз печени (терминальный), хроническая болезнь почек 5-й стадии (пациент на гемодиализе).
Включение пациентов в исследование проводили с 01.11.2017 по 01.11.2019 методом сплошной выборки в рамках указанных критериев. Регистр формировался путем заполнения анкеты с использованием компьютерной программы (Св. о гос. регистрации программы для ЭВМ № 2019619217 от 21.05.2019). Исследование носило обсервационный характер. Оценивали исходы по шкале GOS, а также влияние на исходы изучаемых в протоколе позиций (в рамках данной публикации): пола, тяжести инсульта по шкале National institutes of health stroke scale (NIHSS) при поступлении и старте РП, показаний к РП, клинического мониторинга, срока трахеостомии, клинических и инструментальных методов мониторинга ВЧД, стартового режима ИВЛ, максимального уровня ПДКВ, применения гипервентиляции для купирования внутричерепной гипертензии.
В регистр было включено 1289 пациентов. Полное соответствие критериям исследования наблюдалось у 1144 пациентов. Мужчин было 609 (53,23 %), женщин — 535 (46,77 %).
Статистическую обработку полученных данных осуществляли в соответствии с общепринятыми методиками вариационной статистики в программе STАTISTICA 10.0. Категориальные данные представлены в виде абсолютных значений и процентов. Для определения достоверности различий летальности между группами применяли критерий χ 2 Пирсона, для определения влияния изучаемого фактора на риск летального исхода — логистическую регрессию, результаты представлены в виде отношения шансов с 95%-м доверительным интервалом (ОШ [95% ДИ]). Определяющее значение имела статистическая сопоставимость групп по возрасту, полу, тяжести инсульта при госпитализации и старте ИВЛ. В части исследования по определению сопоставимости групп численные данные (тяжесть инсульта по шкале NIHSS) представлены в виде медианы (Ме), верхнего и нижнего квартилей (квартиль 1 [Q1]; квартиль 3 [Q3]) при непараметрическом распределении. Для проверки отсутствия достоверных различий групп по тяжести инсульта применяли критерий Манна—Уитни. Различия между группами признавались достоверными при р 40
Обсервационное исследование
Обсервационное исследование может быть как «поперечным» (одномоментным), так и «продольным» (длящимся во времени). Одномоментные исследование, при котором происходит однократное измерение показателей и определение связи между ними, являются наиболее ненадёжными с точки зрения доказательной медицины. Сравнение показателей, полученных в разные моменты времени при продольном исследовании, уменьшает вероятность ошибки. Наиболее достоверные данные можно получить при проведении обсервационного исследования в специально сформированной группе. Выбор времени наблюдения осуществляется в зависимости от длительности наблюдаемого процесса и в остальном ничем не ограничено.
Обсервационные исследования проигрывают в надёжности контролируемым исследованиям, в котором сравниваются исходы в группе вмешательства и контрольной группе.
Основные типы наблюдательных исследований — когортное исследование и исследование «случай-контроль»:
В когортном исследовании выделенную группу людей (когорту) наблюдают в течение некоторого времени. Состояние пациентов в разных подгруппах данной когорты, тех, кто подвергался или не подвергался (или подвергался в разной степени) лечению исследуемым препаратом, сравниваются. В проспективном когортном исследовании сначала составляется план исследования и определяется порядок сбора и обработки данных, затем составляются когорты, проводится исследование и анализируются полученные данные. В ретроспективном когортном исследовании когорту подбирают по архивным записям и прослеживают состояние здоровья пациентов с момента начала наблюдения за пациентом по настоящее время.В исследовании «случай-контроль» сравнивают людей с определённым заболеванием с людьми из этой же популяции, не страдающими данным заболеванием, чтобы выявить связи между клиническим исходом и предшествующим воздействием определённых рискогенных факторов.Недостатком обсервационных исследований является высокая вероятность возникновения систематической погрешности. Однако они могут быть единственным выбором исследователя в тех случаях, когда проведение других видов исследований невозможно по этическим или экономических причинам.
Связанные понятия
Йодсодержащий контрастный препарат — рентгеноконтрастное вещество, содержащее йод, который повышает интенсивность рентгеновского изображения сосудистых структур и внутренних органов при его введении в организм. Изображение сосудов, органов мочевыделительной системы и некоторых патологических образований, например, гиперваскулярных опухолей или сосудистых мальформаций, интенсивно усиливается при внутривенном введении йодсодержащего контрастного препарата. При пероральном введении йодсодержащие препараты.
Отбор наиболее эффективных и воспроизводимых в существующих условиях методов лечения, актуализировал задачу унификации и контроля применения таких методов. Для этого в ряде стран приняты стандарты оказания медицинской помощи, учитывающие международный опыт, рекомендации экспертов и национальные особенности. В России приказом Минздрава РФ от 16 октября 1992 г. N 277 «О создании системы медицинских стандартов (нормативов) по оказанию медицинской помощи населению Российской Федерации» введена официальная.
Обсервационное исследование что это
В 2000 г. мы уже обращались к вопросам методологии доказательной медицины в клинической практике анестезиологов и реаниматологов [4]. К сожалению, за прошедшее время почти ничего не изменилось ни в отечественных исследованиях, ни на практике. В связи с этим в предлагаемом сообщении будут затронуты наиболее важные, на наш взгляд, положения доказательной медицины, без знания и понимания которых невозможно читать и оценивать зарубежные статьи, а также планировать и осуществлять исследования, отвечающие современным требованиям медицинской науки и клинической практики [2].
Как известно, на рубеже 80-90-х годов ХХ века родилась новая наука – клиническая эпидемиология, которая отбирает и систематизирует достоверные результаты различных методов диагностики и лечения [9]. Целью клинической эпидемиологии являются разработка и применение таких методов клинического наблюдения, которые дают возможность делать справедливые заключения, избегая влияния систематических и случайных ошибок. Для исключения систематических ошибок учитывают особенности отбора пациентов (сравниваемые группы пациентов различаются только по изучаемому признаку, но не по другим факторам, влияющим на исход). Кроме того, проводят оценку вмешивающихся факторов (не должно быть связи одного фактора с другим и искажения эффекта одного фактора эффектом другого). Обязательным является внимание к методам измерения (в сравниваемых группах больных используются разные методы измерения). Случайных ошибок избежать нельзя, но степень их влияния можно оценить количественно с помощью статистических методов.
Главный постулат клинической эпидемиологии – каждое клиническое решение должно базироваться на строго доказанных научных фактах. Этот постулат получил название «evidence-base medicine» – медицина, основанная на доказательствах, или доказательная медицина. Согласно принципам доказательной медицины в диагностике, лечении и профилактике заболеваний должны использоваться только те методы, эффективность которых доказана рационально организованными объективными сравнительными исследованиями. Верно и обратное. Методы, неэффективность которых доказана, не должны использоваться. Сложнее обстоит дело с использованием в широкой повседневной практике методов, эффективность которых не подтверждена еще в рамках доказательной медицины. Скорее всего, на широкое внедрение этих методов должен быть наложен временный мораторий.
Каким же требованиям должны соответствовать исследования, результаты которых можно рассматривать в качестве руководства к действию? Пожалуй, наиболее важные следующие:
С точки зрения организации различают следующие типы клинических исследований: экспериментальные (или контролированные, с преднамеренным вмешательством) и обсервационные. В экспериментальных исследованиях (в смысле организации исследований, а не использования животных) исследователь может контролировать или манипулировать тем фактором, влияние которого на исход болезни подлежит изучению и анализу. При отсутствии этой возможности исследования относятся к обсервационным. Несмотря на очевидное преимущество экспериментальных исследований, к обсервационным не следует относиться свысока. Более того, хорошо организованное обсервационное исследование гораздо информативнее плохо выполненного экспериментального.
Обсервационные исследования могут быть проспективными и ретроспективными. Безусловно, проспективные исследования предпочтительнее ретроспективных ввиду большей точности способа и временных интервалов сбора информации. По дизайну (организации) обсервационные исследования делятся на одномоментные (иногда также называются поперечными) и продольные, или лонгитудинальные исследования (т.е. проводимые на протяжении определенного временного интервала). К поперечным обсервационным исследованиям относят описание случая, исследование серии случаев, к продольным – исследование “случай-контроль”, когортное исследование. Исследование “случай-контроль” представляют собой ретроспективную оценку различий группы пациентов с той или иной болезнью (“случай”) и без этой болезни (“контроль”). Когортное исследование позволяет производить проспективное наблюдение за выделенной группой населения (когортой).
Экспериментальные исследования обязательно используют одну группу пациентов, которая подвергается тому или иному способу лечения (основная), и контрольную. В качестве контроля может служить и сам больной до лечения. Кроме того, основная (экспериментальная) и контрольная группа могут меняться местами по ходу исследования. Такой перекрестный дизайн позволяет уменьшить различия между группами больных, однако увеличивает вероятность ошибок из-за изменений патологического процесса во времени.
Обязательным условием хорошо спланированного экспериментального исследования является проведение рандомизации. Дословный перевод английского «random» означает «сделанный или выбранный наугад, случайный, беспорядочный». По некоторым данным, на сегодняшний день около 20% статей, публикуемых в ведущих медицинских журналах мира, содержат результаты рандомизированных исследований. Под рандомизацией понимают процедуру, обеспечивающую случайное распределение больных в экспериментальную и контрольную группы. Следует особо подчеркнуть, что рандомизацию проводят уже после того, как больной включен в испытание в соответствии с протоколом клинического исследования. Специалисты, занимающиеся этой проблемой, подчеркивают, что случайное, или рандомизированное, разделение не является синонимом беспорядочного, при котором процесс разделения не поддается математическому описанию. Рандомизация считается плохо организованной при разделении больных на группы по номеру истории болезни, страхового полиса или дате рождения. Лучше всего пользоваться таблицей случайных чисел, методом конвертов или путем централизованного компьютерного распределения вариантов лечения [2, 6, 7, 8, 9]. К сожалению, упоминание о процессе рандомизации не означает правильного ее проведения. Очень часто в статьях не указывается способ рандомизации, что ставит под сомнение хорошую организацию исследования.
Некоторые исследователи предпочитают перед началом испытания распределить пациентов по подгруппам с одинаковым прогнозом и только потом рандомизировать их отдельно в каждой подгруппе (стратификационная рандомизация). Корректность стратификационной рандомизации признается далеко не всеми [9].
Исследования могут быть одноцентровыми или многоцентровыми. В одном лечебном учреждении за короткий срок очень трудно сформировать выборку, однородную по всем прогностическим признакам, поэтому в испытания часто включаются несколько учреждений (многоцентровые исследования). Рандомизированные исследования могут быть открытыми и “слепыми” (маскированными). Открытым рандомизированное испытание считается в том случае, если и пациент, и врач сразу после проведения рандомизации узнают о том, какой вид лечения будет применен у данного больного. При слепом исследовании больному не сообщается о виде применяемого лечения, и этот момент обговаривается с пациентом заранее при получении информированного согласия на исследование. Врач узнает, какой вариант лечения получит больной, после процедуры рандомизации. При выполнении двойного слепого исследования ни врач, ни пациент не знают, какое из вмешательств применяется у конкретного пациента. В тройном слепом исследовании о типе вмешательства не знают больной, врач и исследователь (статистик), обрабатывающий результаты исследования.
Специалисты, имеющие дело с рандомизированными исследованиями, отмечают их трудности. Одна из серьезных проблем – сложность отбора пациентов (обычно в исследования, какими бы крупными они не были, можно включить только 4-8% больных из всей популяции с данным заболеванием). Это приводит к снижению обобщаемости результатов на популяцию, т.е. доказанные в исследовании результаты можно распространять только на больных, идентичных по своим характеристикам тем, которые включены в рандомизированные исследования. Следовательно, результаты одной клинической практики не всегда можно рекомендовать для использования в других условиях без проверки новым экспериментальным исследованием. Необходимо отметить, что сам принцип рандомизированных исследований не исключает получения ошибочных результатов при анализе и возможности статистических манипуляций.
Резюмируя сказанное, нужно отметить, что в настоящее время в мировой практике “золотым стандартом” считаются рандомизированные контролируемые (проспективные) испытания с двойным или тройным “слепым” контролем. Эти исследования относятся к так называемому I классу исследований. Материалы этих испытаний и проведенный на их основе метаанализ должны использоваться в медицинской практике в качестве источника наиболее достоверной информации.
Хорошо спланированные открытые экспериментальные исследования, обсервационные проспективные и ретроспективные, относятся ко II классу. При известной доле критичности результаты этих испытаний могут применяться в практике.
Исследования, в организации которых допущены значительные ошибки, описание случаев и серии случаев относятся к III классу. Они, как и индивидуальный врачебный опыт, мнение экспертов или “авторитетов” рассматриваются как не имеющие достаточной научной основы. Как говорят, некоторые врачи всю жизнь делают одни и те же ошибки и называют это клиническим опытом.
Проведенный нами краткий анализ клинических рандомизированных исследований по материалам публикаций в «Critical Care Medicine» за 2000-2001 гг. показал, что с помощью рандомизации изучают разные режимы ИВЛ и вспомогательной вентиляции легких, влияния многих лекарственных средств, видов нутритивной поддержки, эфферентной терапии, оценивают различные вмешательства при проведении искусственного кровообращения. Работы одноцентровые или многоцентровые проводятся в разных странах: Великобритании, Австрии, Франции, Греции, США, Испании, Японии, Италии, Нидерландах, Бельгии, Канаде, Германии. В зависимости от исследования количество больных, включенных в испытания, колеблется от 8 до нескольких сотен. К сожалению, только в двух работах из 18 указан способ рандомизации: в одном исследовании – таблица случайных чисел, в другом – метод запечатанных конвертов [1]. Важно подчеркнуть, что организация рандомизированных клинических испытаний у больных в критических состояниях имеет свои особенности и трудности [14].
Как не печально, приходится констатировать факт, что многие методы лечения продолжают использоваться в клинической практике, несмотря на доказанную испытаниями I класса неэффективность. В качестве примеров можно привести исследования, доказавшие неэффективность инфузии альбумина при гипоальбуминемии, низких доз дофамина для профилактики острой почечной недостаточности, ГБО при многих показаниях, в том числе при отравлениях окисью углерода и др. [3].
В качестве положительного примера влияния доказательных исследований на клиническую практику хотелось бы остановиться на рандомизированных контролируемых испытаниях при сепсисе. Как известно, проводимые в последние годы исследования, посвященные данной проблеме, не могли выявить улучшения исходов при различных терапевтических вмешательствах. В связи с этим была предпринята работа, поставившая целью на основе систематизированной оценки методологического качества рандомизированных испытаний выявить, улучшается ли со временем их качество и отличаются ли по методологическому качеству исследования, оценивающие результаты по летальности от исследований, использующих суррогатные оценки исходов [12]. Авторы разработали шкалу оценки качества методологии (MQAS, Methodological Quality Assessment Score), которая позволяет подвергать качество методологии рандомизированных контролированных испытаний по сепсису формализованной балльной оценке. В 2001 г. опубликованы результаты клинического исследования PROWESS (PROtein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis), доказавшего положительное влияние дротрекогина альфа (Ксигрис) при лечении тяжелого сепсиса – достоверное снижение летальности к 28-му дню[15]. Такого благоприятного результата применения нового лекарственного средства, как в PROWESS, не появлялось в литературе более десяти лет [5].
Для того, чтобы результаты доказательных исследований могли быть внедрены в практику, следует четко описывать те категории пациентов, лечение которых изучалось. Читатели должны сравнить их с теми больными, которых им приходится лечить. Для решения этой задачи обязательным является детальное описание и строгое соблюдение критериев включения больных в исследование и исключения из него. Желательно, чтобы эти критерии оценивались теми средствами, которые доступны в повседневной практике.
Следует особо остановиться на статистике, при применении которой наиболее часто встречаются серьезные ошибки. Очень часто исследователи нечетко представляют, какие статистические критерии должны быть использованы при разном дизайне исследований. Характерным примером является использование критерия Стьюдента при сравнении нескольких групп друг с другом без поправки на так называемый “эффект множественных сравнений”. Корректным в этой ситуации является использование дисперсионного анализа (ANOVA).
В то же время, непростительной ошибкой является статистический анализ различий между группами, выделенными из всей популяции обследованных, уже после получения результатов. Тенденциозность данного подхода приводит к ошибочным заключениям. Это не значит, что так нельзя поступать вовсе, просто после подобного анализа необходимо новое отдельное исследование для проверки полученных различий, в которых группы больных будут выделены до проведения лечения. Более того, современные возможности дисперсионного анализа и его программное обеспечение делает возможным корректное планирование исследований по сравнению нескольких групп больных с разными методами лечения между собой со значительной экономией сил и средств.
Достаточно характерной неточностью является непонимание существования ошибок первого и второго рода. Чаще всего используется ошибка первого рода (Альфа-ошибка). При величине этой ошибки в медицинских исследованиях меньше 5% (обычное обозначение – р Литература
С.В. Царенко, Г.К. Болякина
НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского, Всероссийский институт научной и технической информации (ВИНИТИ) РАН), Москва