состав анжелик и анжелик микро чем отличаются

Влияние заместительной гормонотерапии препаратом Анжелик® и гормональной терапии тиболоном на качество жизни и состояние здоровья женщин с симптомами дефицита эстрогенов в постменопаузе

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.

Читайте в новом номере

Создание комбинированных препаратов для заместительной гормональной терапии (ЗГТ) сыграло важную роль в эволюции заместительной гормональной терапии. Данная терапия стала широко применяться во всем мире у женщин для лечения климактерических расстройств. В многочисленных научных исследованиях была подтверждена безопасность применения комбинированного режима для эндометрия у пациенток с сохраненной маткой [5,7,8]. Общепризнанными в настоящее время являются доказанные положения о значительном улучшении качества жизни женщин в периоде климактерия при приеме ЗГТ, обладающей не только быстрым эффективным воздействием на вегетативную нервную систему, но и долгосрочными защитными эффектами предотвращения атрофических процессов в урогенитальном тракте и потери костной массы в постменопаузе [1–5].

Сердечно–сосудистые заболевания занимают первое место в структуре смертности в женской популяции. Прогрессирующая частота артериальной гипертонии (АГ) у женщин после 50 лет при незначительном изменении этого показателя у мужчин указывает на возможную роль дефицита половых гормонов как дополнительного фактора риска АГ [А.М. Бритов, М.М. Быстрова, 2002]. Наступление менопаузы сопровождается атерогенными изменениями липидного спектра крови, а именно повышением холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и снижением холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), а также увеличением распространенности ожирения и сахарного диабета [10]. Женщины с метаболическими нарушениями и артериальной гипертонией в постменопаузе имеют значительный риск развития сердечно–сосудистых осложнений. Среди пациенток с АГ около 50% составляют женщины в постменопаузе. Наличие климактерического синдрома ухудшает течение сердечно–со­судистых заболеваний, в свою очередь, при АГ часто отмечается патологическое течение климактерического периода. Многочисленные клинические и экспериментальные данные о кардиопротективном действии натуральных эстрогенов, входящих в состав ЗГТ, привлекают внимание кардиологов и терапевтов.
Препаратом ЗГТ нового поколения является Анжелик®, предназначенный для лечения симптомов дефицита эстрогенов и профилактики постменопаузального остеопороза. Препарат содержит 1 мг 17b–эстрадиола (Е2) и 2 мг дроспиренона для непрерывной комбинированной терапии при ежедневном режиме. Дроспиренон является новым уникальным синтетическим прогестагеном, так как его фармакодинамический профиль сходен с эндогенным прогестероном в большей степени, чем профиль любого другого синтетического прогестагена. Он оказывает прогестагенное, антиандрогенное и антиминералокортикоидное действие. При этом дроспиренон не обладает эстрогенной, андрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активностью. Дроспиренон противодействует вызываемой альдостероном задержке натрия и воды, предотвращая такие эстрогензависимые побочные эффекты, как увеличение массы тела, нагрубание молочных желез. Благодаря обусловленному эстрогенами снижению задержки воды в организме происходит положительное влияние на массу тела и артериальное давление, уменьшается напряженность и болезненность молочных желез, значительно реже возникают периферические отеки. Дроспиренон противодействует вызываемой альдостероном задержке натрия и воды, предотвращая такие эстрогензависимые побочные эффекты, как увеличение массы тела, нагрубание молочных желез. Следует подчеркнуть, что вызываемая дроспиреноном потеря натрия не сопровождается клинически значимым повышением концентрации калия. Кроме подтвержденного благоприятного воздействия эстрадиола на общее самочувствие женщин в постменопаузе, описанные положительные эффекты дроспиренона на симптомы, связанные с задержкой жидкости в организме, улучшают связанное с состоянием здоровья качество жизни (HRQoL) и таким образом могут повышать комплаентность – приверженность терапии. Тиболон – производное 19С–нор­тес­тостерона отличает то, что после орального приема он конвертируется в два эстрогенных метаболита и один метаболит, обладающий прогестагенной и андрогенной активностью. Благодаря такому спектру своего действия тиболон используется в качестве препарата для ЗГТ самостоятельно, без дополнительного введения эстрогенов.
Вместе с тем существуют и доказанные риски при длительном приеме ЗГТ: повышение свертываемости крови и риск тромбоэмболических осложнений, особенно у пациенток с тромбофилиями, влияние на пролиферативную активность в тканях молочных желез. Одним из условий проведения гормонотерапии в постменопаузе, обеспечивающих ее безопасность, является соблюдение полного алгоритма обследования пациентки, включающего биохимическое исследование крови с выявлением уровня глюкозы, липидов, а также изучение параметров гемостаза.
Цель настоящего исследования – оценить влияние препарата Анжелик® на показатели артериального давления, массы тела, гемостаза, липидного обмена и качество жизни женщин в постменопаузе с симптомами дефицита эстрогенов в течение 12–месячной терапии в сравнении с группой, принимающей тиболон.
Материалы и методы исследования
В программу включены женщины в постменопаузе с симптомами дефицита эстрогенов после получения от них информированного согласия на участие в исследовании.
Критерии включения:
1. Постменопауза (продолжительность менопаузы не менее 12 мес.)
2. Наличие климактерических симптомов
3. Интактная матка
4. Отсутствие абсолютных противопоказаний
Критерии исключения:
1. Продолжительность менопаузы менее 12 мес.
2. Отсутствие климактерических симптомов
3. Гистерэктомия в анамнезе
4. Абсолютные противопоказания к ЗГТ:
– рак любой локализации
– тромбоэмболические осложнения в анамнезе и острые тромбофлебиты,
– гомозиготные мутации в генах гемостаза– наследственные тромбофилии;
– острые заболевания печени, маточные кровотечения).
Дизайн исследования
Вид исследования – проспективное наблюдение 79 пациенток, рандомизированных в две группы.
Пациентки 1 группы (n=45) после обследования и исключения противопоказаний получали препарат Анжелик® по 1 таб. непрерывно на протяжении 12 мес.
Пациентки 2 группы (n=34) после обследования и исключения противопоказаний получали тиболон по 1 таб. непрерывно. Контрольную группу составили 23 пациентки с климактерическим синдромом, не получавшие препараты ЗГТ.
Обследование до включения в программу: сбор анамнеза, измерение веса, АД, подсчет индекса массы тела, бимануальное исследование, взятие мазков на онкоцитологическое исследование, УЗИ малого таза, маммография, биохимическое исследование крови (сахар, холестерин, триглицериды, индекс атерогенности, билирубин, АСТ, АЛТ, мочевина), расширенное исследование гемостаза; у пациенток с тромбофилическим анамнезом проводилось молекулярно–генети­чес­кое тестирование на выявление мутаций в генах гемостаза.
Перед включением в программу все пациентки заполняли бланки информированного согласия.
С момента включения в программу каждая пациентка посещала врача четыре раза: в день включения в программу и назначения препарата, через 3 и 6 месяцев от момента включения. При каждом посещении выяснялись и фиксировались климактерические жалобы, сопутствующие заболевания и сопутствующие препараты, основные показатели состояния организма, а также нежелательные явления. В каждое посещение проводилось измерение артериального давления, веса, гинекологическое бимануальное исследование, по показаниям – УЗИ, через 6 и 12 мес. У всех пациенток определялись индекс массы тела, ОТ и ОБ, гормоны: эстрадиол, ТТГ, свободный Т4, пролактин, тестостерон, ДЭАС; показатели липидного обмена (ОХ, ЛПНП, ЛПВП, ЛПОНП, КА) и гемостаза (ПТИ, АКТ, РКМФ, ВА, ХЗФ). Определение показателей проводилось до лечения и через 12 месяцев гормонотерапии.
С целью оценки степени выраженности различных симптомов менопаузального синдрома использован метод расчета менопаузального индекса, предложенный в 1959 году Kupperman и соавт. и известный в нашей стране в модификации Е.В. Уваровой (табл. 1 и 2).
Следует отметить недостаточную информативность метода Купермана для оценки тяжести климактерического синдрома. При его использовании учитывается вегетососудистая симптоматика, но недооценивается психоэмоциональная и мозговая. Поэтому в дополнение к методу Куппермана нами было проведено исследование оценки качества жизни женщины в постменопаузе при помощи опросника «Качество жизни женщины», разработанного отделением оперативной гинекологии ВНИЦ по охране здоровья матери и ребенка совместно с отделом медико–социальных исследований НЦ АГ иП РАМН под руководством дмн, проф. О.П. Фроловой.
Анкета «Качество жизни женщины». Целью анкетирования являлась оценка качества жизни женщины в постменопаузе – физическая активность, психическое состояние, социальное, ролевое, сексуальное функционирование, субъективная оценка своего здоровья. В каждом исследуемом параметре оценивалось несколько субъективных ощущений по пятибалльной шкале интенсивности симптомов: 1 – незначительные, иногда; 2 – незначительные, всегда; 3 – средней степени; 4 – повышенные; 5 – сильные.
Физическая активность оценивалась по таким субъективным ощущениям, как усталость, сонливость; недостаток энергии, снижение жизненного тонуса; снижение физической силы; снижение выносливости; неспособность выполнять значительные физические нагрузки; проведение большей части суток на постельном режиме.
Психическое состояние оценивалось по ощущению: подавленного, депрессивного состояния, ослабления памяти; тревоги, нервозности; неудовлетворенности личной жизнью, а также отсутствию желания приобрести новый наряд, изменить прическу; потере интереса к предстоящим событиям дня; рассеянности, невозможности концентрации внимания; эмоциональной нестабильности.
В социальном функционировании учитывались изменения во взаимоотношениях с родственниками; ограничения встреч с друзьями; нетерпимость по отношению к другим людям; желание побыть в одиночестве.
В ролевом функционировании исследовались проблемы в трудовой деятельности; имелось ли ограничение рабочего дня; быстрая утомляемость после ведения домашнего хозяйства; изменения в отношениях с супругом, в отношениях с детьми, в увлечениях, любимых занятиях
В сексуальном функционировании исследовались изменения в сексуальном желании, влечении; чувство дискомфорта во время полового акта; уклонение от половых сношений; чувство сексуальной неудовлетворенности; чувство сексуальной непривлекательности.
Результаты исследования
Средний возраст пациенток 1 группы, принимавших препарат Анжелик®, составил 54,6±2,8 года; принимавших тиболон – 55,7±3,4 года. Таким образом, достоверных различий по возрасту не отмечено (табл. 3).
Использование оральных контрацептивов в репродуктивном возрасте отмечено в анамнезе у 11,1% пациенток первой группы и у 10,5% пациенток второй группы (табл. 4). Различные препараты ЗГТ применяли 10 пациенток (22,2%) из первой группы и 9 женщин (26,3%) второй группы. По условиям протокола до включения в исследование было не менее трех месяцев с момента прекращения приема последней таблетки препарата ЗГТ.
Соматическая патология представлена в обеих группах следующими нозологиями: артериальная гипертония 1 степени соответственно отмечена у 22,2% пациенток 1–й и 10,5% женщин 2–й группы, хроническим холециститом страдали соответственно 14,4 и 10,5% наблюдаемых, хроническим пиелонефритом в стадии ремиссии – 7,2% в 1–й и 5,3% пациенток во 2–й группе (табл. 5).
При проведении обследования абсолютных противопоказаний к назначению гормональных препаратов у пациенток 1 и 2 групп не выявлено.
Динамика веса и артериального давления
на фоне различных видов гормонотерапии
Через 12 месяцев терапии у большинства пациенток в обеих группах произошло снижение индекса массы тела (табл. 6), составившего соответственно до и после лечения в группе получавших Анжелик® 26,76±4,19 и 25,58±3,79 в группе тиболона (p?0,05). За время наблюдения не отмечено статистически значимого снижения индекса ОТ/ОБ, но выявлено одновременное снижение отдельной его составляющей – окружности талии (ОТ) со следующей динамикой до и после лечения: в группе пациенток, принимавших Анжелик®, ОТ в процессе лечения уменьшилась с 78,25±1,96 до 76,19±1,63 (p
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Источник

Анжелик : инструкция по применению

Состав

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Эстрадиол, в виде эстрадиола гемигидрата 1,0 мг; дроспиренон 2 мг.

Описание

Круглые, двояковыпуклые, серовато-розовые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «DL» в правильном шестиугольнике на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Прогестагены в комбинации с эстрогенами.

Препарат Анжелик® содержит синтетический 17β-эстрадиол, химически и биологически идентичный эндогенному человеческому эстрадиолу. Используется для компенсации снижения выработки эстрогена у женщин в период менопаузы, облегчая менопаузальные симптомы. Эстрогены предотвращают потерю костной массы после менопаузы или удаления яичников.

Так как эстрогены стимулируют рост эндометрия, в отсутствие сдерживающих факторов это может повысить риск гиперплазии и рака эндометрия. Добавление прогестагена снижает, однако не исключает индуцированный эстрогенами риск гиперплазии эндометрия у женщин с неудаленной маткой.

В ходе исследований на животных дроспиренон не проявил эстрогенной, глюкокортикоидной или антиглюкокортикоидной активности.

Информация по клиническим исследованиям

Облегчение симптомов дефицита эстрогена и кровотечения

Облегчение менопаузальных симптомов наступает в первые несколько недель с момента начала терапии.

Аменорея наблюдалась у 73% женщин в 10-12 месяцы терапии. Межменструальное кровотечение и/или кровянистые выделения из влагалища отмечались у 59% женщин в первые 3 месяца, а также у 27% пациенток в 10-12 месяцы терапии.

Дефицит эстрогена в менопаузе сопровождается усиленным ремоделированием кости и снижением ее массы. Эффект эстрогена на минеральную плотность кости (МПК) зависит от дозы. Эффективная защита достигается при непрерывной терапии. После отмены ЗГТ темпы снижения рарефикации костной ткани становятся идентичны показателям у нелеченных женщин.

Препарат Анжелик® не предназначен для лечения гипертензии. Женщины с гипертензией должны проходить лечение в соответствии с руководствами по лечению гипертензии.

После перорального введения дроспиренон быстро и полностью абсорбируется. Пиковые сывороточные уровни, составляющие около 21,9 нг/мл, достигаются через 1 час после однократного приема. При многократном приеме максимальная равновесная концентрация 35,9 нг/мл достигается примерно через 10 дней. Абсолютная биодоступность составляет 76- 85%. Прием пищи не влияет на биодоступность.

После перорального введения сывороточные уровни дроспиренона снижаются в две фазы, характеризующиеся средним периодом полувыведения около 35-39 часов. Дроспиренон связывается с сывороточным альбумином и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ) или кортикостероиды (ГСК). Только 3-5% от общих сывороточных концентраций препарата выявляется в виде свободного стероида. Средний кажущийся объем распределения дроспиренона составляет 3,7-4,2 л/кг.

После перорального введения дроспиренон подвергается интенсивному метаболизму. Основными метаболитами в плазме крови являются кислотные формы дроспиренона, образующиеся путем открытия лактонового кольца, и 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфат, образующийся в результате восстановления и последующего сульфатирования. Оба основных метаболита являются фармакологически неактивными. В незначительном количестве дроспиренон метаболизируется цитохромом CYP3А4.

Скорость метаболического клиренса дроспиренона в сыворотке составляет 1,2-1,5 мл/мин/кг, с межсубъектной вариабельностью около 25%. Дроспиренон в неизмененной форме выводится в следовых количествах. Метаболиты дроспиренона выводятся через кишечник и с мочой, скорость выведения составляет около 1,2-1,4. Период полувыведения метаболитов равняется приблизительно 40 часам.

Условия равновесного состояния и линейность

После ежедневного перорального приема препарата Анжелик® концентрации дроспиренона достигают равновесного состояния примерно через 10 дней. Сывороточные уровни дроспиренона аккумулируются с коэффициентом около 2-3 как следствие отношения конечного периода полувыведения и интервала дозирования. В равновесном состоянии средние сывороточные уровни дроспиренона колеблются в диапазоне 14-36 нг/мл. Фармакокинетика дроспиренона дозопропорциональна в интервале дозирования от 1 до 4 мг.

После перорального введения эстрадиол быстро и полностью абсорбируется. При абсорбции и первом прохождении через печень эстрадиол подвергается обширному метаболизму, в результате чего абсолютная биодоступность эстрогена при пероральном приеме снижается до 5% от дозы. Максимальные концентрации около 22 пг/мл были достигнуты через 6-8 часов после однократного перорального введения препарата Анжелик®. Прием пищи не влияет на биодоступность эстрадиола по сравнению с приемом препарата натощак.

После перорального введения препарата Анжелик® в течение 24 часов наблюдаются лишь постепенно изменяющиеся сывороточные уровни эстрадиола. Ввиду большого пула циркулирующих сульфатов эстрогенов и глюкуронидов, с одной стороны, и кишечнопеченочной рециркуляции, с другой стороны, конечный период полураспада эстрадиола является составным параметром, зависящим от всех этих процессов, и находится в диапазоне около 13-20 часов после перорального введения.

Эстрадиол быстро метаболизируется, и, помимо эстрона и сульфата эстрона, образуется большое количество других метаболитов и конъюгатов. Эстрон и эстриол известны как фармакологически активные метаболиты эстрадиола; в достаточных концентрациях в плазме крови обнаруживается только эстрон. Уровни эстрона в сыворотке примерно в 6 раз выше уровней эстрадиола. Сывороточные концентрации конъюгатов эстрона примерно в 26 раз выше соответствующих концентраций свободного эстрона.

Метаболический клиренс составляет примерно 30 мл/мин/кг. Метаболиты эстрадиола выводятся с мочой и желчью, период полувыведения составляет около 1 суток.

Условия равновесного состояния

После ежедневного перорального введения препарата Анжелик® концентрации эстрадиола достигают равновесного состояния через 5 дней. Сывороточные концентрации эстрадиола повышаются примерно в 2 раза. При пероральном приеме эстрадиол индуцирует образование ГСГП, что влияет на распределение в отношении сывороточных белков, вызывая увеличение ГСГП-связанной фракции и снижение альбумин-связанной и несвязанной фракции. Это указывает на нелинейность фармакокинетики эстрадиола после приема препарата Анжелик®. При интервале дозирования 24 часа средние равновесные концентрации эстрадиола колеблются в диапазоне 20-43 пг/мл. Фармакокинетика эстрадиола дозопропорциональна при дозах 1 и 2 мг.

Особые категории пациентов

Фармакокинетика разовой пероральной дозы ДРСП 3 мг в комбинации с эстрадиолом 1 мг (Е2) оценивалась у 10 женщин с умеренной печеночной недостаточностью (Чайлд Пью В) и 10 здоровых женщин, подобранных по возрасту, массе тела и наличию/отсутствию привычки курения. На фазах абсорбции/распределения средние профили концентрации ДРСП в сыворотке были сопоставимы в обеих группах с одинаковыми значениями Сmax и tmax. Это позволяет предположить, что печеночная недостаточность не влияет на скорость абсорбции. В группе с умеренной печеночной недостаточностью средний конечный период полувыведения был примерно в 1,8 раз выше, чем в группе женщин с нормальной печеночной функцией. Кроме того, у женщин с печеночной недостаточностью наблюдалось примерно 50-процентное снижение кажущегося объема распределения.

Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику ДРСП (3 мг в сутки на протяжении 14 дней) изучалось у женщин с нормальной почечной функцией, а также легкой и умеренной почечной недостаточностью. При равновесном состоянии сывороточные уровни ДРСП в группе с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина CLcr, 50-80 мл/мин) были сопоставимы с показателями у женщин с нормальной функцией почек (CLcr, > 80 мл/мин). Сывороточные уровни ДРСП в группе с умеренной почечной недостаточностью (CLcr, 30-50 мл/мин) были в среднем на 37% выше, чем в группе с нормальной почечной функцией. Линейный регрессионный анализ значений AUC ДРСП (0-24 часов) по отношению к клиренсу креатинина выявил 3,5-процентное увеличение с сокращением клиренса креатинина на 10 мл/мин. Считают, что это незначительное повышение не является клинически значимым.

Показания к применению

Гормональная заместительная терапия при наличии признаков дефицита эстрогена у женщин более чем через 1 год после наступления менопаузы.

Профилактика постменопаузального остеопороза у женщин с высоким риском переломов, у которых оказались неэффективны или противопоказаны другие лекарственные средства для профилактики остеопороза.

Имеется ограниченный опыт применения данного лекарственного средства у женщин старше 65 лет.

Способ применения и дозы

Женщины, которые не принимают ЗГТ или переходят на Анжелик® с другого комбинированного препарата для непрерывного приема, могут начинать лечение в любое время. Женщинам, которые переходят на Анжелик® с комбинированного препарата для циклической ЗГТ, следует начинать прием после окончания кровотечения отмены.

Ежедневно следует принимать по одной таблетке, покрытой оболочкой. Каждая упаковка рассчитана на 28-дневный приём.

Таблетку проглатывают целиком, запивая небольшим количеством жидкости. После окончания приема 28 таблеток из текущей упаковки, на следующий день начинают новую упаковку Анжелик® (непрерывная ЗГТ). Таблетки должны приниматься предпочтительно в одно и то же время суток каждый день. Забытую таблетку необходимо выпить как можно скорее. Если же после обычного времени приема прошло более 24 часов, дополнительную таблетку принимать не следует. При пропуске нескольких таблеток возможно развитие вагинального кровотечения.

Для лечения постменопаузальных симптомов необходимо применять наименьшую эффективную дозу.

При начале или продолжении лечения постменопаузальных симптомов необходимо применять наименьшую эффективную дозу в течение наиболее короткого промежутка времени.

Дополнительная информация для особых категорий пациентов

Препарат Анжелик® не показан для применения у детей и подростков.

Люди пожилого возраста

Отсутствуют данные, указывающие на необходимость изменения дозы препарата у пациенток пожилого возраста. Информация о применении у женщин в возрасте старше 65 лет приводится в разделе «Меры предосторожности».

Пациенты с печеночной недостаточностью

Дроспиренон хорошо переносится женщинами с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (см. раздел «Фармакокинетические свойства»). Препарат Анжелик® противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Пациенты с почечной недостаточностью

У женщин с легкой и умеренной почечной недостаточностью отмечалось незначительное увеличение экспозиции дроспиренона, что, как полагают, не должно быть клинически значимым (см. раздел «Фармакокинетика»). Препарат Анжелик® противопоказан женщинам с тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).

Противопоказания

Кровотечение из влагалища неясного генеза

Выявленный, перенесенный или предполагаемый рак молочной железы

Выявленные эстрогензависимые злокачественные опухоли (например, рак эндометрия) или подозрения на них

Нелеченая гиперплазия эндометрия

Венозная тромбоэмболия в настоящее время или в анамнезе (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии)

Тромбоэмболические заболевания в настоящее время или в анамнезе (в том числе стенокардия, инфаркт миокарда)

Тяжелые заболевания печени в настоящее время или в анамнезе, пока показатели функции печени не придут в норму

Выявленные тромбофилические расстройства (например, дефицит протеина С, протеина S, или антитромбина)

Тяжелая или острая почечная недостаточность

Гиперчувствительность к любому из компонентов препарата Анжелик®

В таблице далее представлены побочные реакции, классифицированные по системноорганным классам Медицинского словаря регуляторной деятельности (MedDRA). Частота возникновения нежелательных явлений (НЯ) определена на основании данных клинических исследований. Побочные реакции были зарегистрированы в 7 клинических исследованиях Фазы III (n=2424 женщин). Причинно-следственная связь НЯ с применением препарата Анжелик® считается, по крайней мере, возможной (Э2 1 мг /дозы ДРСП 0.5, 1, 2, или 3 мг).

Наиболее частыми побочными реакциями являлись: боль в груди (> 10%), а также, в первые месяцы терапии, кровотечения и кровянистые выделения (> 10%). Нарушения кровотечения, как правило, проходили при непрерывной терапии (см. раздел «Фармакодинамика»), Частота случаев кровотечения сокращается прямо пропорционально продолжительности терапии.