снижена щелочная фосфатаза костной ткани что делать

Снижена щелочная фосфатаза костной ткани что делать

Маркер активности остеобластов, костный изофермент ЩФ.

Мкг/л (микрограмм на литр).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Как правильно подготовиться к исследованию?

Общая информация об исследовании

Остаза – костный изофермент щелочной фосфатазы (ВАР). Показано, что уровень костной щелочной фосфатазы в сыворотке отражает метаболическое состояние остеобластов – клеток, отвечающих за формирование кости. Активный синтез костного изофермента щелочной фосфатазы происходит при делении остеобластов в ткани кости. Поэтому определение активности остазы в сыворотке крови будет достоверно свидетельствовать об активности метаболических процессов в остеобластах при различных заболеваниях костной системы. По уровню костной щелочной фосфатазы в сыворотке можно судить о состоянии костного метаболизма у пациентов, страдающих болезнью Педжета, остеомаляцией, первичным гиперпаратиреозом, нефрогенной остеодистрофией, остеопорозом, костными метастазами. Определение уровня остазы является общепринятым методом диагностики болезни Педжета и дальнейшего мониторинга лечения.

Кроме того, остаза – один из маркеров развития остеопороза – её рекомендуется определять для оценки степени разрежения костной ткани в комплексе с другими маркерами остеопороза (паратгормон, остеокальцин, CrossLaps и др.). Это разрежение сопровождается риском появления патологических переломов.

Определение остазы назначается всем пациентам с повышенным общим уровнем щелочной фосфатазы. Это позволяет выявить причину ее повышения – дифференцировать различные заболевания печени от заболевания костей (в первую очередь, злокачественной природы).

Для чего используется исследование?

Когда назначается исследование?

Источник

Снижена щелочная фосфатаза костной ткани что делать

Щелочная фосфатаза – группа ферментов, содержащихся практически во всех тканях организма, с преимущественной локализацией в печени, костях и плаценте. Фосфатазы в клетках участвуют в реакциях отщепления остатка фосфорной кислоты от ее органических соединений. Активность общей щелочной фосфатазы повышается при целом ряде заболеваний, сопровождающихся повреждением ткани печени, костей, почек и других органов.

ALK PHOS, ALP, ALKP, alkaline phosphatase.

Кинетический колориметрический метод.

Ед/л (единица на литр).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную, капиллярную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Общая информация об исследовании

Щелочная фосфатаза – фермент, который находится в клетках печени и желчевыводящих путей и является катализатором определенных биохимических реакций в этих клетках (в кровеносном русле он не работает). При разрушении этих клеток их содержимое попадает в кровь. В норме часть клеток обновляется, поэтому в крови обнаруживается определенная активность щелочной фосфатазы. Если гибнет много клеток, она может повышаться очень значительно.

Желчь образуется в клетках печени и выделяется по системе внутрипеченочных желчевыводящих канальцев. Они затем объединяются в печеночные протоки, которые выходят за пределы печени и образуют общий желчный проток, впадающий в тонкий кишечник.

Желчь необходима для всасывания жиров, поступающих с пищей. Также посредством желчи выделяются некоторые лекарственные вещества. Она образуется постоянно, но поступает в кишечник только во время и после приема пищи. Когда она не нужна, она накапливается в желчном пузыре.

Активность щелочной фосфатазы сильно увеличивается при препятствиях оттоку желчи, например камнях в желчных протоках. Такой застой желчи называется холестазом.

В костях щелочная фосфатаза образуется в специальных клетках – остеобластах, которые играют важную роль в формировании и обновлении костной ткани. Чем выше активность остеобластов, тем выше активность щелочной фосфатазы в крови, поэтому у детей и лиц, перенесших переломы костей, активность щелочной фосфатазы на высоком уровне.

Щелочная фосфатаза также содержится в клетках кишечника и плаценты.

Для чего используется исследование?

Обычно данный тест назначают для выявления заболеваний печени или костей. Кроме того, щелочная фосфатаза повышается при болезнях, затрагивающих желчные ходы, поэтому такой анализ помогает подтвердить закупорку желчевыводящих путей при камнях в желчных протоках или опухолях поджелудочной железы.

Тест на щелочную фосфатазу, а также гамма-глутамилтрансферазу проводится для того, чтобы диагностировать заболевания, поражающие желчевыводящие пути: первичный билиарный цирроз и первичный склерозирующий холангит.

Любые состояния, которые связаны с ростом костей или повышенной активностью костных клеток, повышают активность щелочной фосфатазы. Поэтому анализ на щелочную фосфатазу может использоваться, например, для того, чтобы определить, что произошло распространение опухоли за пределы первичного очага – в кости.

Повторное назначение щелочной фосфатазы используется для контроля за активностью заболеваний, при которых она повышена, или для оценки эффективности лечения.

Когда назначается исследование?

Тест на щелочную фосфатазу может являться частью стандартных диагностических панелей, которые используются при плановых медицинских осмотрах и при подготовке пациента к хирургическому вмешательству. Обычно он также входит в «печеночные пробы», используемые для оценки функции печени.

Это исследование проводят при жалобах пациента на слабость, усталость, потерю аппетита, тошноту, рвоту, боли в животе (особенно в правом подреберье), желтуху, потемнение мочи или осветление кала, кожный зуд.

Кроме того, анализ назначается при симптомах поражений костей: болях в костях, их деформации, частых переломах.

Что означают результаты?

Возраст, пол

Референсные значения

Если показатели, полученные в результате других анализов, таких как тест на билирубин, аланинаминотрансферазу (АЛТ), аспартатаминотрансферазу (АСТ), тоже повышены, то увеличение активности щелочной фосфатазы в крови, возможно, связано с повреждением печени. Если изменены уровни кальция и фосфора, наиболее вероятная причина повышения щелочной фосфатазы – патология костной ткани.Повышение активности щелочной фосфатазы почти всегда означает поражение или вовлечение в патологический процесс печени, желчевыводящих путей или костей.

Повышенные активности гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ) и 5-нуклеотидазы указывают на то, что повышение ЩФ обусловлено повреждением желчевыводящих путей.

Причины повышения активности щелочной фосфатазы

1. Поражение печени и желчевыводящих путей.

2. Поражение костей.

Причины понижения активности щелочной фосфатазы

Что может влиять на результат?

Активность щелочной фосфатазы иногда повышается и у здоровых лиц, это не обязательно свидетельствует о какой-либо патологии. Чтобы верно интерпретировать изменение активности ЩФ, нужна комплексная оценка результатов остальных анализов, а также других медицинских данных.

Кто назначает исследование?

Врач общей практики, терапевт, гастроэнтеролог, инфекционист, гематолог, эндокринолог, хирург.

Источник

Снижена щелочная фосфатаза костной ткани что делать

Комплексное обследование, включающее исследование маркеров метаболизма костной ткани и маркеров состояния минерального обмена и его регуляции. Обследование будет полезно как для ранней диагностики остеопороза, так и для выбора метода адекватной терапии и оценки ее эффективности.

Электрохемилюминесцентный иммуноанализ (ECLIA):

Кинетический колориметрический метод:

Твердофазный хемилюминесцентный иммуноферментный анализ:

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Как правильно подготовиться к исследованию?

Общая информация об исследовании

Остеопороз – метаболическое заболевание, характеризующееся снижением костной массы и микроструктурной перестройкой костной ткани, в связи с чем снижается прочность кости и повышается риск переломов.

Кость формируется остеобластами. Основная их функция – синтез остеоида (протеинового матрикса), который на 90-95 % состоит из коллагена 1-го типа, на 5 % – из белка остеокальцина и затем минерализуется кальцием и фосфатом из внеклеточной жидкости. Остеобласты содержат фермент щелочную фосфатазу, несут рецепторы к паратиреоидному гормону и кальцитриолу и способны к пролиферации. Минеральная часть кости состоит из гидроксиапатита и аморфного фосфата кальция, которые связаны с белками органического матрикса.

В костях непрерывно происходят процессы ремоделирования, включающие в себя резорбцию (разрушение) существующей костной ткани и образование новой. Резорбция кости осуществляется остеокластами. Это подвижные клетки, которые выделяют протеолитические ферменты и кислую фосфатазу, вызывая деградацию коллагена, разрушение гидроксиапатита и выведение минералов из матрикса. Ежегодно в организме человека обновляется 8-10 % всей костной ткани.

В детстве формирование костей происходит значительно интенсивнее процессов резорбции. Максимальная костная масса достигается в возрасте 25-30 лет. Затем начинают преобладать процессы резорбции и костная масса постепенно уменьшается. Метаболизм костной ткани регулируется витамином D, кальцием, эстрогенами, андрогенами, паратиреоидным гормоном, кальцитонином. Дисбаланс между разрушением и восстановлением плотности костей может возникнуть при гормональных или диетических изменениях, недостаточном употреблении кальция. Преобладание процессов резорбции приводит к остеопении (снижении плотности костей), которая прогрессирует и переходит в остеопороз.

Костная щелочная фосфатаза и остеокальцин отображают активность остеобластов в костной ткани. Стимуляция остеобластов происходит при интенсивных процессах деструкции костей, которые сопровождают остеопороз, болезнь Педжета, переломы, опухоли костей. При остеопорозе уровни остеокальцина и щелочной фосфатазы увеличиваются согласованно, причем нарушения метаболизма костной ткани возникают раньше первых изменений плотности костей, которые можно выявить при денситометрии (метод лучевой диагностики). В костях щелочная фосфатаза играет важную роль в формировании и обновлении костной ткани. Чем выше активность остеобластов, тем выше активность щелочной фосфатазы в крови, поэтому у детей и лиц, перенесших переломы костей, активность щелочной фосфатазы на высоком уровне.

Витамин D и его активные метаболиты являются компонентами гормональной системы, регулирующей фосфорно-кальциевый обмен, и участвуют, с одной стороны, в минерализации костной ткани, с другой – в поддержании гомеостаза кальция. Биологическое действие активных метаболитов витамина D заключается, главным образом, в стимуляции кишечной абсорбции кальция и фосфора, активации обмена и усилении экскреции кальция с мочой. При дефиците витамина D уровень кальция компенсируется за счет его мобилизации из костной ткани, что может привести к остеомаляции, рахиту у детей и остеопорозу у взрослых.

Уровень паратиреоидного гормона (ПТГ) тесно связан с количеством кальция, витамина D, фосфора и магния в организме. Регуляция его секреции осуществляется по принципу обратной связи, поэтому важно одновременно с ПТГ оценивать уровень свободного или ионизированного кальция в крови, учитывать клинические проявления и результаты других лабораторных и инструментальных исследований. При снижении концентрации кальция в крови (гипокальциемии) выделение ПТГ паращитовидными железами усиливается, а при повышении (гиперкальциемии) – снижается. Данные механизмы направлены на поддержание стабильного уровня кальция в крови. Повышение ПТГ способствует активации остеокластов, резорбции костной ткани и высвобождению кальция из костей, усиливает всасывание кальция из кишечника, задерживает выделение кальция почками и ингибирует обратную реабсорбцию фосфора. Антагонистом ПТГ является гормон кальцитонин, секретируемый С-клетками щитовидной железы. В норме при достижении нормальной концентрации кальция в крови продукция ПТГ снижается.

Ионизированный кальций – катион, свободно циркулирующий в крови и составляющий 46-50 % от всего кальция крови. Его уровень возрастает при понижении pH крови и снижается при защелачивании. На каждые 0,1 единицы понижения pH ионизированный кальций отвечает повышением на 1,5-2,5 %. Так как уровень ионизированного кальция не зависит от количества белка крови, он иногда является более надежным показателем первичного гиперпаратиреоза для людей с низким уровнем альбумина, чем уровень общего кальция крови.

Несмотря на то что показателя общего кальция крови часто хватает для предварительной оценки кальциевого обмена, так как часто баланс между связанным и свободным кальцием – величина стабильная и достаточно предсказуемая, у некоторых людей это соотношение нарушено, поэтому уровень общего кальция не является критерием для оценки всего кальциевого обмена. В таких случаях проверка ионизированного кальция становится необходимой.

Раннее выявление остеопороза и лечение позволяют предотвратить прогрессирование заболевания и переломы, что значительно улучшает качество жизни людей старших возрастных групп.

Для чего используется исследование?

Когда назначается исследование?

При хронических заболеваниях почек;

При лечении глюкокортикоидами (выявление супрессии костного метаболизма).

Что означают результаты?

N-Остеокальцин:

Источник

Щелочная фосфотаза

Щелочная фосфатаза (ЩФ) — фермент, относящийся к классу гидролаз, катализирующий реакцию дефосфорилирования многих типов молекул, таких как, нуклеотиды, белки и алкалоиды. У человека ЩФ в малых количествах присутствует во всех тканях, но особенно высокая концентрация в печени, в желчном протоке, в почках, костях и плаценте. Встречаются также другие изоферменты:

Синонимы

Метод исследования

Кинетический колориметрический метод.

Единицы измерения

Активность АСТ выражается в Ед/л (единица на литр).

Биоматериал

Венозная или капиллярная кровь.

Подготовка

Забор крови должен проводиться в утренние часы натощак. После последнего приема пищи должно пройти не менее 12 часов. За 30 мин до забора крови следует избегать физического и эмоционального напряжения. Не курить в течение 30 мин до сдачи крови.

Описание

Щелочная фосфатаза присутствует в высоких концентрациях в печени, костной ткани, плаценте и кишечном эпителии. Каждая из этих тканей содержит специфические изоферменты ЩФ. Патологическое повышение активности ЩФ наблюдается чаще всего при холестатической болезни печени и заболеваниях костей, при которых повышается активность остеобластов, например болезнь Педжета и остеомаляция. Физиологическое повышение активности ЩФ наблюдается при беременности (за счет плацентарной изоформы фермента) и в детском возрасте, когда происходит рост костей (за счет костного изофермента). Концентрация фермента в плазме высока при рождении, но затем быстро падает. Тем не менее, в детстве она остается в 2–3 раза выше нормального уровня у взрослых. Активность фермента возрастает вновь в подростковом возрасте перед снижением до взрослого уровня по мере прекращения роста костей (Рис. 1).

Рис. 1 — Зависимость активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови от возраста ребенка. Указаны средние значения; пики между 10 и 16 годами соответствуют ускоренному росту в период созревания и могут более чем в 3 раза превышать верхнюю границу нормы для взрослых

Активность ЩФ в плазме крови у практически здоровых пожилых людей слегка выше нормы. Это может объясняться высокой частотой развития легкой субклинической формы болезни Педжета у пожилых людей. Концентрации ЩФ, превышающие верхний предел нормы в 10 раз, могут наблюдаться при тяжелой болезни Педжета, рахите и остеомаляции, и иногда при холестатической болезни печени. Однако, для этих состояний более характерен меньший подъем активности. Активность ЩФ не возрастает при остеопорозе, если только это состояние не осложняется коллапсом или переломом кости.

Концентрация ЩФ в плазме крови обычно повышается при развитии злокачественных новообразований, имеющих костное или печеночное происхождение, и может быть связано как с первичными, так и вторичными опухолями, локализованными в этих тканях. Описан также ряд опухолеспецифических форм ЩФ, которые секретируются самими опухолевыми клетками. Наиболее известным из них является изофермент Регана, который сходен по термостабильности с плацентарной ЩФ и обнаруживается у некоторых пациентов с бронхиальной карциномой.

Активность ЩФ часто измеряют как элемент «биохимического профиля», при этом нередко обнаруживается ее повышение при отсутствии клинических проявлений заболевания кости или печени и других биохимических отклонений. Для установления причины такого повышения следует попытаться выявить ткань, повреждение которой привело к выделению фермента в кровоток. Это можно сделать, измеряя уровни тканеспецифических изоферментов ЩФ, например, с помощью электрофореза и дифференциальной тепловой инактивации. Более простая, но менее надежная альтернатива состоит в определении в плазме активности γ-глутамилтрансферазы — фермента, содержащегося в печени, но отсутствующего в костной ткани. Повышенная его активность в плазме часто (но не всегда) совпадает с избытком печеночной ЩФ в плазме.

Для чего используется анализ?

Для определения активности ЩФ в сыворотке крови

Когда назначается?

Источник

Гипофосфатазия и ее роль в патологии костной ткани у взрослых

В настоящем обзоре рассмотрены этиология, патогенез, клинические признаки гипофосфатазии, а также методы диагностики и лечения с акцентом на взрослых.

Pathogenesis and symptoms of hypophosphatasia were reviewed, in particular in adults, as well as methods of diagnostics and treatment.

Гипофосфатазия (ГФ) — редкое генетическое системное заболевание, обусловленное мутацией в гене, кодирующем тканенеспецифическую щелочную фосфатазу (ТНЩФ), что приводит к дефициту данного фермента и, как следствие, к нарушениям минерализации костной ткани. В МКБ-10 ГФ обозначается кодом Е 83.3. (Нарушения обмена фосфора и фосфатазы). Тяжелая ГФ встречается примерно у 3,3 из 1 млн новорожденных [14]. По некоторым данным, новорожденные мужского пола чаще страдают ГФ [7].

Наследование

Детские формы наследуются преимущественно по аутосомно-рецессивному типу, взрослые формы могут наследоваться как по аутосомно-рецессивному, так и по аутосомно-доминантному типу. Аутосомно-рецессивный тип наследования ассоциирован с более тяжелыми формами ГФ [1, 3]. Если же мутация находится в гетерозиготном состоянии, то у носителя могут иметь место бессимптомные изменения лабораторных показателей [3].

При аутосомно-доминантном типе наследования существует 50% вероятность проявления патогенного варианта мутации. Пренатальная диагностика возможна у беременных, если патогенный вариант мутации был выявлен у члена семьи.

Этиология и патогенез

Щелочная фосфатаза (ЩФ) — это мембранный фермент, относящийся к группе гидролаз. Он необходим для того, чтобы в организме осуществлялись реакции дефосфорилирования, а именно отщепление фосфата от органических веществ. Название «щелочная» фермент получил за то, что наибольшую активность он проявляет при pH среды в диапазоне от 8,6 до 10,1. Семейство изоферментов ЩФ состоит из ТНЩФ, закодированной в гене ALPL, а также плацентарной, зародышевой и кишечной ЩФ, кодируемых генами ALPP, ALPP2 и ALPI соответственно. Только изофермент ТНЩФ участвует в минерализации тканей [1].

Минерализация хрящей, костей и зубов — процесс, происходящий в несколько этапов, итогом которого является отложение гидроксиапатита во внеклеточном пространстве. Гипертрофированные хондроциты, остеобласты и одонтобласты содержат матриксные пузырьки (везикулы), встроенные в мембрану, богатые аннексинами А2, А5, А6, Са-АТФазой, ЩФ, нуклеотид-фосфат-фосфоэстеразой (NPP), котранспортерами Pit 1 и PHOSPHO 1 [1]. PHOSPHO 1 — это магнийзависимая гидролаза, которая экспрессируется в минерализированных тканях. NPP — это группа ферментов, способных гидролизовать диэстеразы и фосфорную кислоту в фосфомоноэстеразы. Эти ферменты участвуют во многих процессах в организме, в том числе в минерализации, и являются поставщиками внутриклеточного и внеклеточного неорганического фосфата (Pi).

Первая ступень минерализации проходит в пределах матричной везикулы, где образуются кристаллы гидроксиапатита. Гидроксиапатит является основным неорганическим компонентом костной ткани. Мембранные фосфолипиды гидролизуются фосфолипазой C до фосфохолина и фосфоэтаноламина. Затем эти соединения гидролизуются PHOSPHO 1 с получением неорганического фосфата. Другим источником неорганического фосфата в матричных везикулах является Pit 1 — Na/Pi котраспортер. Кальций проникает в везикулу через аннексин-Са-канал (рис.).

Получившиеся кристаллы гидроксиапатита пенетрируют матриксные везикулы и проникают во внеклеточное пространство, где, в конечном счете, осаждаются между коллагеновыми фибриллами, чтобы завершить минерализацию в пределах внеклеточного матрикса. Соотношение неорганического фосфата к неорганическому пирофосфату (PPi) имеет решающее значение на втором этапе минерализации. Неорганический пирофосфат является ингибитором образования гидроксиапатита. Неорганический пирофосфат образуется двумя способами: во внеклеточном пространстве из АТФ с помощью мембранного фермента NPP1, а также проникает из цитоплазмы, где образуется в процессе клеточного метаболизма с помощью трансмембранного транспортного поверхностного белка ANKН, человеческого гомолога мышиного белка прогрессирующего анкилоза (ANK) — котранспортера, который презентируется на мембране хондроцитов и остеобластов. ТНЩФ также находится на мембране матриксных везикул и гидролизует неорганический пирофосфат до неорганического фосфата, тем самым способствуя образованию гидроксиапатита.

У мышей недостаток NPP1 или ANK приводил к кальцификации мягких тканей, в том числе сосудов, в результате сокращения уровня PPi. Напротив, мыши с недостатком ТНЩФ демонстрировали клиническую картину младенческой формы ГФ. На 6–10 сутки после рождения проявлялись признаки гипоминерализации, на 20-е сутки мыши умирали. Нарушение минерализации происходило в результате нарушения синтеза гидроксиапатита из-за высокой концентрации PPi (18).

Гипофосфатазия развивается в результате дефекта функции ТНЩФ, что приводит к нарушениям минерализации. Дефицит ЩФ приводит к подавлению синтеза гидроксиапатита во внеклеточном пространстве. Однако в матричных пузырьках минерализация проходит нормально. Таким образом, у пациентов с ГФ костный матрикс остается неминерализованным, что ведет к рахиту и остеомаляции.

Другой ролью ЩФ является ассоциация с синтезом нейротрансмиттеров в центральной нервной системе (ЦНС). Пиридоксаль-5′-фосфат (PLP) — основная циркулирующая форма витамина B₆ — является коферментом декарбоксилазы глутаминовой кислоты, которая отвечает за синтез ГАМК. С помощью ЩФ происходит дефосфорилирование PLP, в результате чего образуется пиридоксаль, который может проникнуть через гематоэнцефалический барьер, а далее восстановиться в PLP. Дефицит ЩФ приводит к недостатку PLP в ЦНС, который клинически проявляется витамин B₆-зависимыми судорогами [1].

Клинические формы гипофосфатазии и их проявления

Клиническая картина гипофосфатазии варьирует в зависимости от возраста.

1. Перинатальная (тяжелая, летальная) форма. Может быть диагностирована внутриутробно или сразу при рождении. Характеризуется полным отсутствием минерализации костей скелета, остеохондральными шпорами, выступающими через кожу предплечий и ног (патогенез данных проявлений неизвестен), значительным укорочением длинных трубчатых костей, судорожным синдромом [12]. Без заместительной терапии дети погибают в течение года [3]. Всем новорожденным требуется вентиляционная поддержка ввиду выраженной дыхательной недостаточности вследствие гипоплазии легких и биомеханических нарушений акта дыхания из-за рахитических изменений грудной клетки.

2. Младенческая (доброкачественная, инфантильная) форма. Проявляется дыхательной недостаточностью и витамин В₆-зависимыми судорогами в первые 6 месяцев жизни, а также выраженной мышечной гипотонией. Поскольку подавляется образование гидроксиапатита, снижается уровень потребления кальция костью, что приводит к гиперкальциемии, гиперкальциурии и, как следствие, к нефрокальцинозу. Кроме того, часто наблюдается краниосиностоз, который опасен повышением внутричерепного давления и развитием отека зрительного нерва, что требует краниотомии. Остается неясным патогенез возникновения краниосиностоза [15]. Без заместительной терапии летальность составляет 50% к 9 месяцам жизни [16].

3. Ювенильная форма. Типичными проявлениями являются ранняя (до возраста 5 лет) потеря зубов, боли в костях, деформации костей, характерные для рахита (воронкообразная грудная клетка, деформация конечностей, рахитические четки), частые плохо заживающие переломы. Дети могут иметь значительную задержку двигательного развития. В некоторых случаях ошибочно ставят диагноз хронического мультифокального рецидивирующего остеомиелита, для которого характерно поражение метафизов длинных трубчатых костей, отек костного мозга, периартикулярные боли, отек мягких тканей [25]. Происходит замедление роста кости из-за нарушения энхондральной оссификации, как при рахите. Размягчение костной ткани в результате дефекта минерализации остеоида на участках ремоделирования, а также нарушения минерализации на участках роста на периостальной поверхности приводят к неспособности увеличить ширину кости, в результате чего формируется узкая кость, которая легко сгибается, что может приводить к значительной деформации. Грудная клетка принимает воронкообразную форму, ребра не могут адекватно участвовать в дыхании, возникают ателектазы, ухудшение газообмена и, как следствие, дыхательная недостаточность [13].

В целом прогноз для жизни относительно благоприятен. Однако, в зависимости от проявлений заболевания, качество жизни может страдать.

4. Взрослая форма. Характерными проявлениями являются остеопороз, рецидивирующие низкоэнергетические переломы, а также боли в костях и мышцах, головные боли, стоматологические аномалии. Переломы обычно локализуются в лучевой, плечевой костях; у женщин распространены подвертельные переломы бедренных костей, переломы плюсневых костей, у мужчин — переломы позвонков [17].

Заболевание может начинаться также с кристаллических артропатий. Отложение пирофосфата кальция в связках, сухожилиях и суставах может быть причиной болевого синдрома и ограничения двигательной активности [4].

С. С. Родионова и соавт. [11] описали два случая ГФ у взрослых. В одном случае ГФ была подтверждена у женщины с клинико-рентгенологической картиной, сходной с постменопаузным остеопорозом, осложненным компрессионным переломом позвонка, отличающимся лишь сниженным уровнем ЩФ. В другом случае у пациента с асептическим некрозом головки бедренной кости обнаружен низкий уровень ЩФ, при генетическом исследовании диагноз ГФ подтвержден и рекомендовано лечение асфотазой альфа* в послеоперационном периоде.

5. Одонтогипофосфатазия. Характери­зуется проблемами с зубами и исключает какие-либо скелетные проявления. На состояние зубов влияет как отсутствие цемента, так и нарушение образования эмали, что приводит к кариесу.

Уровень ЩФ может быть немного ниже нормального или даже в пределах нормального диапазона, поэтому у любого пациента с необъяснимой преждевременной потерей молочных и/или постоянных зубов следует заподозрить одонтогипофосфатазию. Помимо преждевременной потери зубов, одонтогипофосфатазия характеризуется снижением высоты альвеолярной кости, аномально коротким корнем и расширенной пульпарной камерой. Кроме того, часто наблюдаются гипоплазия эмали, дисплазия дентина и гипоплазия цемента. Гингивит и периодонтит встречаются редко [23].

Диагностика

Диагностика гипофосфатазии затруднена ввиду того, что заболевание редкое и симптомы в первую очередь идентифицируются как более распространенные заболевания. Диагностические критерии ГФ не разработаны. Основным признаком ГФ является низкий уровень ЩФ сыворотки крови.

Лабораторная диагностика

1. Щелочная фосфатаза крови — снижена.

Следует помнить, что референсные значения ЩФ различаются в зависимости от пола и возраста, а также могут несколько различаться в зависимости от лаборатории. ЩФ может повышаться во время беременности. Небольшое повышение может наблюдаться также при заболеваниях печени, свежих переломах и в после­операционном периоде. По этим причинам необходимо несколько раз повторить анализ при подозрении на ГФ.

Количественного анализа костной фракции ЩФ обычно не требуется. Однако при заболеваниях печени, беременности, в послеоперационном периоде общая ЩФ может быть ложнонормальной [3].

2. Концентрация фосфоэтаноламина (ФЭА) в моче — повышена.

Фосфоэтаноламин наряду с пири­доксаль-5-фосфатом и неорганическим пирофосфатом является субстратом ЩФ, который накапливается в плазме и моче при дефиците ЩФ. Это второй анализ, который необходимо выполнять при подозрении на ГФ. Повышенный уровень ФЭА говорит в пользу диагноза ГФ. Однако данный показатель может повышаться при других метаболических заболеваниях или иногда иметь нормальный уровень у больных ГФ [3, 11]. Бессимптомные гетерозиготные носители мутации могут иметь повышенную концентрацию ФЭА [3].

3. Концентрация пиридоксаль-5-фосфата в крови — повышена.

Из-за дефицита ЩФ не происходит дефосфорилирования PLP, поэтому пиридоксаль не проникает через гематоэнцефалический барьер, а PLP накапливается в системном кровотоке.

Биологически активный метаболит витамина В₆ может быть наиболее чувствительным индикатором ГФ. В течение недели до сдачи анализа не рекомендуется употреблять витаминные добавки во избежание ложноположительного результата [3].

Как правило, чем тяжелее форма ГФ у детей, тем ниже концентрация ЩФ и выше концентрация пиридоксаль-5-фосфата в плазме [8]. Пиридоксаль-5-фосфат вероятно коррелирует с возникновением переломов и количеством симптомов у взрослых [5].

4. Концентрация общего кальция, ионизированного кальция, неорганического фосфата в крови — норма.

Нормальный уровень данных показателей отличает ГФ от других форм рахита. Гиперкальциурия бывает без повышения концентрации кальция в крови. Хотя концентрация фосфора в крови и моче в большинстве случаев остается в пределах референсных значений, она может и повышаться [3].

5. Концентрация витамина D и паратгормона в крови — норма.

6. Неорганический фосфат в моче — повышен.

Это чувствительный маркер ГФ, который также может быть повышен у бессимптомных носителей [3].

Лечение

При установлении диагноза ГФ требуется мультидисциплинарный подход к лечению пациента и предупреждению осложнений заболевания.

У новорожденных могут потребоваться искусственная вентиляция легких (ИВЛ) или другие методы респираторной поддержки. Для детей в первый год жизни требуется наблюдение невролога (предупреждение судорог, введение витамина В₆), нейрохирурга (при наличии краниосиностоза показано хирургическое лечение), ортопеда (предупреждение и лечение деформаций скелета), врача ЛФК (оптимизация двигательной активности), стоматолога. С гиперкальциемией справляются с помощью введения петлевых диуретиков, ограничения содержания кальция в пище и ограничения количества потребляемой жидкости.

Трансплантация костного мозга 8-месячной девочке показала значительное клиническое и рентгенологическое улучшение. Спустя 7 лет пациентка активна, имеет клинический фенотип доброкачественной ювенильной формы ГФ. В другом случае трансплантация костного мозга показала улучшение функций, однако вызвала лекарственную лейкемию [9]. Пересадка аллогенных мезенхимальных стволовых клеток донора, изолированная трансплантация остеобластов также не давали достаточного эффекта [13].

В 1956 г. для лечения ГФ с ограниченным успехом применяли кортизон. Использование заменного переливания плазмы, богатой ЩФ, от пациентов с болезнью Педжета было предпринято в 1980-х годах [13]. Данные методы лечения ГФ также не увенчались успехом.

В 2015 г. была опробована патогенетическая терапия ГФ человеческим рекомбинантным тканенеспецифическим химерным гликопротеином щелочной фосфатазы — асфотазой альфа. Данный препарат использовался для лечения перинатальной, младенческой и ювенильной форм ГФ. Рекомендуется п/к инъекции 6 раз в неделю 1 мг/кг массы тела или 3 раза в неделю по 2 мг/кг массы тела. Максимальный объем инъекции — 1 мл [10]. После 6–12 месяцев лечения наблюдалась положительная динамика по показателям роста, двигательного развития, респираторной функции у 37 пациентов, однако еще неизвестен отсроченный эффект лечения [24].

В клиническом исследовании в Японии принимали участие 13 пациентов, в том числе 34-летний мужчина, имеющий в анамнезе перелом плечевой кости и левой ключицы, нарушение походки, артралгии. Реакции в месте инъекции были наиболее частыми нежелательными явлениями. Серьезной нежелательной реакцией, возможно связанной с лечением асфотазой альфа, были судороги и гипокальциемия у пациента с перинатальной формой ГФ. Рекомбинантный фермент стимулирует минерализацию в костях, и этот процесс требует транспортировки кальция в костную ткань, что может быть причиной гипокальциемии во время лечения [22].

Асфотаза альфа на сегодняшний день зарегистрирована только для лечения детских форм ГФ, поэтому данных о лечении асфотазой альфа взрослых мало. Н. Ramde и соавт. [20] проводили лечение асфотазой альфа 59-летней женщины, находящейся на гемодиализе с ГФ, дебютировавшей в детстве. После 13 месяцев терапии асфотазой альфа у пациентки наблюдалось повышение подвижности, уменьшение болевого синдрома, значительное улучшение минерализации костей во всем скелете, включая консолидацию существующих переломов и отсутствие новых переломов. Этот случай показывает терапевтический успех лечения асфотазой альфа взрослого пациента с ГФ.

P. M. Camacho и соавт. [2] был представлен отчет о лечении двух женщин с ГФ терипаратидом в дозе 20 мг подкожно ежедневно в течение двух лет, а также описано еще 6 пациенток, лечившихся терипаратидом. Все 8 пациенток — женщины от 50 до 80 лет. Уже через 3–6 месяцев лечения у пациенток повышался уровень ЩФ и маркеров резорбции. Также были описаны такие эффекты, как уменьшение болей в костях, нормализация биохимических показателей во время лечения, улучшение рентгенологических показателей [2]. Однако для подтверждения положительного влияния терипаратида при ГФ требуется гистологическое исследование кости, которое не было представлено. Также описан случай успешного лечения терипаратидом мужчины с ГФ и терминальной стадией хронической болезни почек [21].

По данным других авторов, терипаратид вызывает остеосаркому у крыс и может увеличивать риск развития остеосаркомы у детей (опухоли зоны роста), поэтому для лечения детских форм ГФ препарат не используется [3].

Бисфосфонаты (БФ) противопоказаны при ГФ, так как механизм действия основывается на их структурной аналогии с пирофосфатами. Бисфосфонатная группа имитирует структуру пирофосфата, тем самым ингибируя активацию ферментов, которые утилизируют пирофосфаты. Однако у многих пациентов ГФ остается недиагностированной, и они получают лечение БФ.

У женщин, страдающих ГФ, описаны случаи атипичных подвертельных переломов бедренной кости, которые встречаются также при длительной терапии БФ и ассоциированы с замедлением костного метаболизма [18, 19]. Вероятно, прием БФ у пациента с ГФ может усугубить и без того замедленный обмен костной ткани, что может привести к атипичным переломам бедра. Данных о частоте осложнений такого лечения на данный момент нет. Описан случай резкого снижения минеральной плотности кости и появления множественных переломов у мужчины после начала приема алендроната. В тот же период у пациента развилась хроническая болезнь почек, а также была выявлена ГФ. Сложно сказать, какой именно фактор больше повлиял на нарушение костного обмена [26].

Следует также избегать дополнительного приема витамина D, за исключением случаев явного дефицита, поскольку традиционные для лечения рахита и остеомаляции методы могут усилить гиперкальциурию и гиперкальциемию, часто наблюдаемую при тяжелых формах ГФ. Однако нет необходимости ограничивать пребывание на солнце и потребление пищи, богатой витамином D, поскольку есть риск развития рахита, вызванного дефицитом витамина D, как сопутствующего заболевания при ГФ [3].

Заключение

Гипофосфатазия является редким и малоизученным заболеванием. Вместе с тем правильная диагностика очень важна, поскольку взрослая форма ГФ зачастую ошибочно трактуется как остеопороз. Правильная диагностика может предотвратить не­оправданное использование бисфосфонатов и выбрать более адекватное лечение.

Клинические проявления ГФ у взрослых крайне разнообразны: как правило, у пациентов со взрослой формой ГФ в анамнезе имеется указание на проявления рахита в детстве или раннее выпадение зубов (молочных или постоянных), могут иметь место жалобы на скелетно-мышечные боли, частые, плохо срастающиеся переломы, повышенную утомляемость, изменение походки, нефрокальциноз.

Остается открытым вопрос распространенности ГФ среди взрослого населения, а также частоты проявления различных клинических симптомов. По некоторым данным, женщины реже страдали от переломов, в то время как среди мужчин отмечалось редкое развитие стоматологических проблем, жалоб на боли в мышцах и головные боли [5].

Не разработаны диагностические критерии ГФ. Кроме того, на данный момент не существует рекомендаций по лечению ГФ у взрослых. Клинические исследования асфотазы альфа у взрослых не проводились.

Учитывая вышеперечисленные проблемы, требуется изучение данного заболевания с дальнейшей разработкой клинических рекомендаций по ведению пациентов с взрослой формой ГФ.

Литература

* ФГБУ НМИЦ им. В. А. Алмазова МЗ РФ, Санкт-Петербург
** ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И. И. Мечникова МЗ РФ, Санкт-Петербург

* Препарат в РФ не зарегистрирован.

Гипофосфатазия и ее роль в патологии костной ткани у взрослых/ К. Е. Зоткина, О. М. Лесняк
Для цитирования: Лечащий врач № 5/2018; Номера страниц в выпуске: 80-83
Теги: нарушение минерализации, костная ткань, мутация

Источник