ДИАГНОЗ
Подозрение на общую вариабельную иммунную недостаточность (ОВИН) возникает при обследовании детей или взрослых с рецидивирующей инфекцией ушей, придаточных пазух носа, бронхов и легких. Диагноз подтверждается обнаружением низких уровней иммуноглобулинов, в том числе IgG, IgA и обычно IgM. У пациентов, полностью иммунизированных против полиомие-
лита, кори, дифтерии и столбняка, антитела к одной или нескольким из этих вакцин могут иметь очень низкие уровни или отсутствовать. Для определения степени нарушения иммунитета
выполняется иммунизация другими вакцинами, например, пневмококковой. В некоторых случаях эти исследования позволяют врачу определить, поможет ли пациенту заместительная терапия иммуноглобулинами. В образцах крови можно также определить количество Т-лимфоцитов
и исследовать их функцию. Специальные методы лабораторных исследований позволяют определить, вырабатывают ли В-лимфоциты антитела в пробирках (культурах ткани) и нормальны ли функции Т- лимфоцитов.
ГЕНЕТИКА И НАСЛЕДОВАНИЕ
В связи с тем, что генетическая природа общей вариабельной иммунной недостаточности (ОВИН) не ясна, точный тип наследования не определен. В некоторых случаях у нескольких членов семьи обнаруживается недостаточность одного или нескольких видов иммуноглобулинов.
Например, нередко один из членов семьи страдает ОВИН, а у другого имеется избирательный дефицит иммуноглобулина А. За последние нескольких лет обнаружена связь мутаций в некоторых генах с ОВИН. Например, аутосомно-рецессивное наследование ОВИН было связано в одной семье с индуцируемой костимуляцией (ICOS), а в некоторых семьях с белком на В-клетках (CD19). Примерно в 10% случаев ОВИН обнаруживаются мутации клеточного рецептора (TACI)
двух факторов (BAFF or APRIL), необходимых для нормального роста и регуляции В-клеток. Еще не ясно, могут ли эти мутации стать причиной нарушения иммунитета, поскольку некоторые из них можно обнаружить у лиц с нормальным содержанием иммуноглобулинов.
ЛЕЧЕНИЕ
Лечение общей вариабельной иммунной недостаточности (ОВИН) похоже на лечение других нарушений, характеризуемых низкими уровнями иммуноглобулинов сыворотки крови. При отсут-
ствии значительного нарушения Т-лимфоцитов или поражения органов заместительная терапия иммуноглобулинами почти всегда снижает тяжесть симптомов. Иммуноглобулины выделяют из больших объемов плазмы крови человека. Эти препараты состоят в основном из IgG и содержат все важные антитела, имеющиеся у здоровых людей. Пациенты с хроническим синуситом или хроническими заболеваниями легких могут также нуждаться в длительном лечении антибио-тиками широкого спектра действия. При подозрении на инфекцию микроорганизмами родов Mycoplasma или Chlamydia могут быть назначены антибиотики, обладающие избирательным действием на эти микроорганизмы. При развитии бронхоэктазов необходима физиотерапия
и ежедневные процедуры с принятием положений тела, способствующих выделению мокроты из легких и бронхов. Пациенты с желудочно-кишечными симптомами или нарушением всасывания следует обследовать для выявления кишечных лямблий Giardia, ротавируса или некоторых других инфекций желудочно-кишечного тракта. Большинство пациентов с иммунодефицитом и артритом дают благоприятные реакции на заместительную терапию иммуноглобулинами.
Диагностика и лечение врожденных иммунодефицитов
Наиболее часто встречающимися врожденными иммунодефицитами у взрослых являются общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН) и селективный дефицит иммуноглобулина А (IgA). ОВИН — это иммунодефицитное состояние, представляющее собой гетерогенный синд
Наиболее часто встречающимися врожденными иммунодефицитами у взрослых являются общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН) и селективный дефицит иммуноглобулина А (IgA). ОВИН — это иммунодефицитное состояние, представляющее собой гетерогенный синдром, который характеризуется преимущественным поражением гуморального звена иммунитета в сочетании с другими иммунными нарушениями, в частности с изменением Т-клеточного звена иммунитета [1, 2, 3, 4, 5].
ОВИН включает в себя несколько форм иммунодефицитных состояний, которые до настоящего времени не классифицированы и объединены под общим названием [6]. Smith и Hammarstrom [7, 8] рассматривают ОВИН как Т-клеточный дефект (по предлагаемому патогенезу — нарушение Т-регуляторной функции), в то время как эксперты ВОЗ относят ОВИН к гуморальным иммунодефицитам (по конечному результату — гипо- или агаммаглобулинемии).
Частота ОВИН в общей популяции в среднем составляет от 1 : 50 000 до 1 : 70000 [4]. Среди европейской популяции ОВИН является наиболее часто встречающимся гуморальным иммунодефицитом, с одинаковой частотой выявляющимся среди мужчин и женщин. У этого заболевания имеются два пика: первый развивается между 6-м и 10-м годами жизни, второй — в интервале 26–30 лет (H. S. Scott, J. A. Winkelstein, 1998), причем до развития заболевания эти люди считаются практически здоровыми.
До последнего времени вопросы этиологии и патогенеза данного иммунодефицита не совсем ясны [5, 9, 10]. При ОВИН нельзя однозначно ответить на вопрос, первичный или вторичный характер носят имеющиеся иммунные нарушения. До сих пор неясно, связано это с генетической предрасположенностью или с влиянием разнообразных факторов непосредственно на генетический аппарат иммунокомпетентной клетки уже в процессе онтогенеза. Однако уже есть работы, в которых указывается, что ген, отвечающий за развитие ОВИН, располагается в главном комплексе гистосовместимости [11]. По данным Hammarstrom и соавторов [8], почти в 25% случаев ОВИН является наследственным заболеванием. Местом локализации генов, отвечающих за развитие ОВИН, является теломерный участок II класса или центромерный участок III класса главного комплекса гистосовместимости на хромосоме 6 [5, 12, 13]. Воздействие некоторых промышленных отходов-мутагенов, персистирование ряда вирусов, влияние некоторых химиопрепаратов (бисульфан и др.) способны вызывать хромосомные аберрации у человека, что тоже может оказаться первопричиной формирования ОВИН [14, 15]. Для того чтобы они оказали влияние на организм человека, должно пройти определенное время. Возможно, в связи с этим ОВИН имеет более поздний дебют по сравнению с другими гуморальными иммунодефицитными состояниями и чаще встречается у взрослых людей.
В связи с тем что у больных с ОВИН может не вырабатываться нормальный иммунный ответ на инфекционный агент, т. е. не образуются специфические антитела, использование серологических тестов в диагностике таких заболеваний, как гепатит, ВИЧ-инфекция и др., нецелесообразно.
Кроме повышенной чувствительности к инфекционным заболеваниям, примерно у 20% больных с ОВИН могут развиваться аутоиммунные нарушения, такие, как аутоиммунная гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, нейтропения, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, неспецифический язвенный колит, аутоиммунный тиреоидит, тотальная алопеция, полимиозиты, билиарный цирроз печени [3, 18, 19, 20]. У некоторых пациентов они являются дебютом ОВИН, предшествуя инфекционным заболеваниям, у других протекают на фоне повышенной восприимчивости к инфекции.
Одним из первых проявлений ОВИН может явиться патология желудочно-кишечного тракта в виде узелковой гиперплазии слизистой тонкого кишечника, болезни Kрона, язвенного колита, энтеропатий [21]. Существенную роль в развитии данной патологии играют как инфекционный, так аутоиммунный компоненты [9, 22]. Нередко причиной длительных диарей служит лямблиоз, течение которого у больных с ОВИН принимает хронический характер и сопровождается развитием синдрома мальабсорбции, дефицитом массы тела.
Достаточно часто у пациентов с ОВИН развиваются неопластические процессы со стороны гастроинтестинального тракта (аденокарцинома желудка, интестинальные лимфомы) [9, 23].
Также у больных с ОВИН довольно часто наблюдаются различные гематологические нарушения в виде лейкопении, нейтропении, гипермоноцитоза, лимфопении. Изменения гемопоэза часто сопровождаются нарушениями соотношения лимфоцитов CD4 + /CD8 + и увеличением количества NK-клеток. Сочетание нарушений гемопоэза с лимфоцитарными дефектами позволяет отнести подобных пациентов к группе высокого риска по формированию гипопластических состояний и гемобластозов [20].
Приведем конкретный пример. Больная А., 1974 г. р., обратилась в Институт иммунологии МЗиСР и РФ в августе 2004 г. с жалобами на постоянную заложенность носа, гнойные выделения из носа, часто рецидивирующие отиты, пневмонии. Из анамнеза известно, что в детстве у пациентки наблюдалось отставание в физическом развитии. Она считалась часто болеющим ребенком, в связи с чем не посещала дошкольные детские учреждения. Около 5 раз больная была госпитализирована в стационар по поводу обострения гастрита, дизентерии. В 5-летнем возрасте перенесла вирусный гепатит А. С 14 лет — постоянная заложенность, гнойные выделения из носа, перенесла гнойный двусторонний отит, осложненный прободением барабанной перепонки. В 26 лет — беременность, закончившаяся срочными родами. После родов усилился насморк с гнойными выделениями, стали часто рецидивировать отиты. К врачам не обращалась, самостоятельно лечилась антибактериальными препаратами. В апреле 2004 г. находилась на лечении в ЛОР-клинике ММА им. И. М. Сеченова с диагнозом: левосторонний экссудативный отит, правосторонний евстахеит, двусторонняя нейросенсорная тугоухость, хронический тонзиллит. Были проведены лечебные мероприятия: туалет полости носа — тампоны с диоксидином, капли колларгола, промывание лакун миндалин, смазывание раствором Люголя. Выписалась с улучшением, но через неделю вновь госпитализирована в ГКБ № 61 г. Москвы с диагнозом: догоспитальная пневмония тяжелого течения с локализацией в нижней доле левого легкого, осложненная парапневмоническим выпотом. В анализах крови: лейкоцитоз, сдвиг формулы влево, ускоренное СОЭ. В биохимическом анализе крови: уровень общего белка — 6,9. Лечение: антибиотики, метиндол, аскорутин. Выписалась в удовлетворительном состоянии, рекомендован прием аевита, иммунала. В июне 2004 г. больная вновь госпитализирована в ГКБ № 6 г. Москвы по поводу левосторонней верхнедолевой пневмонии, хронического двустороннего гнойного гайморита. Анализ крови: без отклонения от нормы. Биохимический анализ крови: исследованы все параметры, кроме общего белка. Лечение: ампициллин, мукалтин. Выписана в удовлетворительном состоянии.
В августе 2004 г. обратилась в поликлиническое отделение Института иммунологии, где ей впервые было проведено исследование иммуноглобулинов сыворотки крови, выявившее полное отсутствие IgА, М и снижение IgG до 108 мг%. Больной впервые был поставлен диагноз ОВИН: агаммаглобулинемия. Таким образом, с момента начала заболевания и до постановки диагноза прошло 30 лет. Все это время больная не получала адекватной заместительной терапии, что послужило, по всей видимости, причиной прогрессирования заболевания.
Как видно из приведенного примера, дебют заболевания, который относится еще к раннему детскому периоду, проявлялся частыми респираторными заболеваниями, рецидивирующими гнойными очагами инфекции ЛОР-органов и заболеваниями желудочно-кишечного тракта. Беременность послужила причиной дальнейшего ухудшения самочувствия. Больная трижды была госпитализирована в стационары г. Москвы, однако никто из врачей не задался вопросом, почему у молодой женщины за такой короткий промежуток времени столь часто рецидивируют отиты, пневмонии, в анализах крови выявляется снижение общего белка. Данный клинический пример ярко демонстрирует нам то, что несвоевременно поставленный диагноз (хотя заподозрить иммунодефицитное состояние можно уже было по снижению уровня общего белка и гамма-фракции), а также неадекватная патогенетическая терапия послужили причиной развития серьезных необратимых осложнений (разрыв барабанной перепонки, нейросенсорная тугоухость, дыхательная недостаточность), в дальнейшем приведших к инвалидизации больной.
Основная патогенетическая терапия больных с ОВИН заключается в ежемесячном пожизненном введении внутривенно иммуноглобулинов (интраглобин, октагам, габриглобин, гамимун, иммуновенин). Заместительная терапия проводится в режиме насыщения (уровень IgG не менее 400 мкг/мл), поддерживающая — под контролем врача иммунолога [5, 24, 25]. Однако многие врачи отсутствие в сыворотке крови иммуноглобулинов через 3 нед после их введения считают следствием отсутствия эффекта от проводимого лечения, в связи с чем отменяют введение иммуноглобулинов. Надо помнить, что период полувыведения IgG составляет около 3 нед, чем и определяется кратность введения этих препаратов. Больные ОВИН должны получать заместительную терапию пожизненно, также как и пациенты, получающие, например, инсулинотерапию или гормональную терапию при гипотиреозе.
Другой дефект гуморального иммунитета — селективный дефицит IgA встречается значительно чаще: 1 больной на 500–800 человек [26, 27]. Характеризуется он обнаружением сывороточной концентрации IgA ≤ 5 мг% при достаточном уровне других изотипов иммуноглобулинов и отсутствии признаков иных иммунодефицитных состояний (например, атаксии и телеангиоэктазии). Большинство случаев селективного дефицита IgA являются спорадическими, имеются также описания семейных заболеваний [4, 28]. Наследование в этих случаях происходит по аутосомно-рецессивному типу [4], описаны также аутосомно-доминантный, мультифакториальный [28], полигенный, с неполной экспрессией типы наследования. Имеется сообщение, что селективный IgA-дефицит и ОВИН связаны с поражениями в локусе С4А, контролирующем комплемент.
Многие люди с селективным IgA-дефицитом являются абсолютно здоровыми. Однако у них наблюдается высокая степень риска развития инфекционно-воспалительных заболеваний слизистых оболочек бронхолегочного, желудочно-кишечного и урогенитального трактов, а также аллергических (атопический дерматит) и аутоиммунных заболеваний (склеродермия, ревматоидный артрит, витилиго и др.).
Селективный дефицит IgA относится к некорригируемым первичным дефектам иммунной системы. Лечебные мероприятия в данном случае должны сводиться к лечению заболеваний инфекционной, аллергической или аутоиммунной природы, а также активации сохраненных звеньев иммунитета в целях компенсации (перекрытия дефекта продукции IgA). Препаратами выбора для проведения иммунотропной терапии (в случае сохраняющихся клинических проявлений нарушения противоинфекционной защиты) являются бронхомунал, рибомунил, ликопид, биостим — не более 1–2 курсов в год.
Необходимо отметить, что введение человеческих иммуноглобулинов и плазмы крови в данном случае противопоказано из-за возможности наработки антител к IgA и развития анафилактических реакций.
Таким образом, относительно редкая распространенность первичных иммунодефицитов в популяции, разнообразие их клинических форм, недостаточная осведомленность практических врачей о данной патологии, невозможность в ряде случаев проведения иммунологического обследования приводят к тому, что больные длительное время не получают патогенетической терапии, в результате чего формируются многочисленные хронические очаги инфекции и существенно ухудшается прогноз заболевания. Поэтому еще раз хочется обратить внимание врачей на то, что причиной часто рецидивирующих воспалительных процессов различной локализации, плохо поддающихся адекватной традиционной терапии, могут служить изменения в иммунной системе. В связи с этим требуются проведение доступных для любой клиники исследований уровня общего белка и его гамма-фракции, и, если есть возможность, определение иммуноглобулинов сыворотки крови.
Очень важно понимать, что дефект в иммунной системе при ОВИН является генетически детерминированным и не может быть устранен путем назначения иммуномодулирующих препаратов.
Литература
Н. Х. Сетдикова, доктор медицинских наук
Институт иммунологии, Москва
Иммунодефицит у ребенка
Содержание статьи
Такой диагноз у детей означает, что поражен один или несколько элементов системы иммунитета. При такой патологии тяжело протекают инфекционные заболевания, часто проявляются аутоиммунные болезни, возникают опухоли, могут быть аллергии.
Виды заболеваний
Данный синдром может быть как первичным (генетически обусловленным), так и вторичным (появляется ввиду внешних факторов или заболеваний).
Первичный иммунодефицит у детей – что это и откуда берется?
Врожденный иммунодефицит (ИД) у ребенка – это то, что развивается из-за генетических факторов, это первичные нарушения работы иммунной системы. В результате развиваются тяжелые инфекции, быстро переходящие в хроническую форму, а органы и ткани поражаются воспалительными процессами. Без лечения первичный иммунодефицит приводит к смертности детей от осложнений различных инфекционных болезней.
Симптомы первичного иммунодефицита могут не обнаруживаться у детей, потому что болезнь не имеет уникальных признаков. Это может быть простая, но часто повторяющаяся инфекция, например легких или ЛОР-органов, или проблемы с ЖКТ, воспаления суставов. Часто ни родители, ни врачи не осознают, что все эти проблемы – результат дефекта иммунной системы ребенка. Инфекционные заболевания становятся хроническими, проявляются осложнения, нет реакции на курс антибиотиков. Обычно тяжелые формы иммунодефицита видны сразу после рождения младенца или через некоторое время. Источник:
Доан Тхи Май
Рецидивирующие инфекции у детей – риск иммунодефицита
// Педиатр, 2017, т.8, спецвыпуск, с.109-110
Важно отличать первичный иммунодефицит от СПИДа. Второй – это вирусное, приобретенное заболевание, а первичная форма уже «вживлена» в тело из-за генетических дефектов.
Почему у ребенка появляется вторичный иммунодефицит, и что это такое?
Такое заболевание – это тоже нарушение в работе иммунной системы, оно появляется у детей и взрослых и не является результатом дефектов в генах. Вторичный иммунодефицит может вызывать ряд факторов – внешних и внутренних. Любые внешние неблагоприятные факторы, которые нарушают процесс обмена веществ в организме, могут привести к развитию такой патологии. Самые распространенные из них:
Все эти факторы комплексно воздействуют на организм и все его системы, включая иммунную. А такие, как ионизирующее излучение, избирательно угнетают систему кроветворения. У людей, живущих в условиях загрязненности окружающей среды, снижен иммунитет, они чаще переносят инфекции, увеличиваются риски развития онкологии.
Диагностика ИД
Проводится сбор семейного анамнеза и жалоб ребенка (если он не новорожденный), осмотр, а также ряд лабораторных исследований: молекулярно-генетическое, клинический анализ крови и др.
Важно! Если в семье уже есть ребенок с первичной иммунной недостаточностью, то при вынашивании второго крайне важна пренатальная диагностика.
Признаки и симптомы первичного иммунодефицита обнаруживаются у детей уже в первые недели жизни. Когда врач собирает анамнез, особое внимание он обращает на частую заболеваемость вирусами и бактериальными инфекциями, на наследственность, отягощенную нарушениями работы иммунитета, на врожденные пороки развития.
Нередко такую патологию выявляют намного позже и случайно, когда проводят другие анализы.
Основные методы диагностики как врожденных, так и приобретенных нарушений работы иммунитета:
Лечение заболевания
Первичная форма заболевания предполагает:
Скорректировать иммунодефицит можно, применяя иммунореконструкцию, заместительное лечение, иммуномодуляторы. При первичной форме патологии применяют иммуноглобулины, при вторичной используют иммунотропы, заместительную терапию, иммунизацию.
Крайне важна при первичной патологии изоляция ребенка от всех источников заражения. Когда нет обострений инфекций, ребенок может вести нормальный образ жизни. При первичном иммунодефиците на фоне общей недостаточности антител детей нельзя прививать от:
Проживающим вместе с ребенком можно делать прививки только инактивированными вакцинами.
Противомикробное лечение заключается в приеме антибиотиков широкого спектра. При отсутствии быстрого ответа на терапию препарат меняют. Если же эффект есть, то принимать антибиотик ребенок должен минимум 3-4 недели. Лекарства вводятся внутривенно или парентерально. Одновременно назначают противогрибковые препараты и при показаниях – противовирусные, антипротозойные, антимикобактериальные лекарства. Противомикробная терапия может быть даже пожизненной.
При гриппе на фоне ИД обычно прописывают озельтамивир, ремантадин, занамивир, амантадин, ингибиторы нейраминидазы. Если ребенок заболел «ветрянкой» или герпесом, назначают ацикловир, парагрипп требует приема рибавирина. Перед стоматологическим лечением и операциями ребенок должен пройти курс антибиотиков для профилактики инфекции.
При серьезном вторичном или первичном Т-клеточном ИД нужно профилактировать пневмоцистовую пневмонию, в зависимости от показателей анализов крови. Для этого врачи обычно прописывают триметопримсульфометаксозол.
Важно! Любые лекарства должен назначать только врач, самолечение смертельно опасно для ребенка!
Способы коррекции недостаточности иммунитета:
Иммунореконструкция предполагает пересадку костного мозга или стволовых клеток, которые получают из пуповинной крови. При первичном ИД заместительная терапия – это чаще всего прием аллогенного иммуноглобулина, который в последние годы принято вводить внутривенно.
Лечение детей с первичным ИД с общими дефектами выработки антител
В этом случае проводится заместительная терапия иммуноглобулинами, которые вводятся внутривенно, и антибиотиками. Иммуноглобулины вводятся один раз в три-четыре недели пожизненно. Постоянная терапия антибиотиками нужна для профилактики бактериальных инфекций.
При обострении бактериальной инфекции назначаются антибиотики широкого спектра, вводимые парентерально. При гипер IgM-синдроме и общей вариабельной иммунной недостаточности (ОВИН) нужно постоянно принимать противогрибковые и противовирусные препараты. Они могут назначаться курсами. Это определяется врачом индивидуально. Если у ребенка Х-сцепленный гипер IgM-синдром, то ему показана пересадка костного мозга от HLA-идентичного донора.
Методы лечения вторичного ИД
В основном применяется иммунотропная терапия, которая может быть разных направлений:
Выбор иммунотропной терапии зависит от того, насколько остро выражен воспалительно-инфекционный процесс и какой иммунологический дефект выявлен. Когда симптомы болезни отступают, для профилактики может проводиться вакцинотерапия.
В качестве заместительной терапии применяются иммуноглобулины, вводимые внутривенно. Основное их действующее вещество – специальные антитела, получаемые от доноров. Часто назначаются иммуноглобулины, содержащие только IgG.
Иммунотропное лечение вторичного ИД
С помощью иммуномодуляторов можно повысить эффективность антимикробной терапии. Иммуномодуляторы должны быть частью комплексной терапии совместно с этиотропным лечением инфекции. Схемы и дозировку рассчитывает врач индивидуально.
Во время приема иммуномодуляторов должен проводиться иммунологический мониторинг. Если инфекция находится в острой стадии, иммуномодуляторы применяют с осторожностью. Иначе можно вызывать тяжелый общий воспалительный ответ и септический шок в результате него. Источник:
Г.А. Самсыгина, Г.С. Коваль
Проблемы диагностики и лечения часто болеющих детей на современном этапе
// Педиатрия, 2010, т.89, №2, с.137-145
Способы профилактики
ИД проще предупредить, чем лечить. Важно помнить, что состояние ребенка напрямую зависит от того, насколько правильно планировалась беременность. Если у одного из родителей есть проблемы с иммунитетом, он должен пройти специальные процедуры, чтобы исключить подобную патологию у ребенка.
В первые шесть месяцев жизни рекомендуется только грудное вскармливание, потому что в материнском молоке есть все нужные элементы, способствующие выработке полноценного иммунитета. Если нет лактации, нужны качественные искусственные смеси, но обязательно дополняемые поливитаминами.
Источники:
Общая вариабельная иммунная недостаточность: симптомы, диагностика, лечение
Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.
У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.
Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.
Патогенез общей вариабельной иммунной недостаточности
Молекулярный дефекту большинства больных неизвестен, и вероятно в этой группе объединено несколько нозологии. Большинство случаев ОВИН спорадические, однако прослеживаются и семейные варианты, а также случаи общей вариабельной иммунной недостаточности и селективного дефицита IgA в одной семье, что предполагает, что эти два заболевания могут быть аллельными вариантами мутации одного гена.
Многочисленные попытки обнаружить генетическую основу общей вариабельной иммунной недостаточности привели к выявлению первого дефекта в этой группе мутации гена индуцируемой кос-тимуляторной молекулы (1C0S), находящейся на длинном плече 2 хромосомы. ICOS экспрессируется активированными Т лимфоцитами, его взаимодействие с его лигандом на В-лимфоцитах необходимо для поздней дифференцировки B-клеток и образования В-клеток памяти. К настоящему времени описано 9 больных с этой мутацией.
Совсем недавно у 17 больных с ОВИН (из 181 скрикированных) была обнаружена мутация гена TNFRSF13B, кодирующего трансмембранный активатор и модулятор кальция (TACI). TACI экспрессируется В лимфоцитами и важен для их взаимодействия с макрофагами и дендритными клетками.
На данный момент общая вариабельная иммунная недостаточность отнесена экспертами ВОЗ в группу иммунодефицитов с преимущественным нарушением продукции антител, однако выявлено много данных, свидетельствующих о поражении Т-лимфоцитов. Таким образом, снижение продукции иммуноглобулинов, вероятно, связано с нарушением Т-клеточной регуляции их синтеза, то есть ОВИН в большей степени является комбинированным иммунодефицитом,
Как правило, при общей вариабельной иммунной недостаточности снижены концентрации трех основных классов иммуноглобулинов; возможно снижение только двух, например IgA и IgG или даже одного IgG. У всех больных отмечается нарушение специфического антителообразования,
Количество B-лимфоцитов у большинства больных не изменено, однако часто они имеют незрелый фенотип с ограничением гипермутаций, а также снижение количества В клеток памяти.
У многих больных выявляется Т-лимфопения, нарушение соотношения CD4/ CD8 (из-за снижения СD4+ и повышения CD8+), ограниченный репертуар T-лимфоцитов. Пролиферация лимфоцитов и продукция IL-2 под действием неспецифических и, особенно, специфических митогенов значительно нарушены у больных с ОВИН. Есть данные о снижении экспрессии лиганда СD40 активированными Т-клетками и дефектах передачи сигнала через костимуляционные молекулы CD40-CD40L и СD28-В7, что обусловливает нарушение дифференцировки В-клеток у некоторых больных общей вариабельной иммунной недостаточностью.
Существенную роль в развитии каскада клеточных нарушений при общей вариабельной иммунной недостаточности играет дефект макрофагального звена, в виде увеличения количества моноцитов, содержащих внутриклеточный ИЛ-12, что ассоциировано с увеличением количества ИФН-у-позитивных Т-клеток. Этот дисбаланс смещает иммунный ответ по Тh1 типу и объясняет также неспособность Т-клеток при общей вариабельной иммунной недостаточности образовывать антиген-специфические клетки памяти и склонность больных к развитию хронического воспаления и гранулематозных осложнений.
Кроме того, существуют данные о нарушенных созревании и дифференцировки дендритных клеток, следствием чего является нарушение антигенной презентации, необходимой для эффективного функционирования Т-лимфоцитов.
Симптомы общей вариабельной иммунной недостаточности
Первые симптомы общей вариабельной иммунной недостаточности могут появиться в любом возрасте, обычно общая вариабельная иммунная недостаточность диагностируется в возрасте в возрасте 20-40 лет. У детей общая вариабельная иммунная недостаточность чаще дебютирует в подростковом периоде, но не исключено появление первых симптомов и в раннем возрасте, как это бывает при агаммаглобулинемии.
Больные с ОВИН склонны к развитию гнойных артритов, вызываемых микоплазмами и уреоплазмами. Нередко септические артриты развиваются у больных ОВИН, уже страдающих ревматоидным артритом. Описан случай септического артрита на фоне генерализованной инфекции Penirittium marneffe, лечение которого с помощью комбинации противогрибковой и заместительной терапии оказалось эффективным.
Вирусные гепатиты (особенно гепатит С) протекают при общей вариабельной иммунной недостаточности тяжело (иногда фатально), с выраженными клиническими и лабораторными нарушениями и быстро дают осложнения в виде хронического активного гепатита и могут рецидивировать даже после трансплантации печени. При ОВИН часто встречается и может тяжело протекать инфекция, вызванная Herpes simplex.
Другие вирусы, тоже могут вызывать серьезные заболевания. Например, парвовирус В19 может вызывать эритроидную аплазию.
Помимо инфекционных поражений легких у пациентов с ОВИН описаны неказеозные гранулемы, имеющие много общего с саркоидозом. Асептические неказеоэные и казеозные гранулемы могут возникать а легких, коже, печени, селезенке. Причиной развития гранулематозного воспаления, возникающего в разных органах больных с общей вариабельной иммунной недостаточностью, вероятно, являться нарушение Т-клеточной регуляции активации макрофагов.
Гастроэнтерологическая патология занимает существенное место среди симптомов общей вариабельной иммунной недостаточности. В 25% случаев общей вариабельной иммунной недостаточности выявляются гастроэнтерологические нарушения в виде язвенного колита, проктита и болезни Крона, узелковой лимфоидной гиперплазии кишечника, мальабсорбции, лямблиоза, белок-теряющей энтеропатии, спру-подобного синдрома, кампилобактериоза и других более редких синдромов. Наряду с инфекционными, безусловно, существенную роль играют и аутоиммунные механизмы развития гастроэнтерологических поражений.
У больных с ОВИН значительно повышена частота злокачественных новообразований, саркоидоподобных гранулем и незлокачественной лимфопролиферации. При общей вариабельной иммунной недостаточности нередко обнаруживается увеличение не только периферических, но и внутригрудных лимфатических узлов. При анализе частоты злокачественных новообразований различные опухоли были выявлены в 15% случаев. Доказана повышенная частота неходжкинскихлимфом и аденокарцином желудка, встречаются ходжкинские лимфомы, рак кишечника, молочных желез, простаты, яичников.
Диагностика общей вариабельной иммунной недостаточности
В связи с невозможностью проведения подтверждающих молекулярно-генетических исследований в большинстве случаев общей вариабельной иммунной недостаточности, особенно важное значение имеет исключение других причин гипогаммаглобулинемии.
На основании критериев Европейского общества по изучению иммунодефицитов (ESID) диагноз общей вариабельной иммунной недостаточности является крайне вероятным при значительном снижении (более 2 SD от медианы) двух ил и трех основных иэотипов иммуноглобулинов (IgA, IgG, IgM) у лиц обоего пола в сочетании с одним из нижеуказанных признаков:
Лечение общей вариабельной иммунной недостаточности
Как и при других гуморальных дефектах, основой лечения общей вариабельной иммунной недостаточности является заместительная терапия иммуноглобулинами. Однако в большинстве случаев она не предотвращает всех инфекционных проблем, в связи с этим многим больным требуется профилактическая антибактериальная терапия. В терапии гранулематозной болезни используются кортикостероиды. При терапии аутоиммунной и опухолевой патологии используют соответствующие заболеванию протоколы. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при общей вариабельной иммунной недостаточности не проводится.
При проведении заместительной и антибактериальной терапии средний возраст смертности у больных с общей вариабельной иммунной недостаточностью, по данным одного из исследований, составляет 42 года. Основной причиной летальности являются опухоли и хронические заболевания легких.
[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]
