сталево или мадопар что лучше
Сталево или мадопар что лучше
Н.В. Федорова
Кафедра неврологии РМАПО, Центр экстрапирамидных заболеваний МЗ СР РФ
«Золотым стандартом» терапии болезни Паркинсона (БП) на протяжении многих десятилетий остаётся леводопа, наиболее эффективное противопаркинсоническое средство. Все больные БП рано или поздно нуждаются в назначении леводопы.
Внедрение леводопы в практику привело к уменьшению смертности и росту продолжительности жизни больных БП. С момента появления леводопы ожидаемая продолжительность жизни пациентов БП удвоилась и достигла в среднем 20 лет, при этом увеличение выживаемости больных становится более очевидным, если терапия начинается на более ранних стадиях заболевания (до достижения 2,5 баллов по шкале Хен и Яра). Препараты леводопы эффективны у большинства больных; обеспечивают контроль трёх основных симптомов: ригидности, гипокинезии, тремора; значительно улучшают показатели повседневной активности и качества жизни; увеличивают продолжительность жизни и выживаемость пациентов с БП; хорошо переносятся в большинстве случаев.
В течение последних нескольких десятилетий для лечения больных БП начали применяться двухкомпонентные препараты, содержащие леводопу и ингибитор периферической ДОФА-декарбоксилазы (ДДК), вызывающий торможение периферического декарбоксилирования леводопы. В качестве ингибиторов ДДК применяются бенсеразид и карбидопа. Добавление ингибиторов ДДК позволило в несколько раз увеличить биодоступность леводопы и уменьшить число периферических побочных эффектов. В настоящее время используются стандартные формы с коротким периодом полувыведения леводопы, быстрорастворимые и пролонгированные формы с постепенным высвобождением леводопы в желудке. С 2003 г. для лечения БП применяется трёхкомпонентный препарат Сталево, содержащий леводопу, карбидопу и ингибитор катехол-О-метилтрансферазы энтакапон (табл. 1).
Основными факторами, влияющими на сроки назначения леводопы, являются степень тяжести заболевания, необходимость сохранения профессиональной деятельности, бытовых навыков и самообслуживания у больных БП.
В последние годы опубликованы работы в поддержку более раннего назначения леводопы, в настоящее время проводятся клинические исследования, результаты которых, вероятно, подтвердят целесообразность более ранних сроков начала терапии препаратами леводопы. У большинства пациентов, получающих препараты леводопы на ранних стадиях, отмечается «драматический эффект» терапии. Однако после периода так называемого «медового месяца» лечения БП, продолжительность которого, по новым данным, составляет всего лишь 2 года, у большинства пациентов появляется нестабильность контроля симптомов заболевания. Например, больные могут обнаружить, что симптомы болезни Паркинсона начинают возвращаться или становятся более выраженными до того, как им необходимо принять следующую дозу, или они начинают более чётко ощущать эффект препаратов леводопы. Подобное более раннее возвращение или ухудшение симптомов заболевания относится к ранним флуктуациям, или феномену «истощения дозы».
Клинические проявления феномена «истощения дозы» могут отличаться у разных пациентов и могут включать в себя возвращение как моторных симптомов (тремор, мышечная ригидность и гипокинезия), так и немоторных симптомов (страх, тревога, изменения настроения, гипергидроз, болевые ощущения, мышечные спазмы).
Согласно современным подходам к диагностике и лечению болезни Паркинсона, выявление первых признаков ранних флуктуаций и их своевременная коррекция улучшают повседневную активность и качество жизни больных и способствуют улучшению долгосрочных перспектив фармакотерапии.
Основными причинами развития флуктуаций являются колебания концентрации леводопы в плазме крови из-за короткого периода полувыведения в составе 2-компонентных препаратов (леводопа/ингибитор ДДК), что, в свою очередь, ассоциируется с пульсирующей нефизиологической стимуляцией дофаминовых рецепторов.
К основным недостаткам двухкомпонентных препаратов леводопы с ингибиторами ДДК относятся: низкая биодоступность; нерегулярная абсорбция в желудочно-кишечном тракте; конкуренция с аминокислотами пищи за транспорт; короткий период полувыведения в плазме; низкая растворимость в воде; флуктуации клинического эффекта.
Применение трёхкомпонентного препарата леводопы нового поколения – Сталево (леводопа/карбидопа/энтакапон) позволяет создать более равномерную концентрацию леводопы в плазме крови, что обеспечивает более постоянную, близкую к физиологическим условиям стимуляцию дофаминовых рецепторов.
Как показали результаты международных контролируемых клинических исследований, назначение леводопы с двумя ингибиторами ДДК (карбидопа) и КОМТ (энтакапон) пациентам с БП с момента появления первых признаков ранних флуктуаций повышает эффективность терапии и может оказать положительное влияние на последующее течение заболевания.
К преимуществам трёхкомпонентного препарата Сталево можно отнести:
Леводопа в составе Сталево лишается своего главного недостатка – короткого периода полувыведения из плазмы, который предопределяет пульсирующую стимуляцию дофаминовых рецепторов полосатого тела. Таким образом, комбинация леводопы с карбидопой и энтакапоном, входящая в состав Сталево, может обеспечивать более физиологичную тоническую активацию дофаминовых рецепторов.
Назначение Сталево (леводопа/карбидопа/энтакапон) целесообразно при болезни Паркинсона в следующих ситуациях:
Принципы назначения Сталево:
Для иллюстрации эффективности новой трёхкомпонентной формы леводопы представляем клиническое наблюдение больной С. с БП и моторными флуктуациями.
Больная С., 47 лет, в течение 12 лет страдает болезнью Паркинсона с ранним дебютом заболевания. Первые симптомы появились в 1996 г. в виде скованности правой руки и неловкости правой ноги. При осмотре терапевтом поликлиники был выставлен предположительный диагноз перенесённого инсульта, т. к. при ходьбе больная подволакивала правую ногу. Врачом были назначены повторные курсы вазоактивных и ноотропных препаратов без определённого эффекта.
Через 1 год присоединились выраженные боли в правом плечевом суставе ноющего характера, усиливающиеся в покое и в ночное время, что было расценено врачом поликлиники как проявления шейного остеохондроза и артроза плечевого сустава. Больной назначались повторные курсы мануальной терапии, рефлексотерапии и физиотерапии без значительного эффекта.
В 1998 г., когда у пациентки присоединились дрожание покоя правой руки и скованность движений левых конечностей, больная впервые была направлена к неврологу, который диагностировал болезнь Паркинсона. Был назначен Мидантан в дозе 300 мг в сутки без значительного эффекта, через 6 месяцев – Наком 250 мг в дозе 1/4 таб. 4 раза в день (250 мг/сут) с хорошим контролем скованности и дрожания. В 2003 г. в связи с нарастанием скованности движений и нарушений ходьбы больной был назначен Мадопар 250 по 1/2 таб. 4 раза в день (400 мг/сут) и Проноран 150 мг/сут с хорошим эффектом: больная продолжала работать.
В 2005 г. пациентка заметила значительное ухудшение состояния к приёму следующей дозы леводопы: усиливалось дрожание правой руки, скованность конечностей, в эти периоды появлялись: ухудшение настроения, тревога, чувство страха смерти, сердцебиение, потливость, ощущение нехватки воздуха. Эти состояния сопровождались болезненными судорогами икроножных мышц. В ночное время у больной отмечались учащенное мочеиспускание (до 5-6 раз), нарушение сна. В утренние часы больная с трудом поднималась с постели. Постепенно больная стала замечать, что продолжительность дозы Мадопара стала сокращаться сначала до 3, а затем до 2 часов, в связи с чем суточная доза Мадопара была увеличена до 600 мг (3/4 таб. 4 раза в день).
С 2006 г. у пациентки появились умеренные насильственные движения в виде генерализованного хореоатетоза верхних конечностей, которые возникали каждый раз через 1 час после приёма очередной дозы Мадопара.
В 2007 г. больной был назначен препарат Сталево 150 – 4 раза в сутки (600 мг), на фоне приёма которого отмечалось значительное улучшение состояния: уменьшилась выраженность скованности движений, дрожания рук; улучшилась ходьба; кроме того, отмечалось значительное удлинение эффекта однократной дозы леводопы до 4,5 часов. При этом больная отмечала, что у неё уменьшилось число мочеиспусканий ночью до 1 раза, улучшился сон, регрессировали боли в икроножных мышцах, чувство страха и тревоги; в утренние часы значительно уменьшилась акинезия.
Однако через 1 год значительно увеличилась выраженность дискинезий пика дозы, в связи с чем больная была переведена на приём Сталево 100 – 6 раз в сутки. Эта схема приёма леводопы привела к значительному уменьшению степени выраженности и длительности хореоатетоидных дискинезий (по результатам оценки дневников пациентки).
Для анализа динамики состояния больной С. использовались объективные шкалы:
Таким образом, у больной С. с ранним дебютом болезни Паркинсона на 9-м году заболевания появились моторные и немоторные флуктуации, которые удалось успешно скорректировать переводом больной со стандартных форм леводопы на трёхкомпонентный препарат Сталево 150 – 4 раза в день в эквивалентной по леводопе дозе. В связи с незначительным усилением лекарственных дискинезий пика дозы большего успеха фармакотерапии (уменьшение дискинезий, контроль двигательных и немоторных симптомов) удалось достичь при назначении Сталево 100 – 6 раз в день.
Таким образом, назначение Сталево значительно улучшило повседневную активность и качество жизни больной с длительным течением заболевания и развившимися моторными и немоторными флуктуациями, уменьшило выраженность утренней акинезии, ночных симптомов болезни, аффективных нарушений. У данной пациентки с лекарственными дискинезиями пика дозы увеличение кратности приёма меньшей дозы Сталево (по 100 мг – 6 раз/сут) привело к уменьшению степени выраженности и продолжительности леводопа-индуцированных насильственных движений за счёт стабилизации уровня леводопы в плазме и обеспечения более постоянной стимуляции дофаминовых рецепторов стриатума.
Побочные эффекты, появляющиеся при длительном приеме препаратов леводопы
Вот уже около 50 лет наиболее эффективным средством лечения болезни Паркинсона остается леводопа (L-ДОФА – левовращающий изомер аминокислоты дезоксифенилаланина). По эффективности она опережает любой другой противопаркинсонический препарат и даже нейрохирургическое вмешательство. Она обеспечивает наиболее гарантированный противопаркинсонический эффект, вызывая улучшение практически у 100% пациентов с болезнью Паркинсона. Ее приема не может избежать ни один пациент с болезнью Паркинсона, стремящийся максимально продлить период своей активной жизнедеятельности. Леводопа считается «золотым стандартом» лечения болезни Паркинсона. Она увеличивает продолжительность жизни пациентов. На сегодняшний день убедительных данных о нейротоксическом влиянии леводопы не существует. Более того, нельзя исключить способность небольших доз леводопы оказывать нейропротективное действие.
После приема внутрь леводопа проникает в мозг и превращается там функционирующими нервными клетками в дофамин, возмещая его дефицит. Современные препараты (такие как Наком или Мадопар) содержат комбинацию леводопы с ингибитором фермента ДОФА-декарбоксилазы, который блокирует метаболизм леводопы в периферических тканях, в результате чего большая часть леводопы попадает в головной мозг и снижается вероятность побочных действий, связанных с периферическим действием препарата. На ранней стадии болезни Паркинсона даже небольшие дозы леводопы зачастую дают серьезный эффект, почти полностью устраняя симптомы паркинсонизма. К сожалению, через несколько лет после начала лечения леводопой у значительной части больных реакция на препарат меняется: снижается продолжительность действия разовой дозы, появляются насильственные движения (дискинезии).
Больной принимает назначенную разовую дозу леводопы, она начинает действовать минут через 40 – у больного наступает период «включения», характеризующийся уменьшением симптомов паркинсонизма, а уже через 3–4 ч, а в последующем еще быстрее – уже через 2–2,5 ч – эффект препарата ослабевает – наступает период «выключения» со снижением двигательной активности. Иногда «включение» и «выключение» сопровождаются непроизвольными (насильственными) движениями различного характера. В течение дня бывают также застывания при ходьбе, когда на несколько секунд или минут больной не может сдвинуться с места. Для больных с указанным расстройством особенную трудность могут представлять повороты или прохождение через относительно узкий дверной проем. Колебания двигательной активности, возможные в широком диапазоне – от избыточной двигательной активности на пике дозы до резкого ослабления двигательных возможностей в периоде «выключения», – в медицинской литературе называются моторными флуктуациями.
Различают несколько видов моторных флуктуаций. Феномен «истощения» конца действия дозы характеризуется постепенным предсказуемым частичным возвращением симптомов парксинсонизма к концу действия очередной дозы леводопы. Многие пациенты по мере истощения эффекта действия разовой дозы леводопы отмечают, кроме того, угнетение настроения, тревожность, потливость, сердцебиение, нарастание болевых ощущений и т.д. («немоторные флуктуации»).
Со временем переход пациента из состояния «включения» в состояние «выключения» становится все более кратким и резким, что обозначается как феномен «включения–выключения».
Иногда период «выключения» наступает внезапно, независимо от времени приема препарата. Помимо вышеупомянутых флуктуаций возможно замедленное развитие «включения» или полное отсутствие «включения», когда прием очередной дозы не сопровождается улучшением клинической симптоматики или наступает недостаточно быстро.
На фоне «включения» (на пике дозы леводопы) могут возникать быстрые «танцующие» (хореиформные) движения, преимущественно вовлекающие верхнюю половину тела («дискинезия пика дозы»). Это своего рода ограничитель, требующий ослабления дофаминергической терапии, поскольку повышение дозы приведет к усилению дискинезий. В основе данного феномена лежит гиперчувствительность дофаминовых рецепторов.
Дистония периода «выключения» представляет собой насильственное, длительное, часто болезненное сведение мышц нижних конечностей, нередко с подошвенным сгибанием или подворачиванием стопы. Она, как правило, появляется ночью или утром до приема очередной дозы препарата и уменьшается при более продолжительной дофаминергической стимуляции, достигаемой назначением препарата леводопы с замедленным высвобождением (Мадопар ГСС), длительно действующего агониста дофаминовых рецепторов либо комбинацией леводопы с ингибитором ДОФА-декарбоксилазы и ингибитором катехол-Ометилтрансферазы энтакапоном (Сталево).
у бПоскольку риск развития флуктуаций и дискинезий зависит от суммарной дозы препаратов леводопы, их принято назначать только при реальном снижении функциональных возможностей больного, которое препятствует его профессиональной или повседневной бытовой активности.
У более молодых больных (до 60 лет) колебания эффекта леводопы развиваются быстрее, поэтому момент назначения леводопы в этой возрастной категории пытаются оттянуть, начиная лечение с других противопаркинсонических препаратов: агонистов дофаминовых рецепторов (ропинирол, прамипексол, пирибедил, ротиготин), ингибиторов моноаминоксидазы – разагилин (Азилект) или селегилин (Юмекс). Дополнительно для усиления эффекта могут быть назначены амантадин и холинолитик (особенно при треморе покоя) или комбинация всех перечисленных препаратов. И только тогда, когда они уже не дают необходимого эффекта и не обеспечивают достаточной подвижности больного, к ним добавляют небольшие дозы леводопы. Вместе с тем, ряд специалистов полагают, что излишнее откладывание назначения леводопы не является оптимальной тактикой в ведении больных, так как нередко сопровождается недостаточным контролем симптомов. Между тем, адекватная коррекция двигательных функций является главным залогом лучших долгосрочных результатов лечения.
У пожилых с более низким риском развития флуктуаций и дискинезий принято сразу же назначать препараты леводопы. При этом следует придерживаться минимальной эффективной дозы, чего позволяет достичь добавление агонистов дофаминовых рецепторов, ингибиторов моноаминоксидазы типа В или амантадина.
Периоды «выключения» и дискинезии бывают мучительными для пациентов, и у них может возникнуть соблазн облегчить свое состояние приемом внеочередной дозы леводопы или другого противопаркинсонического средства. Зачастую по механизму порочного круга это приводит к усугублению нестабильности состояния пациента. В силу этого любые изменения схемы лечения, особенно при флуктуациях, должны быть согласованы с лечащим врачом. Коррекция флуктуаций и дискинезий – сложная задача даже для опытного специалиста, и ее удается решить только при тесном взаимодействии врача и пациента.
Цель коррекции схемы лечения заключается в максимальном увеличении длительности периода «включения» в отсутствие или при минимальной представленности дискинезий. Заполнение пациентом дневника с указанием повседневной активности с интервалом 1 ч может помочь специалисту проанализировать соотношение периода «выключения» с дискинезиями, а также их появление относительно времени приема лекарственных препаратов.
При уменьшении длительности действия леводопы (феномен «истощения» конца дозы) большинство специалистов вначале прибегают к дроблению дозы леводопы (уменьшению разовой дозы при сокращении интервала между приемами препарата) и переходу с препарата немедленного высвобождения на препарат с длительным высвобождением (Мадопар ГСС). Кроме того, действие леводопы можно усилить, улучшая ее всасывание. Для этого препарат принимают как минимум за 60 мин до еды и не ранее чем через 2 ч после приема пищи. Кроме того, уменьшают потребление белка в течение дня (аминокислоты, образующиеся при распаде пищевых белков, конкурируют в кишечнике с леводопой за всасывание). Если этот прием не срабатывает, приходится последовательно добавлять один из агонистов дофаминовых рецепторов (предпочтительно с контролируемым высвобождением), ингибитор катехол-О-метилтрансферазы энтакапон (с переходом на Сталево) или ингибитор моноаминоксидазы типа В.
Последовательность назначения препаратов определяется индивидуально, в том числе с учетом риска побочных эффектов у каждого конкретного пациента.
Застывания, развивающиеся в период «выключения», реагируют на приемы, уменьшающие фазу «выключения». Полезно обучение пациента приемам преодоления застываний путем ходьбы на месте, необычных танцевальных движений, перешагивания через воображаемую черту, проведенную на пути больного, или использования специальной трости с откидывающейся внизу тонкой металлической планкой, перешагивая через которую, пациент может тронуться с места.
Другие рекомендации при застываниях:
• прекратите попытки продолжить движение;
• попытайтесь переминаться с одной ноги на другую;
• слегка согните ноги в коленях, оторвите стопу от пола и шагните вперед;
• посчитайте «раз, два, три» или скомандуйте себе «левой-правой, левой-правой»;
• напевайте ритмичную мелодию;
• представьте звук шагов по мостовой и поднимите ногу для того, чтобы сделать шаг;
• попытайтесь подражать ходьбе идущего впереди человека;
• если у вас есть проблема с преодолением узкого пространства, попытайтесь взглянуть за его пределы: вообразите себе то место, где вы окажетесь, минуя это пространство.
В тех случаях, когда переход от «включения» к «выключению» становится непредсказуемым, возможен возврат к менее частому приему относительно больших доз леводопы («наслаивание доз»). Это приведет, с одной стороны, к увеличению периода «включения» в дневной период, когда пациенту надо активно действовать; с другой стороны, период «выключения» также увеличится, но передвинется на вечернее время и станет более предсказуемым. Лечение флуктуаций типа «включения–выключения» усложняется, когда период «включения» сопровождается дискинезиями. В этих случаях однозначно удовлетворительного решения может не быть, и сам пациент должен решить, смириться ли ему с гиперкинезами во время «включения» или страдать от длительного периода «выключения». Обычно пациенты выбирают первое.
В тех случаях, когда с помощью лекарственных средств не удается добиться достаточного эффекта, прибегают к стереотаксическим операциям (постоянной стимуляции определенных зон в базальных ганглиях) (см. ниже). Альтернативой могут быть подкожное введение апоморфина, введение геля с леводопой/карбидопой (дуодопой) в двенадцатиперстную кишку.
Но иногда полностью избавиться от моторных флуктуаций не удается. Тогда остается приспособиться к ним: все необходимые вам дела вы делаете в часы, когда чувствуете себя лучше, остальные часы проводите за занятием, не требующим движений: чтением, просмотром телепередач, прослушиванием радио.
В отечественной клинической практике у пациентов с болезнью Паркинсона часто применяют лекарственные средства, эффективность которых при этом звболевании убедительно не доказана. Часто это так называемые «сосудистые препараты», нередко вводимые внутривенно капельно. Их назначение часто обосновывается наивными и архаичными представлениями о связи болезни Паркинсона с «плохими сосудами головного мозга», которые у большинства пациентов, даже преклонного возраста, существенно не страдают. Положительный опыт их применения, если он и существует, объясняется не чем иным, как эффектом плацебо.
Эффект плацебо достигается верой пациента во врача, неправильно донесенной или неточно воспринятой информацией, силой традиций, а иногда и отчаянием пациента в методах классической медицины. Специалисты, занимающиеся лечением болезни Паркинсона, прекрасно знают, что значительная часть больных хорошо реагирует на плацебо, но этот эффект никогда не бывает стойким. Важнее всего, чтобы неэффективные препараты и другие методы лечения не препятствовали проведению адекватной терапии заболевания, промедление с которым может иметь неблагоприятные долговременные последствия.
То же можно сказать и о ряде препаратов, широко применяющихся в неврологической и терапевтической практике, но способных блокировать дофаминовые рецепторы и усиливать симптомы паркинсонизма: циннаризине (включая комбинированные препараты циннаризина и пирацетама, например, Омарон или Фезам), метоклопрамиде (Церукал), пипольфене. Препараты железа, назначаемые при железодефицитной анемии, могут снижать эффективность леводопы и нередко требуют увеличения ее дозы.
Будьте осторожны с препаратами, которые вызывают седативный эффект, включая снотворные, особенно если они обладают длительным действием (например, феназепам). При их применении сообщайте лечащему врачу о выраженности седативного эффекта, возможном усилении симптомов в дневное время. С другой стороны, такие «ноотропные» препараты, как пирацетам или фенотропил, способны у некоторых пациентов вызвать возбуждение.
Наконец, следует иметь в виду, что при оперативных вмешательствах, проводимых по поводу сопутствующих заболеваний, для наркоза нередко используют ингаляционные анестетики – препараты с сильнейшим седативным эффектом, способные вызывать искусственную кому, необходимую для проведения хирургического вмешательства. У пожилых людей они могут спровоцировать спутанность сознания. Некоторые хирургические операции могут быть проведены под действием менее опасных препаратов, при некоторых состояниях можно обойтись без хирургического вмешательства. Спросите лечащего врача об альтернативных способах лечения, прежде чем выбрать хирургическое вмешательство.
Список препаратов, способных вызвать ухудшение у пациентов с болезнью Паркинсона, весьма обширен, поэтому имеет смысл перед началом регулярного приема нового препарата, даже если он выписан по поводу иного заболевания, посоветоваться с неврологом.
Быстрый прогресс в изучении патогенеза болезни Паркинсона, а также развитие новейших медицинских технологий (в частности, методика подсаживания стволовых клеток, способных занять место гибнущих клеток, или генетическая терапия) позволяют надеяться, что в ближайшее десятилетие будет найден способ существенно замедлить прогрессирование этого заболевания.
Для извлечения максимальной пользы от визита к врачу попробуйте придерживаться следующих несложных рекомендаций:
• Большинство врачей приветствует, если вы познакомитесь с информацией, касающейся вашего заболевания. Это поможет вам участвовать в принятии решений по поводу терапии, вы сможете более точно сформулировать свои жалобы.
• Заранее составьте список вопросов к врачу, которые у вас возникли.
• Не откладывайте надолго визит к врачу, который вас наблюдает, особенно если чувствуете ухудшение или осложнения лечения.
• На каждый визит берите с собой все лекарственные препараты, которые вы сейчас принимаете.
• Не принимайте перед визитом к врачу какоголибо дополнительного средства – врачу важно видеть, как работает та схема терапии, на которой вы находитесь в данное время.
• Во время визита будьте откровенны с врачом.
• Не бойтесь задавать вопросы и обсуждать с врачом те симптомы, которые, на ваш взгляд, не связаны с болезнью Паркинсона.
• Записывайте ответы на ваши вопросы, рекомендации врача, чтобы не забыть.
• Важно понимать, что вы не остались один на один с вашим заболеванием: существует много специалистов, способных вам помочь.