Нооцил или цераксон что лучше
Цераксон уколы : инструкция по применению
Состав
4 мл раствора содержат:
раствор для внутривенного и внутримышечного введения 500 мг/4 мл:
Активное вещество: цитиколин натрия 522,5 мг (эквивалентно 500 мг цитиколина). Вспомогательные вещества: хлористоводородная кислота 1 М или натрия гидроксид 1 М до pH 6,5-7,1; вода для инъекций до 4 мл.
раствор для внутривенного и внутримышечного введения 1000 мг/4 мл:
Активное вещество: цитиколин натрия 1045 мг (эквивалентно 1000 мг цитиколина). Вспомогательные вещества: хлористоводородная кислота 1 М или натрия гидроксид 1 М до pH 6,5-7,1; вода для инъекций до 4 мл.
Описание
Прозрачная бесцветная или слегка желтоватая жидкость без запаха в прозрачных стеклянных ампулах.
Фармакотерапевтическая группа
Прочие психостимулирующие средства и ноотропы.
Фармакологические свойства
Цитиколин стимулирует биосинтез структурных фосфолипидов мембран нейронов, что подтверждено в исследованиях с применением магнитно-резонансной спектроскопии. Посредством этого воздействия цитиколин улучшает функции мембран, такие как работа ионно-обменных насосов и рецепторов, задействованных в них, модуляция которых является необходимой при передаче нервных сигналов.
Благодаря своей способности стабилизировать мембраны цитиколин способствует реабсорбции отека головного мозга.
В экспериментальных исследованиях продемонстрировано, что цитиколин ингибирует активацию некоторых фосфолипаз (A1, А2, С и D), уменьшая образование свободных радикалов, предотвращая нарушения мембранных систем и сохраняя антиоксидантные защитные системы, например глутатион.
Цитиколин сохраняет нейрональный энергетический резерв, ингибирует апоптоз и стимулирует синтез ацетилхолина.
Экспериментально подтверждено, что цитиколин также оказывает профилактическое нейропротекторное действие в моделях фокальной ишемии головного мозга.
В клинических исследованиях подтверждено, что цитиколин улучшает восстановление функций пациентов после ишемического инсульта, что коррелирует с уменьшением ишемического повреждения головного мозга в тестах нейровизуализации.
У пациентов с черепно-мозговыми травмами цитиколин ускоряет процесс восстановления и снижает длительность, а также выраженность посттравматического синдрома.
Цитиколин повышает уровень внимания и сознания, а также оказывает благоприятное действие при амнезии, когнитивных и неврологических нарушениях, связанных с ишемией головного мозга.
Только небольшое количество дозы препарата выводится с мочой и калом (менее 3%). Около 12% дозы выводится с выдыхаемым СО2. В экскреции препарата с мочой можно выделить 2 фазы: первая фаза, длящаяся около 36 часов, в ходе которой скорость выведения быстро снижается, и вторая фаза, в ходе которой скорость экскреции снижается намного медленнее. То же наблюдается в выдыхаемом СО2 скорость выведения быстро снижается приблизительно через 15 часов, а затем снижается намного медленнее.
Показания к применению
Лечение неврологических и когнитивных нарушений, связанных с инсультом.
Лечение неврологических и когнитивных нарушений, связанных с травматическим повреждением головного мозга.
Противопоказания
Гиперчувствительность к цитиколину или любому из вспомогательных веществ лекарственного средства.
Повышенный тонус парасимпатической нервной системы.
Применение при беременности и в период лактации
Имеется недостаточно данных по использованию цитиколина у беременных женщин. Цераксон® во время беременности не должен назначаться без явной необходимости. Применение препарата допустимо только в тех случаях, если ожидаемая польза превосходит потенциальный риск.
При назначении Цераксона® в период лактации женщинам следует прекратить грудное вскармливание, поскольку данные о выделении цитиколина с женским молоком отсутствуют.
Способ применения и дозы
Рекомендуемая доза для взрослых от 500 до 2000 мг в сутки в зависимости от тяжести симптоматики.
Препарат может вводиться внутримышечно, внутривенно медленно (от 3 до 5 минут в зависимости от вводимой дозы) или в виде внутривенной капельной инфузии (скорость введения: 40-60 капель в минуту).
См. указания по применению препарата в разделе «Особые указания по применению препарата и утилизации отходов».
Корректировка дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.
В связи с ограниченными данными опыта применения у детей препарат следует применять только в том случае, если ожидаемая терапевтическая польза превышает любой возможный риск.
Побочное действие
Передозировка
Учитывая низкую токсичность препарата, даже в случае превышения терапевтических доз, появление симптомов интоксикации не ожидается.
В случае передозировки показано симптоматическое лечение.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Цитиколин усиливает эффекты L-дигидроксифенилаланина (L-ДОФА).
Не следует назначать одновременно с центрофеноксином и другими лекарственными средствами, содержащими меклофеноксат.
Влияние на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами
В отдельных случаях некоторые побочные реакции могут влиять на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами.
Меры предосторожности
При внутривенном применении введение препарата должно осуществляться медленно (от 3 до 5 минут в зависимости от вводимой дозы).
При внутривенной капельной инфузии скорость введения препарата должна быть 40-60 капель в минуту.
В случае продолжающегося внутричерепного кровотечения не следует превышать суточную дозу 1000 мг, которую необходимо вводить внутривенно очень медленно (скорость введения 30 капель в минуту).
Если во время применения лекарственного средства симптомы сохраняются или происходит ухудшение состояния, необходимо прекратить применение лекарственного средства и обратиться к врачу.
Особые указания по применению препарата и утилизации отходов
Раствор для внутривенного и внутримышечного введения предназначен только для однократного использования. Введение препарата должно осуществляться непосредственно после открытия ампулы. Неиспользованные остатки содержимого ампулы должны быть уничтожены. Данный препарат совместим с изотоническим физиологическим раствором для внутривенного введения и раствором глюкозы.
Форма выпуска
По 4,0 мл в бесцветные стеклянные ампулы нейтрального стекла (гидролитический тип 1) с защитной пластиковой трубкой и белой полосой для разлома ампул.
3 или 5 ампул (контурная ячейковая упаковка из ПВХ) или 10 ампул (2 контурные ячейковые упаковки из ПВХ) с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30° С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
Феррер Интернасьональ, С.А.
Гран Виа де Карлос III, 94, 08028 Барселона, Испания.
Ferrer International, S.A.
Gran Via de Carlos III, 94, 08028 Barcelona, Spain.
Претензии потребителей на территории Беларуси направлять по адресу:
Представительство ООО «Takeda Osteuropa Holding GmbH» (Австрийская Республика) в Республике Беларусь
пр-т Победителей, 84, офис 27, 220020, Минск, Республика Беларусь,
тел. +375 17 240 41 20, факс +375 17 240 41 30.
Информацию о нежелательных реакциях направлять по адресу:
Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»
Товарищеский пер., 2а, 220037, Минск, Республика Беларусь,
Цитиколин в коррекции сосудистых когнитивных нарушений и профилактике сосудистой деменции после инсульта
Сосудистые заболевания головного мозга остаются одной из острейших медико-социальных проблем, наносящих огромный экономический ущерб обществу. Особое место среди них занимает церебральный инсульт, в связи с высоким уровнем летальности, значительной инвали
Сосудистые заболевания головного мозга остаются одной из острейших медико-социальных проблем, наносящих огромный экономический ущерб обществу. Особое место среди них занимает церебральный инсульт, в связи с высоким уровнем летальности, значительной инвалидизацией и социальной дезадаптацией пациентов. Инсульт вдвое увеличивает риск заболеваемости деменцией у пожилых больных. В ХХI веке отмечается тенденция к старению населения, в настоящее время примерно 12–15% населения составляют люди старше 65 лет, причем к 2020 году их численность возрастет, по меньшей мере, в два раза. Согласно критериям и классификации ВОЗ люди 60–75 лет считаются пожилыми, 75–89 старыми, старше 90 лет — долгожителями. В связи с неуклонной тенденцией населения к старению патогенез и коррекция когнитивных нарушений являются актуальными вопросами неврологической практики. Термин «сосудистые когнитивные нарушения» (СКН) обозначает нарушения высших мозговых функций вследствие цереброваскулярных заболеваний как острых (инсульт), так и хронических. Это понятие объединяет как сосудистую деменцию (СД), так и нарушения когнитивных функций, обусловленные влиянием сосудистых поражений головного мозга на высшие психические функции [3–6]. Когнитивные нарушения при цереброваскулярной патологии разнообразны по выраженности и клиническим проявлениям [1–16]. Они могут варьировать от легких форм до наиболее тяжелого состояния — деменции. Легкие и умеренные когнитивные нарушения значимо не затрудняют профессиональную и социальную активность, но имеют преимущественно прогрессирующий характер. В 55–65% случаев в течение 5 лет наблюдается трансформация умеренных когнитивных нарушений в клинически очерченную деменцию, преимущественно альцгеймеровского типа [11–14]. СКН без деменции встречаются в два раза чаще, чем СД [7]. Через шесть месяцев после инсульта у 44–74% пациентов различных возрастных групп развиваются когнитивные нарушения той или иной степени выраженности [8–16]. По данным статистики, от 20% до 30% всех ишемических инсультов у пациентов в возрасте старше 65 лет приводят к СД [2]. В то же время существующие ранее у пациентов когнитивные нарушения не являются определяющим фактором для развития СКН после инсульта [17]. В первые месяцы или годы после инсульта (до 5 лет) снижение когнитивных способностей встречается чаще, чем повторный инсульт. СД после инсульта развивается у 30% выживших больных, заболеваемость СД увеличивается на 7% через 1 год после инсульта и на 48% через 25 лет после инсульта [2]. Результаты нейропатолого-анатомического исследования Baltimore Longitudinal Study of Aging проследили связь между числом микроскопических и макроскопических инфарктов головного мозга и развитием деменции в течение жизни [15]. Встречаемость СД в общей популяции по мере ее старения стабилизируется, а после 75–79 лет даже падает, что контрастирует со значительным нарастанием частоты дегенеративной деменции в этом возрастном периоде жизни [13–15]. При этом отмечается определенный парадокс: чем лучше обстоит дело с лечением инсульта и чем ниже летальность при инсультах, тем выше заболеваемость СД, которая возникает после острого нарушения мозгового кровообращения. Это обстоятельство подтверждает практическую значимость концепции изучения этиологии и патогенеза СКН с целью увеличения эффективности проведения терапевтических мероприятий по профилактике деменции. Раннее использование нейропротекторов после развития инсульта будет иметь решающее значение в профилактике развития СКН [17], при этом потенциальные эффективные препараты должны оказывать влияние на последствия ишемии головного мозга и стимулировать дифференцировку нервных клеток.
В последние годы на российском фармацевтическом рынке появились новые препараты, позиционируемые как нейропротекторы, но не все они имеют доказательную базу, поэтому особое предпочтение для коррекции когнитивных нарушений отдается лекарственным средствам, проверенным в многочисленных многоцентровых рандоминизированных исследованиях.
Цитиколин является безопасным препаратом, одобренным во многих странах для лечения острого ишемического инсульта. Согласно результатам метаанализа, включавшего 1372 пациента, которые участвовали в четырех клинических испытаниях, проведенных в США, пероральное применение цитиколина в течение 24 часов от начала инсульта приводит к улучшению неврологического дефицита и функционального восстановления [30–32]. По сравнению с плацебо у пациентов с оценкой по шкале NIH более 8 баллов в острый период ишемического инсульта, получавших цитиколин, чаще развивалось полное восстановление (индекс Бартел ≥ 95): плацебо — 21%, цитиколин — 33% (р = 0,05) [19]. Цитиколин хорошо переносится, в группе плацебо зарегистрировали больше побочных эффектов, чем в группе активного лечения [35, 36]. В Кокрейновском обзоре, включающем 14 исследований с участием 884 пожилых пациентов с разнообразными нарушениями — от нарушений памяти до умеренных СКН, СД или сенильной деменции, приведен анализ использования препарата [35]. Продолжительность исследований составляла от 20 до 30 дней: одно исследование продолжалось в течение 6 недель, четыре исследования продолжались 2–3 месяца, одно исследование длилось 12 месяцев. Использовались несколько дозировок препарата, различные критерии включения и показатели исходов. Полученные результаты продемонстрировали эффективность цитиколина в виде улучшения характеристик памяти и поведения, но не внимания. Было отмечено значительное улучшение когнитивных функций в целом по сравнению с группой плацебо. Анализируя клиническую эффективность применения препарата Цераксон, следует заметить, что выраженный регресс когнитивной дисфункции, вероятно, связан с уменьшением выраженности отсроченных ишемических повреждений, функционально значимых для возникновения деменции зонах, в частности, в области гиппокампа [19, 21]. У пациентов пожилого возраста прием цитиколина в течение 6 недель приводил к значительному увеличению содержания в лобной доле (передней части поясной извилины коры головного мозга) фосфокреатина (+17%), бета-нуклеозидтрифосфатов, в основном, АТФ в головном мозге (+14%), и увеличению отношения фосфокреатина к неорганическому фосфату (+32%), по данным фосфорной магнитно-резонансной спектроскопии [29]. Кроме того, было продемонстрировано значительное увеличение содержания фосфолипидов в мембранах клеток. В ряде исследований препарат назначали пациентам с болезнью Альцгеймера, зафиксировано аналогичное, но умеренное улучшение памяти и поведения [33]. Однако в плацебо-контролируемом исследовании с участием 30 пациентов с СД не обнаружили признаков улучшения когнитивных функций [34]. Авторы пришли к выводу, что влияние цитиколина на когнитивные функции отчетливо заметно на поведенческом уровне, его можно легко оценить клинически независимо от парадигмы, используемой для оценки.
До недавнего времени отсутствовали данные об эффективности и безопасности курса лечения цитиколином продолжительностью более 6 недель у пациентов с ишемическим инсультом или о потенциальной эффективности препарата в отношении профилактики развития СКН после инсульта. Результаты исследования, представленного в 2010 году Alvarez-Sabin J. и соавт., доказали, что применение цитиколина в течение 24 часов от момента появления симптомов инсульта с последующим непрерывным его приемом в течение 6 месяцев является безопасным и демонстрирует эффективность в отношении профилактики развития СКН после инсульта по сравнению с плацебо [39]. В этом исследовании зафиксировано улучшение ориентации во времени, внимания и исполнительской функции (рис.). Кроме того, длительное применение цитиколина в течение 12 месяцев пациентами, перенесшими инсульт, продемонстрировало отличную переносимость, безопасность и дальнейшее улучшение в отношении постинсультных СКН [40–43]. На сегодняшний день исследования препарата продолжаются, так, в Европе заканчивается многоцентровое рандоминизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование ICTUS, с включением более 2600 пациентов с острым ишемическим инсультом. Результаты данного исследования планируют представить медицинской общественности во II квартале 2012 года.
Таким образом, многочисленные фундаментальные исследования доказывают эффективность цитиколина (Цераксона) в защите и восстановлении поврежденных нейронов головного мозга, что позволяет использовать данный препарат в качестве надежного средства для лечения острого инсульта, а также для предупреждения и коррекции СКН.
Рис. Результаты нейропсихологического обследования 172 пациентов, получавших цитиколин в течение 6 месяцев, и лиц контрольной группы (N = 175) [39]
Литература
М. В. Путилина, доктор медицинских наук, профессор
РНИМУ им. Н. И. Пирогова, Москва
Что не так с ноотропами?
Многие врачи-неврологи выписывают ноотропы от всех болезней. Считается, что они спасают от деменции, улучшают память и стимулируют работу мозга. А люди верят — препараты с ноотропным эффектом входят в десятку самых продаваемых лекарств даже в пандемию. Рассказываем, откуда они взялись, когда их применяют и есть ли от них эффект.
Что это такое
Это препараты, улучшающие работоспособность, память и способность к обучению. Раньше всех создали пирацетам — он появился в шестидесятые годы прошлого века. В семидесятых ученый Корнелиу Джурджа обнаружил, что это лекарство стабилизирует мембраны клеток центральной нервной системы, улучшая работу клеток мозга. Точный механизм работы пирацетама не знали — только догадывались. Джурджа предложил использовать его для восстановления умственных способностей после травм, кислородного голодания мозга, при старческой деменции и врожденном слабоумии у детей.
Большинство ноотропов — животного происхождения. Их добывают из мозга свиней и рогатого скота, богатых низкомолекулярными белками. Стоят препараты недорого, а побочные эффекты вызывают редко, поэтому врачи их любят.
Когда их применяют
Чаще всего ноотропы мелькают в назначениях неврологов. Их назначают от всего — от невроза и ОКР, от ВСД, которого нет, и деменции. В стационарах ноотропные препараты льют внутривенно, чтобы ускорить восстановление тканей после инсульта или транзиторной ишемической атаки — так предписывают клинические рекомендации. Но они же не рекомендуют использовать некоторые ноотропы в острый период ишемического инсульта из за возможного истощения нейронов и синдрома обкрадывания. Поэтому ориентироваться только на них недостаточно.
«Сначала врач ставит общепризнанный диагноз, — рассказывает невролог GMS Сlinic Сергей Макаров. — Если речь идет о сосудистых когнитивных нарушениях, то в первую очередь корректируют факторы риска: сахарный диабет, атеросклероз и артериальную гипертензию. Не все болезни требуют назначения препаратов».
Но многие неврологи и психиатры, которые не интересуются новыми исследованиями, назначают ноотропы людям с ухудшением памяти, внимания и способности к обучению, ориентируясь только на клинические рекомендации. Например, церебролизин рекомендован для профилактики деменции при начальных признаках болезни Альцгеймера. Также многие врачи считают, что ноотропы помогут дольше оставаться в здравом уме и памяти при хронических сосудистых нарушениях головного мозга.
«Когда у ребенка нарушение психоневрологического развития, у врача есть соблазн дать что-то „улучшающее функцию мозга“ — говорит к м.н., невролог детской клиники „Фэнтези“ Варвара Халецкая. — Ведь порой нет действенного метода, ведущего к полному выздоровлению. Поэтому врач и родитель пытаются вкладывать по крупицам: педагогическая коррекция, физиотерапия и медикаменты.
Другое дело, когда есть эффективный протокол лечения, но врач продолжает лечить по своему. Получается некрасиво: ребенку с психоречевыми нарушениями вместо педагогической коррекции дают ноотропные препараты, а с занятиями рекомендуют „подождать“. Или в случае сенсо-невральных нарушений слуха, при которых возможно слухопротезирование, направляют к неврологу „подпитать“ слуховой нерв. В этом случае просто теряется время. Прежде чем назначать лечение с недостаточной доказательной базой врач должен удостовериться, есть ли более эффективное решение».
Есть ли от них эффект
До 2000-х реальный механизм действия и эффективность ноотропов особо не исследовался. Врачи их назначали, а люди — пили. Среди студентов-медиков гулял миф, что месячный курс ноотропов перед экзаменами улучшает запоминание материала, а чтобы наверняка — нужно колоть его в мышцу или вену.
Сейчас доказательство эффективности препарата — не слово врача, а данные исследования. Участников должно быть от трех тысяч, а разделить их нужно минимум на две группы, одна из которых — контрольная с плацебо. При этом ни врач, ни пациент не знают, что пьет каждый из испытуемых — лекарство или «пустышку».
Ноотропные препараты изучены мало, а исследования их эффективности не соответствуют критериям. То людей слишком мало, то критерии непонятные. Например, оценивают количество баллов теста только после лечения — до лечения, видимо, забыли. Американское FDA в принципе не считает ноотропы лекарствами — в США они продаются как БАДы.
«Всем известно, что ноотропы — препараты без доказанной эффективности. Но их продолжают использовать, — говорит Варвара Халецкая. — Есть статистика, есть международные протоколы, которые помогают врачу. Но вместе с тем остается личный опыт каждого доктора с большим диапазоном: от «они бесполезны» до «у многих пациентов они эффективны».
Дело в том, что есть редкое исключение: пирацетам улучшает когнитивные функции у людей с тяжелой деменцией — такой вывод сделали при оценке 19 качественных исследований. Но вот при черепно-мозговой травме или легкой деменции пирацетам уже не поможет. Тем более он бесполезен для здоровых людей, желающих пойти по пути Эдди Морры из фильма «Области тьмы» и стать мегамозгом. Поэтому биохакерские эксперименты с мексидолом если и кажутся действенными, то лишь благодаря самоубеждению.
Важно запомнить
Ноотропы якобы улучшают память и внимание, а ещё ускоряют восстановление после инсульта. Но исследования доказывают, что эффективны только отдельные препараты и только при тяжелой деменции. Поэтому:
Нооцил или цераксон что лучше
Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова, Санкт-Петербург
Проблема сосуществования воспроизведенных (генерических, или дженерических) и оригинальных лекарственных средств (ЛС) весьма актуальна для различных стран мира, в т.ч. и России. Постоянно проходят дискуссии, посвященные сопоставимости эффективности и безопасности воспроизведенных и оригинальных ЛС. В пользу преимущественного применения как одних, так и других приводятся различные аргументы и доводы. К сожалению, в России по-прежнему далеко не все врачи отчетливо представляют, чем различаются оригинальные и воспроизведенные ЛС, как они создаются, какие имеют преимущества и/или слабые стороны.
Приведем определение понятий оригинального и воспроизведенного (генерического) ЛС. Эти определения сформулированы в различных пунктах Федерального закона Российской Федерации «Об обращении лекарственных средств» № 61 от 12.04.2010. Данный закон на сегодня является основополагающим регламентирующим правовым актом для всех процессов, связанных с изучением, регистрацией и использованием ЛС в России.
В законе определено, что «оригинальное лекарственное средство» – ЛС, содержащее впервые полученную фармацевтическую субстанцию или новую комбинацию фармацевтических субстанций, эффективность и безопасность которых подтверждены результатами доклинических исследований ЛС и клинических исследований лекарственных препаратов. «Воспроизведенное лекарственное средство» – ЛС, содержащее аналогичную фармацевтическую субстанцию или комбинацию таких же фармацевтических субстанций в такой же лекарственной форме, что и оригинальное ЛС, поступившее в обращение после поступления в обращение оригинального ЛС.
Отталкиваясь от этих определений, вспомним, как в арсенал врачей входят новые лекарства, которые называются оригинальными? В мире существует относительно небольшое количество крупных фармацевтических компаний, занимающихся разработкой новых (инновационных, оригинальных) лекарств. Это связано с тем, что процесс создания нового ЛС очень трудоемок, высокотехнологичен, дорогостоящ и долог. От момента возникновения идеи о создании нового лекарства до момента его регистрации и начала широкого клинического использования происходит много последовательных событий. Все начинается с поиска новых фармакологически активных соединений, которые могут решить поставленную исследователями задачу эффективного воздействия на обозначенную фармакологическую мишень. Отбор наиболее перспективных молекул и оценка их потенциала проводятся на большом количестве моделей in silico, in vitro и in vivo. Обязательно осуществляется процедура оценки острой, хронической и специфической токсичности наиболее перспективных молекул. На животных исследуются фармакокинетические параметры нового лекарства. В случае успеха развернутых доклинических исследований наиболее удачная молекула потенциального лекарства, заключенная в ту или иную лекарственную форму, становится объектом проведения длительных клинических испытаний в соответствии со всеми международными требованиями и стандартами качественной клинической практики (Good Clinical Practice – GCP). Этот процесс включает три последовательные фазы клинических исследований (КИ). Если препарат успешно проходит испытания в трех фазах КИ, он получает регистрационное удостоверение и начинает широко использоваться в медицинской практике для лечения пациентов [5–7].
В КИ фазы I обычно участвуют от 20 до 100 здоровых добровольцев. Иногда высокая токсичность препарата (например, средств для лечения онкологических заболеваний или ВИЧ-инфекции) делает проведение такого исследования здоровых добровольцев неэтичным. В этом случае оно осуществляется с участием пациентов, страдающих соответствующим заболеванием. Цель КИ I фазы – установить переносимость, фармакокинетические (абсорбция, распределение, метаболизм, экскреция) и фармакодинамические параметры препарата, а также дать предварительную оценку его безопасности.
Оценив фармакокинетику и фармакодинамику, а также предварительную безопасность препарата в ходе КИ фазы I, компания, разрабатывающая оригинальное ЛС, инициирует исследования фазы II на популяции пациентов в 100–500 человек. КИ фазы II обычно проводится на популяции пациентов, отобранной по жестким критериям. Важная цель этого исследования – получить доказательства эффективности нового препарата, подобрать его оптимальные дозы и схему приема для КИ фазы III. Дозы препарата, которые получают пациенты в исследованиях фазы II, обычно ниже, чем самые высокие дозы, которые вводились участникам в ходе фазы I.
КИ фазы III – это рандомизированное контролируемое мультицентровое исследование с участием популяции пациентов, насчитывающей 300–3000 или более человек в зависимости от заболевания. Оно спланировано таким образом, чтобы подтвердить безопасность и эффективность препарата по определенному показанию в определенной популяции пациентов.
В КИ фазы III может изучаться зависимость эффекта от дозы препарата. Подтвердив эффективность и безопасность препарата в ходе исследований фазы III, компания формирует т.н. регистрационное досье препарата, в котором описываются методология и результаты доклинических и клинических исследований, особенности производства, состав, срок годности. Совокупность этой очень объемной информации представляется в уполномоченный орган здравоохранения, осуществляющий регистрацию.
Исследования фазы IV проводятся после регистрации оригинального препарата. В рамках фазы IV осуществляют КИ, необходимые для оптимизации его применения. Важная задача фазы IV – сбор дополнительной информации о безопасности препарата на достаточно большой популяции больных в течение длительного времени. В числе целей КИ фазы IV может быть оценка таких параметров, как сроки лечения, взаимодействие с другими ЛС или продуктами питания, сравнительный анализ стандартных курсов лечения, анализ применения препарата больными различных возрастных групп, экономические показатели лечения и отдаленные результаты терапии. В наблюдательных (неинтервенционных) КИ после регистрации собирают информацию о том, как препарат применяется врачами в их повседневной клинической практике, что дает возможность судить о его эффективности и безопасности в условиях «реальной жизни». Если в ходе КИ IV фазы или пострегистрационных наблюдательных исследований обнаружатся редкие, но опасные нежелательные явления, препарат может быть отозван с рынка или его применение может быть ограничено.
Считается, что в среднем на все этапы разработки оригинального ЛС затрачивается до 12–15 лет, а расходы могут существенно превышать 1 млрд долл. США. Не случайно в последнее десятилетие происходит концентрация фармацевтической промышленности, объединение крупнейших фармацевтических компаний, которое позволяет им осилить колоссальные расходы на поисковые исследования и внедрение новых лекарств. Компания – разработчица оригинального ЛС получает на него патент. Срок действия последнего обеспечивает компании право на эксклюзивное производство и распространение (продажу) препарата в первые годы после его регистрации. Это должно компенсировать расходы на разработку лекарства, а также дать возможность компании получить прибыль. Таким образом, несомненное преимущество оригинальных препаратов состоит в том, что они являются новыми высококачественными современными ЛС, исследованными на тысячах пациентов с соблюдением всех требований GCP, эффективность и безопасность этих препаратов фактически доказаны как на этапах КИ до регистрации, так и в больших КИ после регистрации. Относительным недостатком оригинальных ЛС является то обстоятельство, что они могут иметь достаточно высокую стоимость. Однако следует учитывать, что, согласно фармакоэкономическим исследованиям, итоговая стоимость лечения при применении нового дорогостоящего высококачественного оригинального ЛС нередко может быть меньшей, чем при использовании альтернативных лекарств. Это достигается за счет уменьшения времени пребывания больного в стационаре, улучшения показателей его трудоспособности, снижения числа нежелательных явлений, госпитализаций, в т.ч. повторных.
Как появляются в арсенале врачей генерические препараты? Эти ЛС проходят совершенно иной путь от этапа синтеза до момента регистрации и начала широкого клинического использования. После окончания срока действия патента на оригинальное лекарство оно становится «международным достоянием», т.е. действующее начало препарата и содержащие его лекарственные формы могут быть на законных основаниях воспроизведены другими фармацевтическими компаниями (генериковыми). Главный вопрос, являющийся предметом острых дискуссий: насколько оригинальные и генерические препараты взаимозаменяемы? Абсолютно понятно, что генерические ЛС не проходят той многоступенчатой процедуры изучения эффективности и безопасности для животных и людей, которая была описана выше. Что же предложено взамен? В различных странах мира, в т.ч. в России, проводится изучение различных видов эквивалентности оригинальных и генерических ЛС. Существует понятие «фармацевтическая эквивалентность». Фармацевтические эквиваленты (фармацевтически эквивалентные лекарственные препараты) – ЛС, которые содержат идентичные фармацевтические субстанции в тех же дозах (концентрациях), лекарственных формах и химической модификации (например, идентичные соли или эфиры), соответствуют установленным стандартам идентичности, силы, качества и чистоты. Фармацевтические эквиваленты могут отличаться по внешнему виду, насечкам на таблетках, упаковке, составу вспомогательных веществ (включая красители, ароматизаторы и консерванты), сроку годности и т.п. Фармацевтическая эквивалентность не гарантирует фармакокинетической биоэквивалентности, поэтому и не заменяет оценку биоэквивалентности – главное исследование, лежащее в основе регистрации лекарства, имеющего параметр системной биодоступности.
В ФЗ «Об обращении лекарственных средств» определено, что «исследование биоэквивалентности лекарственного препарата – вид КИ лекарственного препарата, проведение которого осуществляется для определения скорости всасывания и выведения фармацевтической субстанции, количества фармацевтической субстанции, достигающего системного кровотока, результаты которого позволяют сделать вывод о биоэквивалентности воспроизведенного лекарственного препарата в определенных лекарственной форме и дозировке, соответствующих оригинальному лекарственному препарату». Принято считать, что биоэквивалентные ЛС – терапевтически эквивалентные и, следовательно, взаимозаменяемые. Оценка биоэквивалентности генерика оригинальному препарату базируется на фармакокинетическом исследовании. Результаты исследования позволяют производить сравнение биодоступности оригинального и воспроизведенного лекарственных препаратов, т.е. сравнение показателей, характеризующих скорость и степень, с которой активная фармацевтическая субстанция всасывается из препарата и поступает в системный кровоток, что предполагает попадание в место действия [4].
Фармакокинетическое исследование биоэквивалентности проводят в два этапа с использованием дизайна перекрестного рандомизированного исследования двух препаратов на ограниченном числе здоровых добровольцев (от 18 до 50 человек). Испытуемым вводят разовые дозы генерического и оригинального ЛС и измеряют уровень лекарственного вещества в плазме крови в заданные интервалы времени. При этом на первом этапе исследования половина испытуемых добровольцев в случайном порядке получают оригинальный препарат, вторая половина – генерический. На втором этапе исследования используют противоположный порядок приема ЛС. В рамках статистического анализа результатов исследований биоэквивалентности производятся вычисления средних значений и 90% доверительного интервала для ряда фармакокинетических параметров (Cmax, TCmax и AUC). Для каждого показателя рассчитывается отношение соответствующих значений генерического и оригинального препаратов. По результатам исследования биоэквивалентности составляются подробный отчет и прочая документация согласно существующим требованиям. Эти документы ложатся в основу регистрационного досье препарата. Далее процесс регистрации воспроизведенного ЛС происходит в рамках процедур, предусмотренных законом Российской Федерации «Об обращении лекарственных средств». Главным и единственным преимуществом воспроизведенных ЛС перед оригинальными является меньшая стоимость. Невысокая цена воспроизведенного препарата объясняется тем, что его создание и регистрация не требуют таких колоссальных затрат, как при создании оригинального ЛС. Однако следует еще раз подчеркнуть, что эти препараты не проходят процедуры исследования фактической эффективности на пациентах, а подвергаются только сравнительному фармакокинетическому тестированию с оригинальными ЛС.
Наиболее достоверным критерием сравнительной оценки эффективности генерических и оригинальных ЛС остается оценка терапевтической эквивалентности. Исследование терапевтической эквивалентности – это вид КИ, проведение которого осуществляется для выявления одинаковых свойств лекарственных препаратов определенной лекарственной формы, а также наличия одинаковых показателей безопасности и эффективности ЛС, одинаковых клинических эффектов при их применении. В Российской Федерации для генерических препаратов это исследование необязательно и практически никогда не проводится. В то же время в США генерические препараты, прошедшие исследования терапевтической эквивалентности, заносятся в т.н. «оранжевую книгу» FDA. Соответственно, генерические препараты делятся на категорию «А» (прошедшие исследования терапевтической эквивалентности) и категорию «В» (не прошедшие этих исследований). Препараты категории «А» предпочтительнее для применения.
В исследовании терапевтической эквивалентности принимают участие 70–150 пациентов. Желательно, чтобы исследование проводилось в двух-трех клинических центрах. Важны нозологическая однородность исследуемой группы пациентов, адекватность метода оценки терапевтической эффективности и статистики. Число пациентов, включаемых в исследование, определяется его дизайном, потенциальным разбросом значений показателей, которые отражают в ходе исследования эффекты сравниваемых ЛС. Тестируется гипотеза «не хуже» (non-inferiority). В качестве основного критерия включения пациентов в исследование терапевтической эквивалентности используется показание к назначению, регламентированное в инструкции по медицинскому применению оригинального препарата, т.е. того показания, по которому будут сравниваться оригинальное и генерическое ЛС. Как биоэквивалентные, так и терапевтически эквивалентные лекарства могут иметь различия по форме таблеток, наличию насечек, упаковке, вспомогательным веществам (включая красители, ароматизаторы и консерванты), дате окончания срока годности, условиям хранения и стабильности при неблагоприятных условиях хранения. Следует учитывать, что в случае замены принимаемого пациентом оригинального препарата на генерический с вышеуказанными отличиями возможна дезориентация пациентов из-за иной формы или цвета таблеток, неспособности отмерить необходимую дозу при использовании части таблетки, если отсутствуют насечки. Возможно вкусовое неприятие определенных препаратов из-за наполнителя, развитие аллергической реакции на краситель или консервант. Если такие различия важны для лечения определенного пациента, лечащему врачу следует предпочесть отпуск лекарства с определенным торговым наименованием в порядке медицинской необходимости. Это может быть сделано по решению врачебной комиссии медицинской организации.
Цераксон® (цитиколин) – яркий пример оригинального ЛС, применяемого в неврологии. Наличие полного комплекса доклинических (in vitro и in vivo на лабораторных животных) и клинических (на здоровых добровольцах и различных контингентах пациентов) исследований – основное отличие оригинального цитиколина (Цераксона®) от его генерических версий. Детали механизма действия цитиколина, фармакокинетические показатели, оптимальные дозы и режимы введения, взаимодействие с другими ЛС при комплексной лекарственной терапии глубоко и подробно изучены именно на оригинальном препарате Цераксон®. Все эти данные детально представлены в регистрационном досье препарата. После исследования Цераксона® по всем правилам доклинических исследований и GCP он стал широко применяться пациентами с различной патологией. Цитиколин (цитидин-5-дифосфохолин) – это органическое вещество группы нуклеотидов, биомолекул, играющих важную роль в клеточном метаболизме. Цитиколин бывает эндогенным и экзогенным. Эндогенное образование цитиколина – это этап синтеза фосфатидилхолина из холина. Цитиколин является незаменимым предшественником фосфатидилхолина (лецитина), основного фосфолипида всех клеточных мембран, включая нейрональные. Холин также принимает участие в синтезе ацетилхолина, а цитиколин выступает донором холина в процессах его синтеза. Экзогенный цитиколин позволяет экономить запасы холина в организме, тормозить распад мембранных фосфолипидов, улучшать передачу нервного импульса [3, 23, 26, 27]. При попадании в желудочно-кишечный тракт экзогенный цитиколин гидролизуется в тонком кишечнике. В результате гидролиза в стенке кишечника и в печени образуются холин и цитидин (последний затем трансформируется в уридин). После всасывания они поступают в системный кровоток, участвуют в различных процессах биосинтеза и проникают через гематоэнцефалический барьер в мозг, где происходит ресинтез цитиколина из холина и цитидина. Ресинтезированный в мозге цитиколин активирует биосинтез фосфатидилхолина и предотвращает его катаболизм из нейрональных мембран. Он поддерживает нормальный уровень кардиолипина (основной компонент митохондриальных мембран) и сфингомиелина. Цитиколин угнетает синтез фосфолипазы А2, уменьшает накопление свободных жирных кислот, усиливает активность антиоксидантных систем (стимулирует синтез глутатиона), препятствует процессам окислительного стресса и апоптоза, позитивно влияет на холинергическую передачу, стимулируя образование ацетилхолина, а также модулирует дофамин- и глутаматергическую нейротрансмиссию. Все эти эффекты способствуют активации энергетических процессов в нейронах, нормализуют процессы тканевого дыхания, приводят к уменьшению апоптотической гибели клеток [10]. Более 40 лет Цераксон® (цитиколин) применяется в США, Японии и странах Европы для лечения мозгового инсульта (ишемического и геморрагического), черепно-мозговой травмы (ЧМТ), когнитивных нарушений. Цитиколин на сегодняшний день – это один из немногих нейропротекторов, имеющих высокую доказательность эффективности в проведенных исследованиях [2, 8, 11].
Все крупные КИ с высоким уровнем доказательности были проведены с оригинальным препаратом цитиколина Цераксоном®. Благодаря массе доказательных исследований Цераксон® (цитиколин) является единственным нейропротектором, включенным в Европейские рекомендации 2008 г. по лечению инсульта [20]. Первое двойное слепое многоцентровое плацебо-контролируемое исследование по изучению действия Цераксона® при инфаркте мозга было проведено в Японии в 1988 г. [28].
В нем было продемонстрировано, что Цераксон® эффективен для лечения острого инсульта. Сходные результаты были получены позднее в исследовательских центрах других стран [18]. В 1997 г. в США было начато первое двойное слепое рандомизированное многоцентровое клиническое исследование с применением перорального Цераксона® (цитиколина) для лечения острого ишемического инсульта с оценкой эффективности различных доз препарата [14]. Результаты исследования свидетельствовали о клинической эффективности перорального приема Цераксона®, а доза 500 мг оказалась наиболее эффективной и оправданной. Крупное исследование по изучению эффективности Цераксона® (цитиколина) при ишемическом инсульте ECCO-2000 было проведено в США в 2000–2001 гг. оно включало 899 пациентов с инсультом умеренной и тяжелой степеней [15]. В исследовании ECCO оценивалось влияние Цераксона® на объем очага поражения при инфаркте мозга с использованием новейших методов нейровизуализации. У достаточно большого числа пациентов, получавших лечение Цераксоном® (цитиколином), отмечено уменьшение объема поражения, достоверно коррелировавшее с клиническим улучшением. В ряде обзоров также были сделаны выводы о целесообразности назначения Цераксона® при инсульте, его безопасности и хорошей переносимости пациентами [16, 26]. В 59 центрах Испании, Германии и Португалии проведено многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование ICTUS с участием 2298 пациентов. В исследовании оценивалась эффективность лечения Цераксоном® (цитиколином) острого среднетяжелого и тяжелого ишемического инсульта [13]. Эффект препарата оказался выраженным в подгруппах больных старше 70 лет с умеренной тяжестью инсульта, а также не получавших сопутствующего лечения тканевым активатором плазминогена.
Проведено множество исследований, в которых установлена эффективность Цераксона® (цитиколина) в лечении когнитивных нарушений нейродегенеративного, инволюционного и сосудистого генеза [9, 19, 24, 25]. В 2005 г. опубликован Кокрановский обзор, посвященный применению цитиколина для коррекции когнитивных и поведенческих расстройств при хронической цереброваскулярной патологии у лиц пожилого возраста, в котором был сделан вывод о пользе этого препарата для коррекции подобных нарушений [17]. Накоплен большой клинический опыт применения цитиколина в лечении ЧМТ и их последствий. Так, начиная с 1980-х гг. было проведено большое количество клинических исследований, включая двойные слепые, пациентов, перенесших ЧМТ, с различными нарушениями уровня сознания. Результаты этих исследований, суммированные в мета-анализе, свидетельствует о том, что применение Цераксона® при ЧМТ клинически и патогенетически обосновано, препарат ускоряет нивелирование отека головного мозга и восстановление как сознания, так и неврологических функций, способствует сокращению длительности госпитализации и улучшению результатов реабилитации [22].
Изучение оригинального цитиколина Цераксона® продолжается и сейчас, спустя почти 50 лет после его регистрации. Проводятся экспериментальные, а также рандомизированные контролируемые и открытые клинические исследования по оценке эффективности применения препарата у лиц с различной патологией, включая ишемический инсульт, когнитивные нарушения различного генеза, метамфетаминовую и алкогольную зависимость.
На фармацевтическом рынке сегодня представлено достаточно много препаратов-генериков, содержащих цитиколин. Однако все они в отличие от оригинального препарата Цераксона® не проходили большого числа КИ при различных видах неврологической патологии до и после регистрации. Их регистрация опиралась на традиционные исследования эквивалентности, описанные выше. Очень важно, что в случае цитиколина корректное исследование биоэквивалентности провести достаточно трудно, поскольку он является природным соединением, содержащимся в организме человека. В рамках подобного исследования крайне сложно дифференцировать экзогенный и эндогенный цитиколин и определить их количество.
Следует также отметить, что в случае с Цераксоном® и его генериками для реализации терапевтического эффекта имеет значение изомерный состав молекул, входящих в действующую субстанцию препарата. Известно, что вклад явления оптической изомерии в терапевтическую неэквивалентность генериков подчас очень значителен [1, 12, 21]. Молекула цитиколина способна образовывать более 4 стереоизомеров с различной биологической активностью. Разные производители в зависимости от способа синтеза получают смесь с неодинаковым соотношением изомеров цитиколина, что может влиять на фармакологическую активность производимых ими лекарственных препаратов. Отличия в способе синтеза могут также приводить к получению продукта, обладающего более высоким, чем в оригинальном препарате, содержанием продуктов деградации и технологических примесей [29].
Несомненно, что противостояние и одновременно сосуществование оригинальных и генерических препаратов на фармацевтическом рынке будет продолжаться. Это диалектично и неизбежно. Однако также несомненно, что в основе выбора врачом препарата для медикаментозной терапии должна лежать уверенность в доказанной эффективности и безопасности лекарства. Особенно это касается препаратов, фармакодинамика и фармакокинетика которых тесно переплетаются с естественными биохимическими процессами в организме, в силу чего доказательства фармакокинетической эквивалентности для них не являются абсолютно убедительными. Использование оригинального цитиколина Цераксона® позволяет врачу быть уверенным в полной реализации фармакодинамических эффектов препарата, а следовательно, в потенциально успешном лечении широкого круга неврологических заболеваний, при которых он показан и применяется.
Литература
Об авторах / Для корреспонденции
М.В. Пчелинцев – Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова, Санкт-Петербург