спутанность сознания при коронавирусе что это такое
Потеря обоняния и рассудка: что известно о влиянии COVID-19 на нервную систему?
Многие симптомы, которые испытывают люди, зараженные SARS-CoV-2, связаны с нервной системой. Пациенты жалуются на головные боли, боли в мышцах и суставах, слабость и спутанность сознания, утрату вкуса и обоняния — и все это может длиться от недели до нескольких месяцев после заражения. В тяжелых случаях COVID-19 способен привести к воспалению головного мозга или инсульту. Вирус, бесспорно, обладает неврологическим воздействием. Но то, как именно он влияет на нервные клетки, все еще отчасти остается загадкой. Может ли сама по себе реакция иммунной системы привести к таким симптомам? А что, если новый коронавирус непосредственно атакует нервную систему? В теме разобралась научный журналист Стефани Сазерленд, СПИД.ЦЕНТР публикует перевод ее статьи для журнала Scientific American.
Некоторые исследования, в том числе полученные недавно предварительные результаты анализа тканей мозга мышей и людей, доказали, что SARS-CoV-2 способен проникать в нервные клетки и мозг. Но ответа на вопрос, всегда ли так происходит или только в самых тяжелых случаях, пока нет. Бурная реакция иммунной системы может привести к далеко идущим последствиям. Вплоть до того, что иммунные клетки могут вторгнуться в мозг и разрушить его.
Некоторые неврологическим симптомы не так серьезны, но не менее загадочны. Один из таких симптомов, вернее, набор симптомов, который привлекает все больше внимания, называется весьма расплывчато — «спутанность сознания». Даже после того, как остальные проявления болезни прекратились, пациенты с COVID-19 нередко страдают от забывчивости, рассеянности и других ментальных затруднений. Все еще неясно, что вызывает эти явления, хотя они также могут быть связаны с воспалительным процессом во всем теле, который сопутствует COVID-19. Но у многих людей, переболевших коронавирусом даже в легкой форме, слабость и спутанность сознания длятся месяцами. Хотя, казалось бы, легкое течение болезни не должно подрывать иммунную систему.
Другой широко распространенный симптом, который называется аносмия, или потеря обоняния, также может быть связан с изменениями, не вызванными поражением самих нервных клеток. Обонятельные нейроны, клетки, которые передают запахи мозгу, не имеют того рецептора, через который SARS-CoV-2 проникает в клетки, так что, судя по всему, не заражаются. Исследователи все еще выясняют, может ли потеря обоняния быть связана с взаимодействием между вирусом и другим рецептором обонятельных нейронов, либо с не нервной тканью, которая устилает нос изнутри.
Эксперты говорят, что вирусу не обязательно проникать в нервные клетки, чтобы вызывать некоторые из загадочных неврологических симптомов, к которым приводит болезнь. Многие эффекты, связанные с болью, могут быть вызваны реакцией сенсорных нейронов, нервных волокон, которые тянутся от спинного мозга через все тело, чтобы собирать информацию о внешней окружающей среде или внутренних процессах тела. Ученые уже продвинулись вперед в понимании того, как именно SARS-CoV-2 захватывает рецепторные нейроны, чувствительные к боли (их еще называют ноцицепторами), приводя к некоторым из ключевых симптомов COVID-19.
Вкус боли
Нейробиолог Теодор Прайс из Техасского университета Далласа обратил внимание на симптомы, о которых сообщалось в ранних исследованиях и на которые жаловались пациенты его жены, фельдшера, которая удаленно работает с больными COVID-19. Эти симптомы включали боль в горле, головную и мышечную боль во всем теле, а также мучительный кашель. (Кашель отчасти вызывают чувствительные нервные клетки легких.)
Примечательно, что некоторые пациенты сообщали о потере чувства, которое называется хеместезис. Из-за его утраты люди переставали чувствовать вкус острого перца чили или прохладной перечной мяты. Речь идет о чувстве, которое передается рецепторами боли, а не вкуса. И пусть многие эти симптомы характерны для вирусных инфекций, распространенность и устойчивость симптомов, связанных с болью, и их возникновение даже при слабом течении болезни подсказывают, что COVID-19 может вызывать не только типичную воспалительную реакцию на заражение, но и поражать рецепторные нейроны.
Прайс считает, что это удивительно. Все пострадавшие пациенты «жалуются на головные боли, а у некоторых появились проблемы с болью, которая выглядит как невропатия», то есть хроническая боль, возникающая при повреждении нервов. Это наблюдение подтолкнуло его изучить, способен ли новый коронавирус поражать ноцицепторы (болевые рецепторы).
Главный критерий, который используют ученые, чтобы определить, может ли SARS-CoV-2 проникнуть в клетки тела, — наличие ангиотензин — превращающего фермента 2 (ACE2), мембранного белка клетки. ACE2 действует как рецептор, посылая клетке сигналы, регулирующие давление крови, а также является точкой входа SARS-CoV-2. Поэтому Прайс стал искать его в нервных клетках и уже опубликовал свое исследование на эту тему в журнале PAIN.
Как коронавирус может проникать в нервные клетки
Ноцицепторы — как и другие рецепторные нейроны — собираются в неприметные с виду кластеры, расположенные по ходу спинного мозга, которые называются дорсальные корешковые ганглии (DGR). Прайс и его команда изучили нервные клетки, полученные от доноров после смерти или в ходе онкологических операций. Они применили секвенирование РНК, чтобы определить, какие белки должна производить клетка, и использовали антитела, чтобы выделить сам ACE2. Ученые обнаружили, что ряд дорсальных ганглий и правда содержит ACE2, тем самым открывая вирусу доступ в клетки.
Рецепторные нейроны выбрасывают своего рода длинные щупальца — аксоны. Их окончания воспринимают определенные стимулы, а затем передают их мозгу в виде электрохимических сигналов. Оказалось, что нервные клетки, которые содержат ACE2, также имеют генетические инструкции и РНК для белка под названием MRGPRD. Этот белок помечает клетки как вид нейронов, окончания которых сосредоточены на коже и поверхностях внутренних органов, включая легкие — где они как раз и могут подхватить вирус.
Прайс считает, что заражение нервной системы может обострять симптомы COVID-19, а также влиять на их продолжительность. «Самый вероятный сценарий заключается в том, что и вегетативные, и рецепторные нейроны подвержены инфекции», — говорит он. «Мы понимаем, что если вирус заражает нейроны, то это может привести к долгосрочным последствиям», даже если вирус не остается в клетках.
Однако, по мнению Прайса, «заражение нервных клеток происходит необязательно». В другом недавнем исследовании он сравнил данные генетического секвенирования клеток пациентов с легким COVID-19 со здоровой контрольной группой, чтобы увидеть, как происходит взаимодействие со здоровыми DGR человека. Прайс говорит, что его команда отыскала у зараженных пациентов множество молекул, которые называются цитокины. Они дают сигналы иммунной системе и могут взаимодействовать с рецепторами нервных клеток. «Тут масса всего, что имеет отношение к невропатической боли», — замечает Прайс. Его наблюдение подсказывает, что даже если вирус не атакует нервные клетки напрямую, они могут подвергаться длительному губительному воздействию со стороны иммунных молекул.
Анна Луиза Оклендер, невролог больницы общего профиля Массачусетса, которая написала комментарий к статье Прайса в PAIN, говорит, что исследование было «исключительно качественным», в частности, потому, что в нем использовались клетки человека. Но, добавляет она, «у нас нет доказательств того, что непосредственное проникновение вируса в [нервные] клетки является основным механизмом их повреждения». В то же время последние открытия не исключают такой возможности. Оклендер считает «вполне возможным», что влиять на активность клеток и даже причинять им непоправимый вред могут и воспалительные процессы, протекающие вне нервных клеток. Еще один вариант — частицы вируса, взаимодействуя с нейронами, приводят к аутоиммунной атаке на нейроны.
Эксперименты с мышами и крысами
Предполагается, что точкой проникновения нового коронавируса является ACE2. Но Раджеш Ханна, нейробиолог и исследователь из Аризонского университета, отмечает, что «ACE2 — не единственная возможность для SARS-CoV-2 проникнуть в клетки». «Альтернативным каналом» может быть другой белок, который называется нейропилин-1 (NRP1). NRP1 играет важную роль в ангиогенезе (образовании новых кровеносных сосудов) и в отращивании нервными клетками своих длинных аксонов.
Эта идея возникла благодаря исследованиям клеточного материала и опыту на мышах. Выяснилось, что NRP1 взаимодействует с печально известным шиповидным белком вируса, который SARS-CoV-2 использует, чтобы проникать в клетки. «Мы доказали, что он связывает нейропилин, так что этот рецептор потенциально может позволять инфицирование», — объясняет вирусолог Джузеппе Балистрери из Хельсинкского университета, соавтор работы, основанной на опытах с мышами, которая была опубликована в Science наряду с результатами исследования клеток. Судя по всему, NRP1 является вспомогательным фактором инфицирования через ACE2, но не позволяет вирусу проникнуть в клетку сам по себе. «Нам известно, что если есть оба рецептора, мы получаем больше инфекции. Вместе они дают более мощный результат», — добавляет Балистрери.
Эти открытия привлекли внимание Ханны, который изучал фактор роста сосудистого эндотелия (VEGF), молекулу, роль которой в передаче сигналов боли давно признана и которая также связана с NRP1. Раджеш задумался, может ли вирус влиять на передачу сигналов боли через NRP1, и проверил это на крысах в исследовании, статья о котором также была опубликована в PAIN. «Мы ввели VEGF в животных [в лапы] и к нашему удивлению заметили явные признаки боли в течение 24 часов», — говорит Ханна. «А затем мы получили еще более классный результат: мы ввели одновременно VEGF и шиповидные белки. И знаете что? Боль исчезла».
Исследование показало, «что происходит с сигналами нейронов, когда вирус касается рецептора NRP1», объясняет Балистрери. «Результаты убедительно продемонстрировали», что «прикосновение шиповидного белка вируса к NRP1» влияет на активность нейронов.
В эксперименте на крысах с поврежденными нервами для моделирования хронической боли введение шиповидного белка приводило к ослаблению проявлений боли у животных. Это открытие дает надежду на то, что препарат подобной формы, связывающий NRP1, может стать потенциальным болеутоляющим. Такие молекулы уже разрабатывают для использования при онкологических заболеваниях.
Ханна выдвигает провокационную и непроверенную гипотезу о том, что шиповидный белок может воздействовать на NRP1 для подавления ноцицепторов, таким образом маскируя симптомы, связанные с болью на ранних стадиях заражения. Когда SARS-CoV-2 только начинает заражать человека, белок создает анестетический эффект и облегчает распространение вируса. «Не буду исключать такой вариант», — комментирует Балистрери: «В этом нет ничего невероятного. Вирусы обладают арсеналом средств, которые позволяют им оставаться незаметными. Обходить наши защиты — это то, что они умеют лучше всего».
Нам все еще предстоит узнать, способна ли SARS-CoV-2-инфекция приводить к анальгезии у людей. Балистрери объясняет, что ученые «использовали большую дозу вируса в лабораторных условиях и на крысе, а не человеке. Сила эффекта, который они наблюдали, [может быть связана] с большой дозой белка вируса, который они использовали. Пока что мы не знаем, может ли сам вирус [приглушать боль] у людей».
Опыт одного пациента — Рейва Преториуса — 49-летнего мужчины из Южной Африки, подсказывает, что, возможно, в этом направлении исследований есть потенциал. В 2011 году Преториус пережил аварию, которая привела к трещинам позвоночника в шейном отделе и серьезному повреждению нервов. Он страдает от постоянной острой боли в ногах, которая будит его каждую ночь около 3–4 утра. По словам Преториуса: «Как будто кто-то вечно льет кипяток мне на ноги». Но когда в июле он заразился коронавирусом на предприятии, где он работает, все изменилось. «Это было очень странно. Когда я болел COVID, боль была терпимой. Порой даже, казалось, будто она прошла. Мне было сложно в это поверить». Преториус впервые смог спать по ночам так же, как до аварии. Он отмечает, что несмотря на слабость и изнурительные головные боли, ему «стало лучше во время болезни, потому что боль прошла». Теперь, когда Преториус вылечился от COVID, невропатическая боль вернулась.
Хорошо это или плохо, но, кажется, COVID-19 влияет на нервную систему. Инфицирует ли SARS-CoV-2 сами нервные клетки — все еще неизвестно, как и многое другое об этом вирусе. Но можно прийти к выводу, что даже если вирус способен проникать в некоторые нейроны, ему не обязательно это делать. Он способен натворить немало бед и оставаясь вне этих клеток.
Поражение нервной системы при COVID-19
Классификация неврологических расстройств при ковиде
Головная боль
Нарушение мозгового кровообращения
Проблема усложняется, если рассматривать лечение пациента с ишемическим инсультом на фоне коронавирусной инфекции. Применение антиагрегантов и антикоагулянтов здесь требует осторожности, потому что известно, что вирус вызывает выраженное поражение дыхательных путей, а, по мнению некоторых авторов, поражение нервной системы может частично отвечать за нарушение дыхания.
Помрачение сознания
Атаксия
В исследовании в Ухане атаксия была обнаружена только у одного пациента, хотя подробное описание или анатомическая основа этого конкретного симптома не была доступна в этой статье. В одном из центров лечения ковида недавно столкнулись с 72-летним мужчиной с острым началом мозжечковой атаксии с последующей энцефалопатией, у которого наконец была диагностирована пневмония, вызванная SARS-CoV-2. Примечательно, что у этого пациента неврологические расстройства на несколько дней опережали респираторные нарушения.
Судорожный припадок
Судороги предположительно усложняют клиническую ситуацию из-за повреждения скелетных мышц, которое уже является хорошо известным проявлением болезни. Тот факт, что неврологические осложнения чаще встречаются у тяжелобольных пациентов, а также факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний являются прогностическими факторами тяжести, потенциал лекарственного взаимодействия некоторых противоэпилептических препаратов заслуживает внимания в таких клинических ситуациях. Таким образом, с точки зрения невролога, судорожный приступ у пациента с COVID-19 будет иметь важные последствия как с диагностической, так и с терапевтической точки зрения.
Поражение мышц, печени и почек
Потеря обоняния и вкуса
В литературе сообщалось, что гипогевзия, как и гипосмия, являются довольно постоянными симптомами инфекции SARS-CoV-2. Все они классифицируются как проявления поражения периферических нервов, в то время как другим отмеченным признаком является невралгия. Однако стоит отметить, что обонятельный нерв считается частью ЦНС, и гипосмия может быть скорее отражением поражения обонятельной луковицы, чем периферической невропатии. Точно так же гипоплазия, если она вызвана оптической невропатией, может отражать проявление ЦНС, потому что зрительный нерв, согласно классическому учению, является продолжением мозга.
Постинфекционные осложнения
Неврологические расстройства до ковида и после
Реабилитация больных, перенесших ковид
Острый респираторный синдром
Приведенные выше наблюдения особенно актуальны в настоящих обстоятельствах, учитывая необходимость искусственной вентиляции легких у большинства серьезно пострадавших пациентов с COVID-19. Поскольку пандемия продолжает разворачиваться, число людей, прекращающих искусственную вентиляцию легких, возрастет, и будут учитываться долгосрочные когнитивные нарушения. Можно ожидать, что мы не только станем свидетелями снижения когнитивных способностей, продолжающегося в течение нескольких месяцев в этой группе пациентов, но также некоторые из них могут прогрессировать до преждевременного начала деменции.
Влияние ковида на нервную систему
Неврологические осложнения стали важной причиной заболеваемости и смертности в условиях продолжающейся пандемии COVID-19. Первоначально считалось, что это заболевание ограничивается респираторной системой, но теперь мы понимаем, что коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19) также затрагивает множество других органов, включая центральную и периферическую нервную систему. Из-за своего глобального распространения и многофакторных патогенных механизмов COVID-19 представляет глобальную угрозу для всей нервной системы.
Исследования показывают, что аксональный транспорт SARS-CoV-2 в мозг может происходить через решетчатую пластинку, прилегающую к обонятельной луковице, что может привести к симптоматической аносмии.
Кто пострадает от ковида в большей степени?
Дыхательная недостаточность и поражение центральной нервной системы
Первые симптомы ковида
Заболевания периферической нервной системы, вызванные ковидом
Ожидается, что COVID-19 нанесет ущерб нервной системе в долгосрочной перспективе. Представляет интерес оценка возможности нейротропизма и механизмов нейропатогенеза SARS-CoV-2, поскольку они связаны с острыми и хроническими неврологическими последствиями инфекции.
Механизмы повреждения мозга при ковиде
Вирус SARS-CoV-2 попадает в мозг либо гематогенным путем, либо через обонятельную систему. Число признанных неврологических последствий инфекции SARS-CoV-2 быстро увеличивается. Они могут быть результатом различных механизмов, включая индуцированные вирусами гипервоспалительные и гиперкоагуляционные состояния, прямую вирусную инфекцию центральной нервной системы (ЦНС) и постинфекционные иммунно-опосредованные процессы.
ACE2 экспрессируется эпителиальными клетками легких на высоком уровне, что является основной мишенью заболевания, как видно из посмертной ткани легких пациентов, умерших от COVID-19, что выявляет диффузное альвеолярное повреждение с клеточными фибромиксоидными экссудатами с двух сторон. Для сравнения, ACE2 экспрессируется на низком уровне эндотелиальными клетками сосудов сердца и почек, но также может быть мишенью вируса в тяжелых случаях COVID-19. Интересно, что инфекция SARS-CoV-2 подавляет экспрессию ACE2, что также может играть важную патогенную роль в COVID-19. Важно отметить, что таргетирование на ось ACE2 / Ang 1-7 и блокирование взаимодействия ACE2 с белком S SARS-CoV-2 для сдерживания инфекции SARS-CoV-2 становятся очень привлекательным терапевтическим потенциалом для лечения и профилактики COVID-19.
Профилактика поражения центральной нервной системы при ковиде
Из-за защитных эффектов ACE2 в отношении хронических основных заболеваний и острого респираторного синдрома разработка вакцины на основе шипового белка и препаратов, повышающих активность ACE2, может стать одним из наиболее многообещающих подходов к лечению COVID-19 в будущем
Делирий как маркер тяжёлого течения коронавирусной инфекции у пожилых
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Последние записи
Капсулы или таблетки?
Ингибиторы протонной помпы и риск развития остеопороза
Разные подходы – разное лечение?
«Мозговой туман» у пациентов после перенесённой коронавирусной инфекции может длиться до 8 месяцев
Новые возможности в лечении муковисцидоза в России
Категории записей
Облако меток
После первых исследований о заболеваемости и смертности при новой коронавирусной инфекции стало ясно, что основную опасность в настоящее время это инфекционное заболевание несёт для пожилых людей, для тех, чей возраст больше 65 лет. В этой возрастной группе самая большая вероятность более тяжёлого течения болезни, увеличен риск госпитализаций и нахождения в палатах интенсивной терапии. Также у пациентом в возрасте 65 лет и старше выше риск смерти от коронавируса. Так, например, в США люди в возрасте 65 лет и старше составляют 15% популяции, а среди умерших от COVID-19 их количество больше 80%. Заболевание, которое протекает у молодых и людей среднего возраста как обычное ОРВИ, становится смертельным для пожилых.
Мы знаем, что одним из признаков начинающегося инфекционного процесса у пожилых людей является делирий. Делирий или состояние спутанности – это психическое расстройство, при котором у пациента наблюдается изменение уровня сознания, дезориентация, нарушение внимания и другие когнитивные нарушения. Кроме этого пациент может галлюцинировать, высказывать бредовые идеи и быть двигательно расторможенным. С делирием связаны две основные проблемы. Первая проблема – это недостаточная диагностика. Как правило, медицинские работники обращают внимание на пациентов, чьё поведение мешает работе отделения или комфорту соседей по палате. Так называемые «тихие» делирии, без галлюцинаций, бреда и возбуждения, не получают должного внимания со стороны медиков, хотя и представляют такую же медицинскую проблему, как и делирии с психотической симптоматикой. Вторая проблема – это лечение делириев. Их могут не лечить совсем или лечить неправильно вследствие ошибки в диагнозе или неправильных терапевтических подходов, назначая антидепрессанты с седативной активностью (амитриптилин) или транквилизаторы (феназепам). Напомню, что для лечения делириев используются антипсихотики (галоперидол, рисперидон, кветиапин).
В свете пандемии COVID-19 делирий у пожилых становится ещё более актуальной медицинской проблемой, потому что новый коронавирус с заметной частотой вызывает делирии (до 1/3 госпитализированных в больницы пациентов). Например, делирий у пожилых людей без кашля, одышки или повышения температуры может быть признаком COVID-19. Это заставляет нас обращать внимание на проблему диагностики и лечения делирия в амбулаторной практике и в условиях коронавирусных стационаров, а также задуматься о прогностическом значении делириев в популяции пожилых пациентов.
Исследуя больше 800 пожилых пациентов с COVID-19, врачи из Бостона выявили наиболее частые признаки инфекции в этой возрастной группе. Они приведены ниже в порядке убывания:
1. Жар (56%)
2. Одышка (51%)
3. Кашель (50%)
4. Гипоксия (сатурация ниже 90%) (40%)
5. Слабость (30%)
6. Делирий (28%)
Виктор Лебедев, врач-психиатр, руководитель проекта «Дело Пинеля»
Источник: Kennedy M, Helfand BKI, Gou RY, et al. Delirium in Older Patients With COVID-19 Presenting to the Emergency Department. JAMA Netw Open. 2020;3(11):e2029540. doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.29540
COVID-19-ассоциированный делирий: механизмы развития и особенности течения
Полный текст:
Аннотация
Настоящий литературный обзор рассматривает механизмы развития COVID-19-ассоциированного делирия и особенности его клинических проявлений. Подробно описаны предрасполагающие к развитию данного состояния факторы и патофизиологические звенья, детали манифестации заболевания с симптомов делирия у пожилых лиц на основе анализа последних исследований. Системный поиск литературы производился по базам данных PubMed, Scopus, e-library, Google Scholar и др.
Ключевые слова
Для цитирования:
Цой Л.В. COVID-19-ассоциированный делирий: механизмы развития и особенности течения. Медицинский вестник Юга России. 2021;12(1):33-37. https://doi.org/10.21886/2219-8075-2021-12-1-33-37
For citation:
Tsoy L.V. COVID-19 associated delirium: pathogenetic mechanisms of induction and clinical features. Medical Herald of the South of Russia. 2021;12(1):33-37. https://doi.org/10.21886/2219-8075-2021-12-1-33-37
Введение
Проявления COVID-19 разнообразны: от гриппоподобных до гастроинтестинальных симптомов. В последнее время всё большее признание получают наблюдения о том, что заболевание манифестирует и с нейропсихиатрических симптомов [4]. Исследования показывают, что у 20–30% больных коронавирусной инфекцией развивается состояние делирия или изменение психического статуса за время госпитализации, а в случае тяжёлого течения болезни такие изменения регистрируются с частотой в 60–70% вне зависимости от возраста пациента [5]. Французские учёные, проводившие анализ состояния пациентов двух отделений интенсивной терапии госпиталя при Университете Страсбурга, отмечают, что у 84% пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом в результате COVID-19 развиваются неврологические нарушения, преимущественно проявляющиеся в виде делирия [6].
Делирий является индикатором состояния жизненно важных функций у тяжело больных пациентов пожилого возраста. У пожилых пациентов часто не устанавливается типичный фебрильный ответ, и во многих случаях заболевание не манифестирует с одышки даже при развитии гипоксии. 40% всех случаев заражения коронавирусной инфекцией не имеют подтверждения визуальными диагностическими методами, таким образом возрастает риск недооценить состояние как потенциальный случай заражения COVID-19. По этой причине у лиц пожилого возраста важно рассматривать делирий как начальное проявление, а не осложнение новой коронавирусной инфекции [7].
Поскольку данная статья содержит анализ зарубежных исследований, в том числе и американских, стоит дать определение по DSM-5, согласно которому делирий — это нарушение внимания и сознания, развивающееся за короткий промежуток времени (от нескольких часов до нескольких дней), имеющее волнообразное течение и характеризующееся отклонением от основной линии поведения в результате изменений соматического состояния [8].
Механизмы и потенциальные факторы развития делирия при COVID-19
Потенциальные механизмы развития COVID-19- ассоциированного делирия включают гипоксемию, окислительный стресс в результате респираторного дистресссиндрома, а также гипоперфузию и уремию вследствие полиорганной недостаточности в рамках того же респираторного дистресс-синдрома [9][10]. Другое исследование также показывает мультифакториальность возникновения делирия, включая прямое поражение вирусом центральной нервной системы, вовлечение в патологический процесс сосудов головного мозга, а среди опосредованных причин выделяют гипоксию, лихорадку высоких цифр, дегидратацию, воспалительную реакцию в виде цитокинового шторма и метаболические нарушения [7]. Помимо названных причин исследователи полагают, что в развитии делирия играет роль назначение высоких доз седативных миорелаксирующих препаратов, облегчающих переведение пациентов на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ), пролонгированное время пребывания на ИВЛ, а также социальная изоляция [11].
Поражение центральной нервной системы, вызванное новым коронавирусом, объясняется тем, что вирус имеет тропность к клеткам, экспрессирующим рецепторы к ангиотензин-превращающему ферменту-2, который имеют нейроциты и глиоциты клетки, а также клетки слизистой оболочки верхнего отдела пищевода, энтероциты, эндотелий сосудов, клетки мерцательного эпителия верхних дыхательных путей и пневмоциты 2 типа, поражение которых ведет к манифестации заболевания с респираторных симптомов [12][13][14]. Головной мозг чувствителен к циркулирующим компонентам ренин-ангиотензиновой системы (РАС), однако они не оказывают никакого негативного влияния за счёт непроницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). В случае инфицирования коронавирусной инфекцией возникает общий воспалительный ответ организма, в результате которого повышается проницаемость ГЭБ, что приводит к массивной инфильтрации головного мозга компонентами РАС. В свою очередь компоненты РАС запускают нейровоспалительный каскад, ведущий к обширной нейродегенерации с последующим наступлением когнитивных дисфункций [15][16].
Сведения, полученные экспериментальным путем при изучении коронавирусов, существовавших еще до SARS-Cov-2, демонстрируют значительные неврологические расстройства в структуре клинических проявлений, что является результатом поражения вирусами центральной нервной системы, в особенности гиппокампа. Накопление вируса индуцирует воспалительный процесс в головном мозге с неконтролируемой активацией астроцитов, ведущей к астроглиозу, и инфильтрацией нейтрофилами, преодолевающими ГЭБ за счёт его повышенной проницаемости в силу того же воспаления [17]. Это приводит к повреждению нейронов головного мозга, в том числе нейронов гиппокампа, и наступают клинические проявления деменции и когнитивных нарушений. Воспалительный процесс в центральной нервной системе может быть длительным и вести к отдаленным нарушениям в её функционировании, чем можно объяснить описанные в исследованиях соматовегетативные и психические изменения после перенесенного делирия на фоне COVID-19 [18][19][20].
Некоторые сведения, полученные при экспериментальной работе с животными, а также при наблюдении лиц, инфицированных вирусами семейства Coronaviridae, позволяют предполагать вовлечение в патологический процесс мозгового ствола и сосудодвигательного центра продолговатого мозга [13].
Клинические особенности COVID-19 ассоциированного делирия
В исследовании, проведённом Erica B. Baller и др., при психиатрической консультативной службе были изучены 19 пациентов с делирием при COVID-19. Исследователи наблюдали пациентов со спутанным сознанием, выраженной ажитацией и нарушением внимания как ведущими проявлениями болезни при отсутствии респираторных симптомов и других признаков инфекции [4].
Группа американских ученых Гарвардской школы медицины описала 4 клинических случая, имевших место в стенах Массачусетского многопрофильного госпиталя. Все описанные пациенты были старше 65 лет и имели в анамнезе лёгкие когнитивные расстройства или умеренной выраженности деменцию. Важно отметить, что у всех наблюдаемых отсутствовали основные симптомы COVID-19 (повышение температуры тела, кашель, одышка), на переднем плане обозначились изменения психического статуса, что и послужило причиной госпитализации. Только у 2-х пациентов из описанных 4-х были обнаружены с помощью визуализационных методов обследования типичные признаки коронавирусного поражения в виде положительного симптома матового стекла в нижних отделах легких. У одной половины наблюдаемых не было повышения температуры за весь период госпитализации, а у другой повышенная температура держалась на субфебрильных цифрах. Во всех 4-х случаях отмечалось значительное повышение уровня С-реактивного белка, что может свидетельствовать в пользу нерегулируемого иммунного ответа, который в свою очередь предрасполагает к развитию делирия. Мультифокальный миоклонус описан у 3-х пациентов. Авторы считают возникновение миоклонуса неудивительным, так как такой симптом является общим проявлением энцефалопатии и сигнализирует о глобальной дисфункции головного мозга, но отмечают, что миоклонус при COVID-19-ассоциированном делирии более очевиден, чем обычно описываемый при делирии другой этиологии. Миоклонус наблюдался на момент госпитализации у 2-х пациентов, у которых при дальнейшем осмотре выявили повышенный мышечный тонус с ригидностью. Это может быть связано с поражением вирусом базальных ганглиев, более чувствительных к нейротропным вирусам. Также сообщается, что все пациенты в определённый момент госпитализации переставали принимать пищу. У 3-х из них развилась прогрессирующая утрата речи, начавшаяся со снижения речевой продукции, дошедшей в некоторых случаях до полного мутизма. Динамика утраты речевого воспроизведения была быстрой — от нескольких часов до нескольких дней. [9].
Бразильское исследование, включавшее 707 пациентов с новой коронавирусной инфекцией, привело следующие цифры: симптомы делирия наблюдались у 234-х пациентов (33%), а из этого числа у 86 пациентов клинические проявления делирия были зарегистрированы при поступлении в стационар. Летальных случаев среди общего числа наблюдаемых (707 человек) – 263 (37%), а среди лиц с развившейся клиникой делирия (234 пациента) случаи смерти наблюдались более, чем у половины, – 128 случаев (55%). Помимо перечисленных наблюдений, ученые обнаружили отклонения в лабораторных анализах преимущественно у лиц с COVID-19-ассоциированным делирием: повышение уровня С-реактивного белка, повышение уровня D-димера, гораздо более частые явления лимфоцитопении и низкий уровень альбумина. Также у пациентов с клиникой делирия чаще регистрировались такие коморбидные состояния, как цереброваскулярные заболевания, сердечная недостаточность и онкопатология [21].
Клинический случай, описанный исследователями из Саудовской Аравии, подтверждает вероятность манифестации COVID-19 с атипичных симптомов, в частности с делирия. Мужчина 73-х лет, имеющий в анамнезе артериальную гипертензию, ишемическую болезнь сердца, в связи с чем 6-ю годами ранее ему проводилось чрескожное коронарное вмешательство, сахарный диабет 2 типа, был госпитализирован после падения в своем доме и с дезориентировкой в окружающем. При обследовании выявились симптомы мышечной слабости в нижних конечностях, нарушенная проприоцепция при сохранности функций верхних конечностей. Компьютерная томограмма не выявила признаков острого инсульта, а через сутки от момента госпитализации у пациента повысилась температура тела до 38,6 0 С, спустя 48 ч. появился кашель с отделением мокроты беловатого цвета. На рентгенограмме грудной клетки выявлена диффузная билатеральная интерстициальная инфильтрация легочной ткани. ПЦР-тест на SARS-CoV-2 дал положительный результат. Ученые подчеркивают, что нарушенная ориентировка в окружающем и наличие неврологических проявлений, предшествуют развитию типичных респираторных симптомов в данном случае [22].
Итальянские ученые описали случаи делирия как проявление коронавирусной инфекции, наблюдаемые в специализированном отделении для лечения лиц с деменцией Гериатрического института им. К. Гольджи, у лиц старше 65-ти лет. В исследование были включены 57 резидентов учреждения с положительным ПЦР-тестом на COVID-19, у 21 из которых развилась клиника делирия. Была установлена зависимость летальных исходов, общее число которых в данном исследовании составило 14, от характера начала заболевания: 78,6% (11 из 14) летальных случаев имеют в инициальном этапе развития заболевания признаки делирия, а не типичные респираторные симптомы COVID-19. Более частые случаи смерти пациентов также связаны с высокой коморбидностью. Кроме того, учёные подчёркивают, что тяжесть деменции у лиц, задействованных в исследовании, не коррелировала со смертностью от COVID-19. У 52,2% (11 из 21) лиц, включенных в исследование, наблюдался гипоактивный вариант делирия со сниженными психомоторными функциями, тогда как у 47,6% (10 из 21) пациентов отмечались ажитация и агрессивное поведение, что попадает под характеристику гиперактивного делирия. В некоторых случаях отмечался переход гиперактивного делирия в гипоактивный. Психотические симптомы описаны в 19% (4 из 21) случаев развившегося делирия. Мнения американских и итальянских исследователей сошлись в том, что делирий может выступать в качестве первого симптома коронавирусной инфекции у пожилых людей до развития гипоксии, лихорадки и воспалительного ответа [23].
В другом британском исследовании, напротив, установили преобладание гиперактивного варианта COVID19-ассоциированного делирия (53% (16 из 31 пациента) против 37% (11 из 31 пациента) случаев) [24].
Cимптомы, относящиеся к делирию, чаще возникают в острой стадии течения SARS согласно американским ученым во главе с Jonathan P. Rogers, проанализировавшим ряд исследований: спутанность сознания – 65% от числа пациентов, госпитализированных в отделение реанимации (у 26 лиц из 40 на основании анализа одного исследования), ажитация – 69% (у 40 лиц из 58 на основании анализа другого исследования) [25].
Неоднократно упоминалось о значительном ухудшении физического состояния в виде постреанимационной слабости, а также описаны когнитивные нарушения, депрессия и посттравматическое стрессовое расстройство после выхода пациентов из состояния делирия [20][24].
Выводы
Делирий, развившийся при COVID-19, является результатом cочетания множества патологических факторов у одного пациента, включая пожилой возраст и коморбидность не только по соматическим, но и по психическим заболеваниям, в частности, по деменции и когнитивным расстройствам.
Наряду с проявлениями делирия, соответствующими определению DSM-5, — нарушение внимания, спутанность сознания, — у пациентов обнаруживались миоклонус, мышечная ригидность, утрата продукции речи вплоть до мутизма, что позволяет рассматривать делирий как глобальную дисфункцию головного мозга. При делирии более выражены и изменения лабораторных показателей, включая повышение С-реактивного белка.
На данном этапе нельзя однозначно утверждать, что COVID-19-ассоциированный делирий является первичным проявлением заболевания у пожилых лиц с высокой коморбидностью, однако необходимость рассматривать диагностические критерии делирия у пожилых как потенциальные проявления коронавирусной инфекции для мониторинга развития и предотвращения развития осложнения заболевания очевидна.
Список литературы
2. Green A. Li Wenliang. // Lancet Infect Dis. – 2020. – V395. – P.682. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30382-2
3. Peeri N.C., Shrestha N., Rahman M.S., Zaki R., Tan Z., et al. The SARS, MERS and novel coronavirus (COVID-19) epidemics, the newest and biggest global health threats: what lessons have we learned? // Int J Epidemiol. – 2020. – V.49(3). – P. 717-726. DOI: 10.1093/ije/dyaa033
4. Baller E.B., Hogan C.S., Fusunyan M.A., Ivkovic A., Luccarelli J.W., et al. Neurocovid: Pharmacological Recommendations for Delirium Associated With COVID-19. // Psychosomatics. – 2020. – V. 61(6). – P.585-596. DOI: 10.1016/j.psym.2020.05.013
7. O’Hanlon S., Inouye S.K. Delirium: a missing piece in the COVID-19 pandemic puzzle. // Age ageing. – 2020. – V.49(4). – P.497-498. DOI: 10.1093/ageing/afaa094
9. Beach S.R., Praschan N.C., Hogan C., Dotson S., Merideth F., et al. Delirium in COVID-19: A case series and exploration of potential mechanisms for central nervous system involvement. // Gen Hosp Psychiatry. – 2020. – V.65. – P. 47–53. DOI: 10.1016/j.genhosppsych.2020.05.008
12. Baig A.M., Khaleeq A., Ali U., Syeda H. Evidence of the COVID-19 virus targeting the CNS: tissue distribution, hostvirus interaction, and proposed neurotropic mechanisms. // ACS Chem Neurosci. – 2020. – V.1(7). – P.995-998. DOI: 10.1021/acschemneuro.0c00122
13. Varga Z., Flammer A.J., Steiger P., Haberecker M., Andermatt R., et al. Endothelial cell infectionand endotheliitis in COVID-19. // Lancet. – 2020. – V.395(10234). – P.1417–1418. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30937-5.
15. Palmer J.C., Tayler H.M., Love S. Endothelin-converting enzyme-1 activity, endothelin-1 production, and free radicaldependent vasoconstriction in Alzheimer’s disease. // J Alzheimers Dis. – 2013. – V.36(3). – P.577–587. DOI: 10.3233/JAD-130383
16. Martire S., Mosca L., d’Erme M. PARP-1 involvement in neurodegeneration: a focus on Alzheimer’s and Parkinson’s diseases. // Mech Ageing Dev. – 2015. – V.146-148. – P.53–64. DOI: 10.1016/j.mad.2015.04.001
18. Li Y.C., Bai W.Z., Hirano N., Hayashida T., Hashikawa T. Coronavirus infection of rat dorsal root ganglia: ultrastructural characterization of viral replication, transfer, and the early response of satellite cells. // Virus Res. – 2012. – V.163(2). – P.628–635. doi: 10.1016/j.virusres.2011.12.021
19. Yoshikawa N., Yoshikawa T., Hill T., Huang C., Watts D.M., et al. Differentialvirologicaland immunological outcome of severe acute respiratory syndrome coronavirus infection in susceptible and resistant transgenic mice expressing human angiotensin-converting enzyme 2. // J Virol. – 2009. – V.83(11). – P.5451-65. doi: 10.1128/JVI.02272-08.
22. Alkeridy W.A., Almaghlouth I., Alrashed R., Alayed K., Binkhamis K., et al. A Unique Presentation of Delirium in a Patient with Otherwise Asymptomatic COVID-19. // J Am Geriatr Soc. – 2020. – V.68(7). – P.1382-1384.doi: 10.1111/jgs.16536
23. Poloni T.E., Carlos A.F., Cairati M., Cutaia C., Medici V., et al. Prevalence and prognostic value of Delirium as the initial presentation of COVID-19 in the elderly with dementia: An Italian retrospective study. // EClinicalMedicine. – 2020. – V.26. – P.100490. doi: 10.1016/j.eclinm.2020.100490
24. Mcloughlin B.C., Miles A., Webb T.E., Knopp P., Eyres C., et al. Functional and cognitive outcomes after COVID-19 delirium. // EurGeriatr Med. – 2020. – V.11(5). – P.857-862. doi: 10.1007/s41999-020-00353-8.
25. Rogers J.P., Chesney E., Oliver D., Pollak T.A., McGuire P., et al. Psychiatric and neuropsychiatric presentations associated with severe coronavirus infections: a systematic review and metaanalysis with comparison to the COVID-19 pandemic. // Lancet Psychiatry. – 2020. – V.7(7). – P.611-627. doi: 10.1016/S2215-0366(20)30203-0
26. Ticinesi A., Cerundolo N., Parise A., Nouvenne A., Prati B., et al. Delirium in COVID-19: epidemiology and clinical correlations in a large group of patients admitted to an academic hospital. // Aging ClinExp Res. – 2020. – V.32(10). – P.2159-2166. doi: 10.1007/s40520-020-01699-6
Об авторе
Цой Людмила Владимировна – обучающийся по программе резидентуры «Психиатрия»