Недостаточность лютеиновой фазы что
Недостаточность лютеиновой фазы
Недостаточность лютеиновой фазы, или НЛФ, возникает как ослабление функции желтого тела (временного гормонального органа, который образуется из клеток фолликула после овуляции) по причине нехватки синтеза прогестерона, что приводит к нарушению секреторной трансформации эндометрия. Такое состояние может стать причиной бесплодия и выкидыша на ранних сроках.
Недостаточность лютеиновой фазы менструального цикла проявляется в двух видах.
Причины недостаточности лютеиновой фазы
Недостаточность лютеиновой фазы может возникнуть по ряду причин, которые могут быть не связаны с количеством вырабатываемых яичником гормонов.
НЛФ часто вызывается повышенной секрецией фолликулостимулирующего гормона вследствие нарушений в эндокринной системе, таких как гиперпролактинемия, стертые формы гипотиреоза и других патологии.
НЛФ также может быть спровоцирована нарушением рецепторного аппарата эндометрия или его особенностью. Такая проблема обычно встречается у женщин, страдающих генитальным инфантилизмом, гипоплазией матки или её пороками развития, иногда перенесших аборт или выкидыш.
Ещё одной причиной патологии может стать хронический эндометрит, встречающийся у 70 процентов женщин, у которых диагностируется привычное невынашивание беременности.
Функциональные причины связаны с заболеваниями, вызывающими нарушения в функционировании половых органов. К таким болезням относятся:
· болезни щитовидной железы:
гипотиреоз – снижение синтеза гормонов щитовидки
гипертиреоз – повышение производства гормонов щитовидки;
· болезни гипофиза:
гипофизарный гипогонадизм – понижение уровня гормонов гипофиза, отвечающих за функционирование половых желез, что вызывает недостаточность их работы, нарушение выработки половых гормонов и развития фолликулов;
гиперпролактинемия – увеличение уровня гормона пролактина, который регулирует синтез грудного молока и в некоторой степени замедляет выработку половых гормонов.
Органические причины недостаточности лютеиновой фазы связаны с патологиями органов половой и других систем, которые изменяют как функционирование органа, так и его строение. Они вызывают или поддерживают нарушение работы яичников и других частей репродуктивной системы. К таким заболеваниям относятся следующие:
Ятрогенные причины патологии вызываются врачебным вмешательством с целью лечения. К ним относятся:
Н едостаточность лютеиновой фазы могут спровоцировать и другие причины, среди которых:
Признаки недостаточности лютеиновой фазы
Недостаточность лютеиновой фазы характеризуется следующими типами нарушения менструального цикла: пройоменореи (сокращения цикла), полименореи (удлинения времени менструального кровотечения), появление небольших кровянистых выделений до начала месячных. На патологию могут указывать невынашивание беременности или невозможность забеременеть.
Заболевание диагностируется с помощью биопсии эндометрия, трёхразового измерения количества прогестерона на 5-9 сутки после пика концентрации лютеинизирующего гормона, ультразвуковой фолликулометрии, наблюдения за базальной температурой.
При патологии происходят следующие гормональные изменения: снижение показателей прогестеронового индекса, уменьшение количества ФСГ в первой половине цикла, нарушения выработки лютеинизирующего гормона с его недостаточностью в периовуляторный период, низкая величина эстрадиола и прогестерона на протяжении всего цикла. Наличие этих показателей с большой долей вероятности говорит о недостатке лютеиновой фазы.
Осложнения заболевания и возможные последствия
Как результат, болезнь вызывает ухудшение качества жизни женщины, проблемы со здоровьем как в физическом, так и психологическом плане.
Недостаточность лютеиновой фазы
Как известно, менструальный цикл женщины состоит из двух фаз:
Лютеиновая фаза – норма
Таким образом, длительность овуляторного менструального цикла женщины определяется длительностью пролиферативной фазы, так как длительность лютеиновой фазы всегда постоянна. Здесь же необходимо отметить, что эти показатели применимы только к циклам, в которых происходит овуляция, то есть овуляторным. Полноценная лютеиновая фаза цикла является одним из ключевых моментов имплантации, так как известно, что наряду с полноценным эмбрионом, является необходимым компонентом наступления беременности. Необходимые для формирования полноценной лютеиновой фазы изменения эндометрия носят название секреторная трансформация. Этот процесс запускается под воздействием прогестерона, выделяемого желтым телом, функцию которого в свою очередь регулирует лютеинизирующий гормон (ЛГ). Для успешного формирования секреторных изменений в эндометрии, необходима подготовительная пролиферативная фаза, когда под воздействием эстрогенов и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) происходит увеличение толщины слизистой матки, стимулируется экспрессия рецепторов к стероидным гормонам (эстрогенам и прогестерону). Таким образом, при недостаточном влиянии эстрогенов в пролиферативную фазу лютеиновая фаза не может быть полноценной, так как только эстрогены стимулируют экспрессию рецепторов в эндометрии как к себе, так и к прогестерону. В литературе имеются указания на определенную роль эстрогенов и в лютеиновую фазу цикла. Суть секреторной трансформации эндометрия заключается в изменении железистого компонента эндометрия, набухания эпителия желез, накопления запаса питательных веществ для подготовки эндометрия к имплантации.
Окно имплантации
Существует множество предполагаемых маркеров готовности эндометрия к имплантации (пиноподии, интегрины αvβ3, Гликоделин, рецептор гиалуроновой кислоты CD44, Трофинин, Кадгерин, лейкемия-ингибирующий фактор (ЛИФ), гепаринсвязывающий эпидермальный фактор роста и многие другие).
Имплантация возможна только в период строго ограниченного во времени периода, так называемого окна имплантации, формирование которого индивидуально в каждом конкретном менструальном цикле и находится под влиянием гормональных факторов, молекул клеточной адгезии, факторов клеточной пролиферации и других. Рассинхронизация между стадией развития эмбриона, при которой возможна имплантация и готовностью имплантационного окна может приводить к невозможности наступления беременности в данном цикле. Имеются литературные данные о том, что при применении стимуляции суперовуляции в программе экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) окно имплантации смещается в более ранние сроки.
Дефект лютеиновой фазы
Очень важным для понимания фактором является то, что ДЛФ – это патологический процесс в эндометрии, соответственно и поставить такой диагноз можно, только изучив эндометрий в лютеиновую фазу цикла. По большому счету, ДЛФ является исключительно гистологическим диагнозом и неправомерно ставить пациентке такой диагноз, ориентируясь, только на уровень прогестерона в сыворотке крови. Хотя безусловно, что при ановуляции или существенно низком прогестероне сыворотки ДЛФ в эндометрии необходимо подразумевать и соответствующим образом корректировать.
Диагностика недостаточности лютеиновой фазы
Коррекция выявленного дефекта лютеиновой фазы представляет собой одновременно и простую и сложную задачу. Для коррекции любого ДЛФ, как правило, достаточно использования любых препаратов прогестинового ряда в течение 5-10 дней, в постовуляторный период. С другой стороны, с позиций механизма формирования ДЛФ оправданным является применение эстрогенов в пролиферативную фазу цикла, для стимуляции экспрессии стероидных гормонов в эндометрии. В определенных ситуациях допустимо использование препаратов хорионического гонадотропина ХГЧ (как структурного аналога ЛГ) для регуляции функции желтого тела, оправдано также применение эстрогенов.
Недостаточность лютеиновой фазы и бесплодие
Как распределяются фазы менструального цикла можно выяснить только измеряя базальную температуру (БТ). Порой лишь прибегая к этому исследованию, женщины узнают, что овуляция происходит у них слишком поздно для нормальной имплантации эмбриона. О том, как забеременеть с диагнозом недостаточность лютеиновой фазы рассказывает врач Клиники МАМА.
Как распределяются фазы менструального цикла можно выяснить только измеряя базальную температуру (БТ).
Порой лишь прибегая к этому исследованию, женщины узнают, что овуляция происходит у них слишком поздно для нормальной имплантации эмбриона.
В таких случаях врач говорит: У Вас недостаточность лютеиновой фазы — НЛФ. При этом имеется в виду нарушение функции яичников, в первую очередь — ослабление функции желтого тела яичника и, соответственно, уменьшение выработки прогестерона.
Низкий уровень прогестерона приводит к недостаточной подготовке эндометрия к имплантации, нарушению работы маточных труб, непрочной имплантации эмбриона. Внешне это проявляется как бесплодие или выкидыши в первые недели беременности.
Выявив НЛФ, многие врачи начинают проводить лечение, направленное на стимуляцию функции желтого тела яичника и повышение содержания прогестерона в крови. Это достигается назначением препаратов прогестерона. Однако, этот подход к лечению бесплодия нередко оказывается безуспешным, поскольку НЛФ, как правило, не является самостоятельной нозологической единицей, а представляет собой симптом гинекологического заболевания.
Поэтому всегда необходимо помнить, что лечение должно быть направлено на выявление и устранение причины НЛФ, а не на механическое замещение недостающего гормона.
Среди причин НЛФ на первом месте стоят:
нарушения гипоталамо-гипофизарной системы,
функциональная гиперпролактинемия (при отсутствии опухоли гипофиза!),
хроническое воспаление придатков матки,
нарушение функции щитовидной железы.
Для постановки диагноза НЛФ проводят определение уровня прогестерона в крови (снижен при НЛФ), биопсия эндометрия за дня до начала менструации (недостаточность секреторной трансформации эндометрия), УЗИ во II фазе цикла (недостаточности эндометрия и желтого тела).
Кроме того, на графиках БТ вторая фаза составляет менее 10 дней, а разница температуры между I и II фазами составляет менее 0,4 градуса.
В случае выявления заболевания, которое привело к НЛФ, проводят его лечение. Если же такое заболевание не выявлено, и если овуляция имеется, то лечение начинают с заместительной терапии препаратами прогестерона во второй фазе цикла.
Также принята тактика лечения препаратами хорионического гонадотропина, при помощи которых стимулируют функцию желтого тела. Лечение проводят под регулярным контролем УЗИ за состоянием эндометрия, овуляции и состояния желтого тела.
Кроме того, необходимо избегать гиперстимуляции, при которой образуются кисты яичников.
На следующем этапе лечения является стимуляция овуляции при помощи Клостилбегита или прямых гонадотропинов прямых гонадотропинов (Меногон, пурегон и др.) вместе с поддержкой второй фазы препаратами прогестерона. Кроме того, нормализуется уровень пролактина и тестостерона.
Наконец, безрезультатность лечения НЛФ в сроки более 2 лет или сочетание состояния с другими (тем более — множественными) факторами супружеского бесплодия, служит основанием для лечения путем ЭКО.
Недостаточность лютеиновой фазы: новые подходы к решению старых проблем.
Существует группа женщин, которым нельзя назначать эстроген-гестагенные препараты и чистые гестагены. Поэтому было проведено исследование, с целью разработки и изучения эффективности лечебной программы, включающей препараты «Santegra».
Лукащук-Федык С. В., врач акушер-гинеколог высшей категории, кандидат медицинских наук, доцент, академик МАБЖ, зав. Центром коррекции репродуктивной культуры молодежи, г.Тернополь, Украина
Научный подход в эндокринологии репродукции у женщин берет начало в первом десятилетии прошлого века, когда экспериментально была доказана эндокринная функция яичников. Основание современным представлениям в области овариальных стероидов было положено Аlien u Doisy (1923), которые четко показали, что яичник вырабатывает два разных вещества: одно из них ответственно за рост и сохранение функций половых органов, а второе – за развитие секреторных изменений в эндометрии и сохранение беременности.
Дальнейшее изучение процессов синтеза половых стероидных гормонов и их метаболизма, а также экспрессии рецепторов к этим гормонам в различных органах и тканях женского организма и особенностей взаимодействия стероидов с этими рецепторами способствовало раскрытию механизмов развития ряда дисгормональных заболеваний у женщин и созданию медикаментозных препаратов, обладающих свойствами половых стероидных гормонов, что обеспечило бы возможность патогенетической терапии таких заболеваний.
Побудительным мотивом для написания этой статьи послужила ситуация, сложившаяся в вопросе оптимального выбора прогестинов в акушерско-гинекологической практике. На фармацевтическом рынке Украины сейчас присутствуют препараты как синтетических, так и натуральных прогестинов. Залогом их успешного применения является информированность врачей о фармакологических свойствах этих средств, показаниях и противопоказаниях, возможностях использования с профилактической и лечебной целью в акушерстве или гинекологии.
Недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ) менструального цикла является одной из наиболее распространенных функциональных патологий яичника и выражается в гипофункции желтого тела яичников. Впервые на НЛФ как возможную причину бесплодия указали Y. Rock и M. Bartelt (1937). Недостаточный синтез прогестерона (П) ведет к неполноценной секреторной трансформации эндометрия, изменению функции маточных труб, нарушению имплантации оплодотворенной яйцеклетки, что клинически может проявляться бесплодием либо спонтанными абортами в I триместре беременности (Белобородов С. М. 2003, Чайка В. К. с соавт., 2003, Сидельникова Н. М. 2002, Татарчук Т. 2001, 2003).
В генезе НЛФ рассматриваются различные факторы. Некоторые авторы (Саидова Р. А. 2004, Кузьмина С. В., Зудикова С. И., 2003) выявили в анамнезе у пациенток с НЛФ различные патологические состояния (гиперпролактинемию, гиперандрогения, гипотиреоз), длительную стимуляцию кломифеном, тяжелые физические нагрузки с малокалорийной диетой, прием оральных контрацептивов.
О. Ф. Серова с соавт. (2003) связывают НЛФ с поствоспалительными процессами гениталий, психогенными и невротическими расстройствами, частыми внутриматочными вмешательствами (выскабливание полости матки). Все эти причины, по данным авторов, оказывают повреждающее действие на организм женщины и могут вызвать поражения на различных уровнях гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы, что указывает на сложность патогенеза НЛФ.
В обычной гинекологической практике для лечения НЛФ применяются эстроген-гестагенные препараты (ОК) или чистые гестагены. Путем их применения достигается так называемый ребаунд-эффект (эффект восстановления). Но существует группа женщин, которым по тем или иным причинам нельзя назначать ОК и чистые гестагены (Гуляев А. С., 2000).
Целью данного исследования стала разработка и изучение эффективности лечебной программы, включающей нутрицевтические препараты «Santegra» (США) для лечения женщин с НЛФ, страдающих бесплодием.
Материалы и методы:
Под наблюдением находились 18 женщин, в возрасте от 26 до 34 лет. С целью диагностики нарушения репродуктивной функции у всех женщин был собран анамнез (общий, семейный, генетический) изучен общий соматический и гинекологический статус.
Разработанная программа терапии (с использованием препаратов «Santegra») НЛФ включает два этапа:
I этап – коррекция выявленных гормональных нарушений, нормализация выявленных обменных, соматических, инфекционных нарушений, которые прямо или косвенно влияют на регуляцию репродуктивной системы (PrioriTea ПрайориТи, VAG Forte Ваг Форте, Wild Yam GP Дикий ямс, Echinacea GP Эхинацея Джи Пи).
II этап – терапия, направленная не только на восстановление фолликулогенеза, но и морфофункционального состояния эндометрия (PerFem Forte ПерФем Форте, Wild Yam GP Дикий ямс). При разработке программы, с использованием продукции «Santegra» учитывались фармакологические свойства препаратов и возможная теоретическая эффективность применения при НЛФ.
Учитывая, что данная патология связана со значительным дефицитом цинка и витамина С в программу на I и II этапе был включен эксклюзивный препарат компании «Santegra» – Essential C-curity Эссеншиал Си-Кьюрити.
Essential C-curity Эссеншиал Си-Кьюрити – в его состав входит: биодоступная (хелатная) форма цинка, патентованная форма витамина С (в виде 5-ти различных форм, что увеличивает его биодоступность), комплекс геспередина, комплекс цитрусовых биофлавоноидов, экстракт ягод можжевельника, рутин и индол-3-карбинол.
Цинк – в синергизме с витамином С способствует укреплению иммунитета, снижению содержания холестерина в крови: является исходным материалом для синтеза половых гормонов.
Витамин С – способствует укреплению сосудистой стенки, повышает защитные силы организма.
Биофлавоноиды – мощные антиоксиданты – обеспечивают защиту клеток от повреждения свободными радикалами, способствуют омолаживанию организма, улучшению эластичности кожных покровов, улучшению метаболизма печеночной клетки.
Гесперидин улучшает капиллярное кровоснабжение кожи, рутин укрепляет стенки кровеносных сосудов.
Диетические индолы способствуют подержанию гормонального баланса в организме, снижению риска возникновения опухолевых заболеваний.
Рекомендуемая программа
1.1 (с 5-го дня от начала менструации)
1. Echinacea GP – по 1 капс. х 2 р. день (20 дн.) = 40 капс.
2. PrioriTea – № 14 (по 1 пакету в I половине дня);
3. VAG Forte – № 20 (по 1 таблетке х 1 р. день)
4. Essential С-curity – № 20 (по 1 таблетке х 1 р. день);
5. Wild Yam GP – № 10 (по 1 капсуле х 1 р. день с 14-го по 23-й день от начала менструации).
1.2. (начинать с 7 дня от начала менструации)
1. Echinacea GP – № 20 (по 1 капс. х 1 р. день);
2. PrioriTea – № 7 (по 1 пакету в I половине дня через день);
3. Essential С-curity – № 20 (по 1 таблетке х 1 р. день);
4. Wild Yam GP – № 30 (по 1 капсуле х 2 р. день с 14-го по 28-й день цикла).
II этап (с 5-го дня от начала цикла)
1. Echinacea GP – № 20 (по 1 капс. х 1 р. день );
2. Essential С-curity – № 20 (по 1 таблетке х 1 р. день);
3. PerFem Forte – № 10 (по 1 капсуле в день);
4. Wild Yam GP – № 30 (по 1 капсуле х 2 раза в день с 14-го по 28-й день цикла).
II этап повторить на протяжении последующих двух менструальных циклов.
Результаты исследований и их обсуждение
Обследовано 18 женщин в возрасте 26-34 года. Срок наблюдения составил 10 месяцев. При обследовании у 6 женщин имел место регулярный цикл (месячные наступали с интервалом 28-30 дней), у 12 женщин диагностирована олигоменорея – интервал составил от 40 дней до 2-3 месяцев. При изучении микробиоценоза половых путей у всей женщин диагностировано рН влагалищного содержимого > 4,4, кокковую флору, а количество лейкоцитов в пределах 50-60 в п/зрения.
При изучении соматического анамнеза установлено (учитывалось рост, масса тела, степень гирсутизма, наличие стрий и acne vulganis, развитие и состояние молочных желез).
Рост – менее 150 см (у 14 женщин)
Массо-ростовой показатель – повышен у 12 женщин (для фертильных женщин Украины он составляет 23,0)
Степень гирсутизма – для всех в пределах 24-30 баллов
Наличие acne vulganis – характерно для всех обследуемых женщин
Наличие отделяемого из молочных желез – для всех обследуемых женщин характерно наличие предменструального синдрома и прозрачного отделяемого из молочных желез.
Всем женщинам проведено определение лютеинового индекса, у 2-х женщин он составил – 177, у остальных был менее 107, что свидетельствовало о неполноценности функции желтого тела.
Всем обследованным женщинам проведено определение гормонального профиля радиоиммунологическим методом (в соответствующие дни менструального цикла) и окончательно подтверждено НЛФ, как одну из ведущих причин нарушений менструального цикл и связанного с ним бесплодия.
Таким образом, в результате полноценного обследования 18 женщин была установлена недостаточность лютеиновой фазы, что требовало соответствующего корригирующего лечения.
Лечение по двухэтапной программе, с использованием продукции «Santegra» проводилось в течение 4-5 месяцев.
1. Восстановление репродуктивной функции – у 8 женщин.
2. Нормализация ритма менструаций – у 9 женщин.
3. Исчезновение признаков предменструального синдрома – практически у всех женщин.
Таким образом, НЛФ – это функциональное нарушение менструального цикла, которое имеет мультиформную природу, сопровождается снижением синтеза прогестерона и недостаточной секреторной трансформацией эндометрия.
При коррекции НЛФ необходим двухэтапный подход, включающий коррекцию выявленных нарушений регуляции менструальной функции, и соответствующую терапию с учетом выявленной патологии.
Препаратами выбора для коррекции НЛФ на современном этапе могут быть натуральные, безопасные препараты компании Santegra Сантегра, а именно Essential С-curity Эссеншиал Си-Кьюрити (стимулирующий синтез половых гормонов), Wild Yam GP Дикий ямс (прогестерон природного происхождения), VAG Forte Ваг Форте (обладающий широким антибактериальным действием).
Указанная продукция компании «Santegra», корригируя гормональные нарушения, не обладает побочными действиями, не влияет на овуляцию.
Препараты «Santegra» – это препараты выбора для пациенток в периоде реабилитации на стадии планированной беременности.
Недостаточность лютеиновой фазы: критерии диагностики и методы коррекции
Желтое тело – преходящая структура, периодически формирующаяся и подвергающаяся инволюции, является последней стадией дифференцировки примордиального фолликула и одним из главных эндокринных компонентов яичника. Процесс формирования, функционирования и регресса ЖТ находится под строгим контролем гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы (ГГЯС), иммунной системы и некоторых факторов роста. Любое нарушение высоко координированного и тонко сбалансированного механизма деятельности ГГЯС негативно влияет на развитие фолликула и его качество в целом. В результате нарушение может быть не столь значительным, чтобы привести к ановуляции, но при этом способствовать неполному завершению развития фолликула, что отрицательно сказывается на качестве и продолжительности функционирования ЖТ. В этом контексте НЛФ можно рассматривать как одну из форм дисфункции яичников. Биологическая целесообразность ЖТ заключается в секреции стероидов и пептидов, необходимых для пролонгирования беременности (1).
Качественные характеристики ЖТ включают число и функциональную активность лютеиновых клеток, что всецело зависит от нормального развития предовуляторного фолликула. Клеточный состав ЖТ неоднороден, в нем выделяют имеющие гранулезное происхождение истинные лютеиновые клетки, расположенные в его центре и продуцирующие прогестерон и ингибин А, а также имеющие текальное происхождение паралютеиновые клетки, расположенные по периферии и в основном секретирующие андрогены. Различают 2 типа желтых клеток: большие и маленькие. Большие клетки продуцируют пептиды, они активнее малых участвуют в процессе стероидогенеза, в них синтезируется основное количество прогестерона. Возможно, в процессе жизнедеятельности ЖТ маленькие клетки становятся большими, т.к. последние по мере его «старения» теряют способность к стероидогенезу. Часть клеток ЖТ транзитом попадает из кровеносного русла: паренхиматозные клетки (текалютеиновые и гранулезолютеиновые), фибробласты, эндотелиальные и иммунные клетки, макрофаги, перициты и др. (2).
С гистологической точки зрения в формировании и развитии ЖТ различают IV стадии: I – пролиферация и васкуляризация (ангиогенез); II – собственно лютеинизация (железистое превращение); III – расцвет; IV – обратное развитие или регресс.
Формирование уникальной сети кровеносных сосудов происходит в течение 3-4 дней после овуляции, а пик васкуляризации отмечается между 8-м и 9-м днями от момента овуляции и коррелирует с пиком секреции прогестерона и эстрадиола (3). Процесс ангиогенеза способствует превращению аваскулярной гранулезы в обширно васкуляризированную лютеиновую ткань, что является крайне важным, т.к. стероидогенез в яичнике зависит от поступления в нее с током крови холестерина (ХС) и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) – субстрата, необходимого для синтеза прогестерона (4). Результаты многих доказательных исследований свидетельствуют о том, что продолжительность жизнедеятельности ЖТ и его функциональная активность, в том числе связывание рецепторов с ЛПНП, в значительной степени зависят от тонического уровня ЛГ. Стимуляция рецепторов ЛПНП возникает в клетках гранулезы уже на ранних этапах лютеинизации в ответ на овуляторный выброс ЛГ. ЖТ может синтезировать холестерин de novo, хотя главным источником являются все же липиды, поглощенные из плазмы. Транспорт ХС в клетку осуществляется с помощью уникальных липопротеиновых рецепторов, формирование которых стимулируется гонадотропинами, регулирующими образование в нем половых стероидов.
Иногда врастание сосудов в первичную полость овулирующего фолликула может привести к кровотечению в брюшную полость, которое требует срочного хирургического вмешательства по поводу так называемой апоплексии яичника. Риск внутрияичникового кровотечения повышается на фоне терапии антикоагулянтами и у больных с геморрагическими синдромами. Единственным эффективным методом лечения подобных повторяющихся состояний является подавление овуляции с помощью современных комбинированных оральных контрацептивов (КОК).
Процесс лютеинизации – превращение фолликула из эстроген-секретирующего органа, регулируемого преимущественно ФСГ, в орган, функцией которого, главным образом, является секреция прогестерона, эстрогенов и в меньшей степени андрогенов. С началом продукции этого гормона можно говорить о стадии расцвета ЖТ, продолжительность которого ограничивается 10-12 днями в случае, если не произошло оплодотворение. С этого момента ЖТ представляет собой временно существующую железу внутренней секреции диаметром 1,2-2см, находящуюся под контролем ЛГ. ЖТ продуцирует прогестерон (до 25 мг в сутки) в виде отдельных выбросов, коррелирующих с пульсаторной секрецией ЛГ – главного регулятора функции ЖТ.
Прогестерон обладает многоплановым воздействием, при этом его местное и центральное влияние направлено на блокаду роста новых фолликулов, так как в фазе расцвета ЖТ организм запрограммирован на воспроизводство, в связи с чем вышедшие из примордиального пула новые фолликулы не достигают нужной степени зрелости. Снижение уровня простагландинов под влиянием прогестерона обеспечивает безболезненное отторжение эндометрия во время менструации и объясняет симптомы дисменореи у пациенток с НЛФ. Прогестерон является предшественником стероидных гормонов плода во время беременности (5).
Если не произошло оплодотворение яйцеклетки, т.е. беременность не наступила, ЖТ переходит в стадию обратного развития, что сопровождается менструацией. Лютеиновые клетки подвергаются дистрофическим изменениям, уменьшаются в размерах, наблюдается пикноз ядер. Соединительная ткань, врастая между распадающимися лютеиновыми клетками, замещает их, и ЖТ постепенно превращается в гиалиновое образование – белое тело (corpus albicans). Молекулярно-биологические исследования последних лет показали значение апоптоза в процессе регресса ЖТ. С точки зрения гормональной регуляции период регресса ЖТ характеризуется выраженным снижением уровней прогестерона, эстрадиола и ингибина А. Падение уровня ингибина А устраняет его блокирующий эффект на гипофиз и секрецию ФСГ. В то же время прогрессирующее снижение концентрации эстрадиола и прогестерона способствует быстрому повышению частоты секреции гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ), и гипофиз освобождается от торможения отрицательной обратной связи. Снижение уровней ингибина А и эстрадиола, а также возрастание частоты импульсов секреции ГнРГ обеспечивают преобладание секреции ФСГ над ЛГ. В ответ на повышение уровня ФСГ окончательно созревает пул антральных фолликулов, из которых в дальнейшем будет выбран доминантный фолликул. Простагландин F2α, окситоцин, цитокины, пролактин и свободные радикалы кислорода обладают лютеолитическим эффектом, поэтому становится понятным частое развитие НЛФ у пациенток с острыми и хроническими воспалительными процессами придатков матки.
В последние годы идентифицированы и некоторые другие вещества, образующиеся в процессе жизнедеятельности ЖТ: пептиды (окситоцин и релаксин), ингибин и члены его семейства, эйкозаноиды, цитокины, факторы роста и кислородные радикалы. Пептиды, секретируемые ЖТ, оказывают разнообразные эффекты: окситоцин способствует его регрессу, а релаксин, в основном продуцируемый ЖТ беременности, обладает токолитическим воздействием на миометрий. В ЖТ продуцируется больше ингибина А, чем в антральном и доминантном фолликулах. В течение менструального цикла наблюдается синхронное изменение уровня циркулирующих ингибина А и прогестерона. Ингибин блокирует секрецию ФСГ и стимулирует продукцию андрогенов клетками ЖТ.
Таким образом, главным условием формирования полноценного ЖТ является адекватная стимуляция ФСГ, постоянная поддержка ЛГ, необходимое число гранулезных клеток в предовуляторном фолликуле с высоким содержанием рецепторов к ЛГ. Тем не менее, становится очевидным, что рассматривать ЖТ только как источник секреции прогестерона и эстрогенов, регулируемый исключительно за счет механизма обратной связи с ЛГ, в настоящее время не совсем верно.
Как правило, НЛФ является конечным следствием взаимодействия множества предрасполагающих факторов и причин.
Безусловно, яичник вовлечен в нарушение лютеиновой функции, но главной причиной НЛФ является нарушение деятельности ГГЯС. Как показали результаты сравнительных исследований, в отличие от женщин с нормальной функцией яичников у пациенток с короткой лютеиновой фазой наблюдаются:
Принимая во внимание важнейшую роль ЛГ в лютеинизации фолликула и в регуляции секреции прогестерона в лютеиновой фазе цикла, понятно, что эти нарушения приводят к НЛФ. По сути, снижение амплитуды пульсаторной секреции прогестерона является следствием уменьшения амплитуды пульсаторных выбросов ЛГ и биоактивности этого гонадотропного гормона (6).
В клинических и экспериментальных исследованиях было показано, что для нормального развития фолликула и последующей нормальной функции ЖТ необходимо, чтобы частота пульсаторных выбросов Гн-РГ находилась в относительно узких рамках. Принимая во внимание, что эта частота находится под модулирующим влиянием сигналов обратной связи с периферии, а также со стороны высших регулирующих центров головного мозга, на которые оказывают воздействие различные внешние стимулы, можно заключить, что причиной развития НЛФ могут явиться самые разнообразные экзогенные и эндогенные воздействия.
Огромное значение в генезе НЛФ имеет гиперандрогения яичникового и надпочечникового генеза. Принимая во внимание наличие в ЖТ рецепторов к пролактину (ПРЛ), он может оказывать прямой эффект, кроме того, при повышении уровня этого гормона нарушается/подавляется пульсаторная секреция Гн-РГ вследствие увеличения содержания дофамина и опиоидных пептидов – ингибиторных модуляторов Гн-РГ в гипоталамусе. Хотя у женщин с НЛФ редко выявляется нарушение содержания ПРЛ, эту возможность следует исключить.
Влияние эндокринопатий на нарушение функции ЖТ
Нарушение функции щитовидной железы оказывает негативное влияние на многие механизмы поддержания гомеостаза в организме, в свою очередь, оказывающие модулирующее воздействие на активность ГГЯС и предрасполагающие к развитию НЛФ. Как гипер-, так и гипотиреоз нередко встречаются у женщин репродуктивного возраста. При обоих нарушениях наблюдается изменение уровня глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), меняется метаболический клиренс эстрогенов, в результате которого повышается уровень общих и свободных эстрогенов, что, в свою очередь, ведет к подавлению выброса ГТ в результате механизма обратной связи. Первичный гипотиреоз может быть причиной вторичной гиперпролактинемии, т.к. повышение секреции тиреотропин-рилизинг-гормона напрямую стимулирует активность лактотрофов, а также вследствие снижения метаболического клиренса ПРЛ у лиц с таким нарушением. Как известно, у пациенток с гиперпролактинемией часто наблюдается нарушение менструального цикла, наличие короткой лютеиновой фазы или другие ее нарушения.
Функция эндометрия у пациенток с НЛФ
Последствия НЛФ для эндометрия включают несколько аспектов. Одним из важных механизмов воздействия прогестерона является селективное подавление самих прогестероновых рецепторов (ПР). В ходе лютеиновой фазы постепенно снижается концентрация ПР в эпителиальных клетках, но она остается высокой в децидуальных клетках. Это событие является ключевым в развитии эндометрия – происходит переход от превалирования активности эпителия к активизации стромальной/децидуальной функции. Иммуногистохимические исследования, в которых изучалась экспрессия ПР в ткани эндометрия, показали, что недостаточная продукция прогестерона может привести к подавлению ПР в эпителиальных клетках эндометрия, в результате чего наблюдается снижение или полная потеря его рецептивности к моменту имплантации плодного яйца. Эти факторы имеют огромное значение, поскольку существует «окно имплантации», располагающееся в достаточно узком временном интервале: между 20 и 24 днями цикла (от 6 до 10 дня с момента овуляции). Именно в этом промежутке отмечается выраженная экспрессия важнейших молекул (интегринов), способствующих прикреплению (адгезии) плодного яйца. У пациенток с бесплодием выявляются отличия временных характеристик экспрессии эпителиальных интегринов по сравнению с женщинами с нормальной репродуктивной функцией.
В последние годы появилось много работ об иммунологической роли прогестерона. В середине лютеиновой фазы цикла и при наступлении беременности на лимфоцитах появляются рецепторы к прогестерону. Т-хелперные лимфоциты (СД4 +) под влиянием прогестерона начинают продуцировать прогестерон-индуцированный блокирующий фактор (ПИБФ) (англ. progesterone-induced blocking factor (PIВF)), который ингибирует цитотоксичность естественных киллеров (ЕК), которые принимают активное участие в процессах децидуализации эндометрия, имплантации, роста и развития трофобласта. Содержание ПИБФ повышается с увеличением срока беременности. Этот фактор имеет полигенную природу и обладает универсальным механизмом действия:
При снижении уровня прогестерона у женщин с НЛФ, связанной как с гормональными расстройствами, так и с нарушениями рецептивности эндометрия, увеличивается агрессивный клон клеток и продукция провоспалительных цитокинов, что ведет к прерыванию беременности. Таким образом, прогестерон обладает иммуномодулирующей и иммуносупрессивной активностью, поэтому играет важную роль для защиты «инородного» плодного яйца от неблагоприятного влияния некоторых материнских иммунологических факторов (7).
По-видимому, отложенное по времени развитие эндометрия является одной из главных причин снижения фертильности у женщин с НЛФ, как впрочем, и нарушение взаимосвязи эндокринных и иммунологических изменений, происходящих на ранних сроках развития беременности. Это подтверждается данными экспериментальных исследований, согласно которым при применении препаратов прогестерона наблюдается нарастание уровней ПИБФ и так называемых регуляторных цитокинов – Th 2 цитокинов, а также уменьшение продукции провоспалительных Th 1 цитокинов. С этих позиций представляется оправданным использование прогестерона для поддержки лютеиновой фазы на ранних сроках беременности.
Нельзя забывать о роли прогестерона в качестве токолитика (теория «прогестеронового блока»), благодаря ингибирующим эффектам на окситоцин и простагландины.
Несмотря на большой интерес исследователей к этой проблеме и множество новых данных, четкая причинная взаимосвязь между НЛФ и снижением фертильности или рецидивирующими потерями беременности на ранних сроках окончательно не раскрыта.
НЛФ и беременность ранних сроков
В экспериментальных исследованиях было показано, что лютеотомия до 7-й недели гестации (5-й недели от момента оплодотворения) ведет к резкому снижению уровня прогестерона и самопроизвольному выкидышу, в то время как назначение прогестерона позволяет сохранить беременность. В случае лютеотомии после 9-й недели гестации отмечается постепенное снижение уровня прогестерона и беременность продолжает развиваться нормально. Исследования уровней гормонов в успешных циклах донации яйцеклетки пролили свет на эндокринные механизмы лютеально-плацентарного перехода. Продукция половых гормонов в ткани хориона начинается примерно на 5-й неделе гестации (3-й неделе от момента оплодотворения), однако уровни эстрогенов и прогестерона до 7-й недели гестации повышаются незначительно. Эти данные свидетельствуют о том, что функция ЖТ должна поддерживаться по крайней мере до 7-й недели гестации, после чего повышение продукции половых стероидов в плаценте компенсирует снижение функции ЖТ.
В норме продолжительность лютеиновой фазы составляет 14 дней, ее укорочение до 13 дней и менее свидетельствует о преждевременном лютеолизе вследствие какойлибо причины. Длительность лютеиновой фазы можно определить с помощью измерения базальной температуры (БТ) – метода, основанного на «термогенных» свойствах прогестерона, а также путем использования специальных тест-систем, подтверждающих наличие пика ЛГ в середине цикла. Долгое время оценка БТ в динамике лютеиновой фазы была наиболее широко распространенным тестом для диагностики НЛФ, однако следует принимать во внимание, что любой уровень этого гормона, превышающий 9,5 нмоль/л, вызывает ее подъем. Повышение БТ, как правило, отмечается через 1-2 дня после пика ЛГ в середине цикла, при этом, если оно продолжается менее 11 дней (начало менструации менее чем через 12 дней после повышения БТ), это свидетельствует о короткой лютеиновой фазе. Кроме того, неравномерное («зигзагообразное») повышение БТ также является отражением нарушения функции ЖТ (8).
По разным данным укороченное повышение БТ свойственно 30-80% женщинам с бесплодием и объективно подтвержденной НЛФ. Однако короткая лютеиновая фаза может наблюдаться и у фертильных женщин. Тольку у 14% женщин с низким уровнем прогестерона отмечается короткая лютеиновая фаза и, наоборот, уровень этого гормона низок в 74% циклов у пациенток с такими нарушениями. Это свидетельствует о том, что использование этого теста позволяет диагностировать резкое нарушение функции ЖТ, но не незначительный ее дефицит, при этом короткая лютеиновая фаза может определяться и у пациенток с бесплодием, и у фертильных женщин.
Уровень прогестерона в сыворотке крови в течение всей лютеиновой фазы некоторые авторы относят к наиболее надежному методу оценки функции ЖТ, но ежедневное определение этого гормона в клинической практике затруднительно и экономически невыгодно. В качестве альтернативы предложено определять сумму значений этого параметра в течение 3 дней в середине лютеиновой фазы, хотя, по мнению других авторов, достаточно однократного определения, при этом к пороговым значениям относят уровень прогестерона от 9,5 до 86 нмоль/л. Обращает внимание значительный разброс этих показателей. В действительности однократное определение уровня этого гормона нельзя считать надежным методом оценки функции ЖТ в связи с пульсаторной природой продукции прогестерона, подчиняющейся циркадному ритму. В течение лютеиновой фазы на протяжении нескольких часов одного дня значения прогестерона могут варьировать в широких пределах. Полагают, что определение прогестерона в утренние часы, когда уровень его выше, а колебания менее значительны, может минимизировать влияние пульсаторной секреции на величину этого показателя. По-видимому, на состояние эндометрия в большей мере оказывает воздействие продолжительность влияния прогестерона, нежели его концентрация.
Гистологическое исследование эндометрия долгое время считалось «золотым стандартом» для диагностики состояния лютеиновой функции, поскольку оно отражает одновременно функциональные возможности ЖТ и качество ответной реакции органа-мишени. Традиционно биопсия эндометрия производится в поздней лютеиновой фазе, когда по данным соскоба эндометрия наилучшим образом отражается функциональное состояние ЖТ. Однако другие авторы рекомендуют проводить биопсию в средней лютеиновой фазе (в период «имплантационного окна»).
В последние годы многими авторами по ряду причин оспаривается значение биопсии эндометрия в качестве наиболее информативного метода диагностики для определения функции ЖТ, поскольку:
В связи с этим в последние годы отношение к этому методу диагностики НЛФ изменилось. К другим методам относят: проведение УЗИ в динамике, позволяющее судить о развитии фолликула и изменении толщины эндометрия; color-flow Doppler УЗИ с целью оценки кровотока в яичнике и ЖТ.
Таким образом, до настоящего времени не существует простого и надежного способа диагностики нарушения функции ЖТ. Фактически наиболее объективным и менее вариабельным показателем наличия НЛФ остается укорочение лютеиновой фазы, продолжительность которой следует измерять от момента пика ЛГ в середине цикла и до срока последующей менструации (9).
Принимая во внимание наличие многих потенциальных причин для развития НЛФ, было предложено несколько стратегий терапии. За исключением вышеуказанных эндокринопатий, когда назначается специфическая терапия для их коррекции, в остальных случаях лечение является эмпирическим и включает кломифена цитрат, гонадотропины, чХГ и заместительную терапию прогестероном.
Прогестерон – ключевой фактор развития рецептивности эндометрия. Под его влиянием происходит секреторная трансформация пролиферативного эндометрия и начинается синтез и секреция протеинов, играющих важнейшую роль в подготовке эндометрия к инвазии трофобласта, обеспечивается «покой» матки за счет снижения синтеза простагландинов и окситоцина.
Кроме того, этот гормон обладает значительным иммуномодулирующим эффектом. В течение лютеиновой фазы высокий уровень прогестерона способствует превращению секреторной стромы эндометрия в высокоспециализированную децидуальную ткань, продуцирующую экстрацеллюлярный матрикс, цитокины и ростовые факторы, что позволяет сохранить баланс между активацией и ингибированием инвазии трофобласта в эндометрий.
Утрожестан® – микронизированный прогестерон для перорального и вагинального применения (мягкие капсулы, содержащие 100 мг прогестерона в арахисовом масле). Препарат по химической структуре идентичен прогестерону, продуцируемому яичниками, и производится в лаборатории «Безен Хелскеа» (Besins Healthcare). В Германии, России и Словении натуральный микронизированный прогестерон известен под названием Утрожестан®, в то время как в США его название – Прометриум, в Дании и Голландии – Прожестан.
Микронизированная форма обеспечивает оптимальную всасываемость, биодоступность и высокую эффективность прогестерона. Микронизация осуществляется благодаря: маленькому размеру частиц прогестерона, эмульгации арахисового масла, таким образом, каждая частица прогестерона размером