Омнадрен или андрогель что лучше
Современные методы коррекции андрогенодефицитных состояний у мужчин.
Лечение мужского гипогонадизма тестостероном рекомендуют при клиническом проявлении его дефицита или отсутствии эндогенной формы выработки в организме.
Главная цель лечения тестостероном – достижение в плазме такого его уровня, который был бы максимально приближен к физиологической норме при нормальной функции гонад [8]. Для этого необходимо использовать физиологические дозы тестостерона, которые будут поддерживать его концентрацию в плазме, а также дигидротестостерона и Е2 (эстрадиола) в пределах нормальных значений.
Известно, что экзогенный тестостерон, применяемый у мужчин для замёстительного лечения, восстанавливает мышечную массу и снижает объём жирового слоя тела [9], улучшает сексуальную функцию, эмоциональную, умственную энергию [9,10,11]. С другой стороны может увеличиваться плотность костной ткани, стимулируется выработка эритроцитов за счёт увеличения секреции эритропоэтина. Кроме того, экзогенный тестостерон может привести в действие реакцию подавления секреции эндогенного тестостерона по механизму отрицательной обратной связи за счёт снижения выработки лютеонизирующего гормона (ЛГ), а также может быть подавлен сперматогенез за счёт ингибирования секреции фолликулостимулирующего гормона (ФСГ).
Могут возникнуть и другие изменения: задержка калия и натрия, фосфора и кальция.
Наиболее опасным из существующих противоречий в отношении преимуществ и недостатков гормон-заместительной терапии тестостероном является опасение возможного прогрессирования рака простаты, что заставляет многих мужчин воздерживаться от её применения у мужчин определённого возраста даже при наличии ряда существенных показаний. Следует отметить, что литература последних лет не подтверждает, что повышенные уровни тестостерона приводят к увеличению риска развития рака простаты и более того, заместительное лечение такого рода безопасно и эффективно в лечении «возрастного» гипогонадизма [16]. Необходимо отметить, что такой вывод не исключает, а наоборот, ещё более подчёркивает необходимость специального контроля за возможным развитием рака простаты (по другим причинам!) у мужчин, получающих лечение тестостероном.
В идеале для эффективного лечения андрогенами требуются лекарственные формы, которые обеспечивают постоянное выделение тестостерона, способствуя поддержанию его физиологического уровня в плазме реципиента. Поскольку природный тестостерон имеет очень коротки период полувыведения (от 10 до 20 мин), это не позволяет ему поддерживать клинически значимый уровень, поэтому в практике используют химически модифицированный тестостерон.
Таким образом, в практике лечения препараты тестостерона применяют для перорального приёма, введения внутримышечно и трансдермально. Для перорального или сублингвального приёма применяют 17α-алкильные производные тестостерона, такие, как метилтестостерон, флуоксиместерон, оксандролон. Эти препараты медленнее метаболизируются в печени, чем природный тестостерон, но андрогенные их свойства низкие, они имеют склонность к гепатотоксичности, могут повышать уровень липопротеинов низкой плотности и снижать уровень липопротеинов высокой плотности [10]. Кроме того, эти таблетки принимают 3-4 раза в день, что не всегда удобно выполнить и не позволяет прогнозировать сывороточные уровни тестостерона. Аналогична ситуация с препаратом ТУ (тестостерона ундеканоат), который, помимо прочего, всасывается через лимфосистему, а потому его принимают с жирной пищей. Таблетки тестостерона, прикрепляемые к десне (щёчный метод) позволяют доставить гормон, минуя печень и желудочно-кишечный тракт, непосредственно в верхнюю полую вену. Обычно рекомендуют принимать этот препарат 2 раза в сутки для достижения средних сывороточных уровней тестостерона. Этот метод используют ныне очень редко, т.к. больные жалуются на невозможность фиксирования таблетки до её рассасывания.
Внутримышечное введение тестостерона для лечения гипогонадизма применяется весьма часто с использованием создания депо эфиров тестостерона (энантат и ципионат) в масляной суспензии [9,10] 1 раз в 2-3 недели в дозе для взрослых 150-200 мг [10] (в нашей стране в давнее время использовали для этой цели тестостерон пропионат в дозе 50 мг ежедневно или через день). Эти лекарственные средства быстро повышают уровень тестостерона в плазме до верхней границы нормы, нередко даже слегка выше, уже в первые несколько дней после инъекции, но этот уровень снижается до нижней границы нормы и слегка ниже в конце интервала между введениями. Такие широкие пределы колебания уровня тестостерона часто приводят к колебаниям либидо, появлению акне и гинекомастии.
Для представления пациенту удобного варианта долговременного лечения был разработан и успешно используется по настоящее время депо-препарат Небидо, который почти в 5 раз удлиняет интервал между инъекциями. В отличие от стандартного лечения с 2-3 недельным интервалом (т.е. от 17 до 26 инъекций в год) Небидо вводят с интервалом до 10-14 недель, т.е. 4 раза в год. Эти особенности Небидо, одна ампула которого содержит 1000 мг тестостерона, делают его удобным для заместительной терапии гипогонадизма, когда необходимо долговременное стойкое повышение сывороточного тестостерона на физиологическом уровне. Последние достигаются уже в течение первой недели после инъекции без уровней тестостерона выше физиологической нормы. При этом динамика дигидротестостерона и эстрадиола повторяет таковую у тестостерона. Важно отметить, что период полувыведения Небидо составляет 90 дней.
В одном из достаточно больших исследований по применению Небидо в процессе лечения не было отмечено клинически значимых патологических изменений предстательной железы [6]. Зато отмечены увеличение уровня гематокрита и гемоглобина, не выходивших за пределы нормы, а изменения липидного обмена признаны благоприятными [30,37,38]. Эти краткие данные позволили считать Небидо успешным для лекарственного лечения тестостероном [24,39] при следующих терапевтических рекомендациях: 1) Интервал между первой и второй инъекциями Небидо составляет 6 недель; 2) Затем в зависимости от динамики клинических симптомов целесообразно соблюдать интервал в 12 недель; 3) Для индивидуального дозирования следует учитывать самые низкие сывороточные уровни тестостерона, которые находятся в нижней трети нормального диапазона. Что касается необходимого контроля состояния простаты с помощью степени ПСА и других диагностических приёмов, мы остановимся на них в конце обзора, так как они носят одинаковый характер для всех видов лечения тестостероном.
Чрезкожный трансдермальный метод лечения тестостероном представлен в настоящее время пластырем и гелем. Первый обеспечивает постепенное поступление тестостерона в кровоток и не использует производные тестостерона [9,10]. При таком виде лечения не возникают колебания в виде размахов уровней тестостерона, что имеет место при инъекционных формах лечения. Правда пластыри неудобны в связи с плохой фиксацией, особенно при водных процедурах, кожных реакциях в виде эритемы лёгкой степени у 50% больных, ощущения жжения у 12%, из-за чего при использовании трансдермальных пластырей у 10-50% больных имеет место даже генерализованный дерматит. Гели. Трансдермальный гель применяют один раз в день путём нанесения на кожу в области плеча, надплечья или живота. Такой метод лечения считают весьма удобным для больного, посколько лечение безболезненное, выполняется дома, местные реакции единичны, гель незаметен для окружающих [12]. Его не рекомендую наносить на область половых органов и, что главное (!) исключать возможную передачу партнёрше путём контакта из-за опасности вирилизации [11].
В 2001 году выпущен гель дл я нанесения на кожу, содержащий 1% тестостерон, получивший название Андрогель, который быстро завоевал почётное место среди препаратов для лечения гипогонадизма. Андрогель – вводно-спиртовой гель, который после однократного нанесения на кожу обеспечивает постоянное поступление тестостерона в течение 24 ч. Препарат наносят на чистую сухую кожу надплечья, плеча и/или живота [11]. Наиболее частая дозировка 5 г, в которых 50 мг тестостерона. Андрогель обеспечивает поступление тестостерона в физиологических количествах (10% одной дозы) и таким образом поддерживает уровень попавшего в системный кровоток тестостерона в пределах нормальных диапазонов как (298-1043 нг/дл) у здоровых мужчин [13].
Так или иначе последние годы ознаменовались внимательным отношением специалистов к заместительной терапии при мужском гипогонадизме для поддержания андроген-зависимых функций. Гипогонадизм возрастного характера у мужчин стал предметом интенсивных дискуссий и изучения во всём мире. Опубликованы рекомендации по обследованию, лечению и наблюдению больных такого рода Международного Общества Андрологии, Международного Общества по Изучению Здоровья Пожилых Мужчин и Европейской Ассоциации Урологов. Эти рекомендации указывают на необходимость лечения больных, в том числе пожилых мужчин с андрогенной недостаточностью. В этой ситуации такое лечение можно проводить только в случае гарантированной возможности тщательного наблюдения в процессе лечения за состоянием больных, главным образом за уровнем гематокрита, состоянием простаты по данным ПСА и ультразвукового контроля.
Закончить настоящий обзор мы бы хотели рассуждениями доктора M. Maggi [15] на одном из симпозиумов конгресса Европейской Ассоциации Урологов 5-7 апреля 2006 г в Париже. Речь шла о роли заместительной терапии тестостероном в поддержании сексуального желания и эрекции полового члена. Вот что он сказал: В отличие от женщин, уровень половых гормонов которых подвержен значительным колебаниям, что связано с циклом овуляции, у мужчин уровень тестостерона практически достаточно постоянен, что позволяет ему быть готовым к половой активности. Сексуальная активность у мужчин характеризуется связанным с тестостероном уровнем сексуального желания, возникающим в мозге, с последующей передачей на периферию для развития эрекции. Основной механизм её развития основан на выделении оксид азота нервными окончаниями и эндотелием сосудов. Действие оксид азота повышает внутриклеточный уровень циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), основного внутриклеточного мессенджера, ответственного за тумесценцию. Недавние экспериментальные данные показали, что синтез и распад цГМФ зависят от тестостерона, поскольку он регулирует экспрессию фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5), гидролитического фермента, осуществляющего распад цГМФ. Этот механизм, по мнению M. Maggi [15] по-видимому является основным в гормональном периферическом контроле эрекций. Вот почему эрекции ещё возможны при гипогонадизме, когда снижение цГМФ вследствие недостаточного уровня NO уравновешивается снижением распада цГМФ. Отсюда основная функция тестостерона заключается в осуществлении временной связи между сексуальным желанием и эрекцией. Иными словами тестостерон заместительное лечение приводит к возможности эрекций вследствие сексуальной активности. Другой важный аспект такого лечения – усиление экспрессии ФДЭ-5, основного субстрата для действия ингибиторов ФДЭ-5, определяющего их клинический эффект, так как при отсутствии ФДЭ-5 эти препараты практически неэффективны.
В заключение данного обзора мы можем поставить вопрос – не этим ли объясняется отсутствие эффекта от лечения ингибиторами ФДЭ-5 в лечении эректильной дисфункции у этих больных.
«Заместительная гормональная терапия – новые горизонты»
Национальный конгресс «Человек и лекарство» – одно из наиболее ожидаемых событий медицины. На это указывает традиционно большое присутствие гостей из ближнего и дальнего зарубежья. Такой неподдельный интерес определяется как высоким уровнем организации, так и теми передовыми медицинскими достижениями, которые изменяют наши представления о традиционных подходах к диагностике и лечению заболеваний. Ярким примером такого мероприятия в рамках конгресса явился симпозиум «Андрогенодефицитные состояния у мужчин. Диагностика и современные подходы к терапии».
Снижение уровня тестостерона приводит ко многим изменениям в организме:
Что мы знаем о тестостероне и предстательной железе? Дигидротестостерон является стимулятором ее роста, т.к. клетки железы являются андрогензависимыми. Известно, что мужчины, кастрированные до полового созревания, не страдают ни гиперплазией, ни раком простаты. Влияет ли тестостерон на частоту рака простаты? Может ли тестостерон спровоцировать появление и развитие рака у здорового мужчины? Возможно, тестостерон может способствовать прогрессу субклинического рака предстательной железы, что, кстати, достоверно не доказано. При правильном применении препаратов тестостерона уровень ПСА незначительно повышается, но не превышает допустимых уровней. Интересен тот факт, что существует прямая связь между уровнем тестостерона и степенью дифференцировки клеток рака предстательной железы. Причем, чем ниже уровень тестостерона у пациента с раком предстательной железы, тем менее дифференцированным и более злокачественным будет рак. Так говорят исследования… Причины феномена пока неизвестны. Но интересно, что из 16 проведенных исследовательских работ в 15 не показано связи между уровнем тестостерона и раком предстательной железы. И лишь в одном исследовании показано возрастание числа РПЖ на фоне снижения тестостерона.
На фоне лечения тестостероном частота рака достоверно не увеличивается и составляет примерно 1,1%, как и в целом в популяции. Тем не менее, пациентам старше 60 лет, получающим ЗГТ, рекомендуется регулярное обследование предстательной железы. К категории риска относят пациентов с высоким уровнем ПСА, имеют изменения в биоптате, имеют семейную предрасположенность в РПЖ.
Итак, исследования утверждают, что тестостерон не может вызывать РПЖ, однако может в некоторых случаях способствовать росту уже имеющихся новообразований. Есть пациенты, подвергнутые радикальному лечению по поводу РПЖ. Могут ли они получать ЗГТ тестостероном? Радикальная простатэктомия приводит к снижению уровня тестостерона, поэтому таким пациентам рекомендуется заместительная терапия препаратами тестостерона под контролем уролога.
В завершение выступления профессор Е.И. Велиев затронул проблему эректильной дисфункции. Известно, что с возрастом в кавернозной ткани уменьшается число рецепторов к тестостерону. Уровень тестостерона не является определяющим фактором для эрекции, однако андрогены улучшают кавернозную вазодилятацию. Именно поэтому терапия тестостероном и в частности препаратом Андрогель может быть успешной при гипогонадизме. Те исследования, которые на сегодня завершены, не дают ответов на все вопросы, однако отвечают на главный: заместительная терапия тестостероном для таких пациентов необходима и безопасна.
Исследования показывают, что снижение уровня свободного тестостерона на одно стандартное отклонение увеличивает риск сахарного диабета в 1,58 раз. Существует связь уровня тестостерона с факторами риска ИБС. Низкий уровень тестостерона ассоциирован с более высоким уровнем холестерина, липопротеидов низкой плотности и с низким уровнем липопротеидов высокой плотности. Роттердамское исследование показало, что снижение уровня тестостерона коррелирует с увеличением риска развития атеросклероза. Еще одно исследование говорит о том, что существует связь между уровнем тестостерона и гипертонической болезнью. Т.о. снижение уровня тестостерона, гипогонадизм ведет к патологическим структурным и метаболическим изменениям. Поэтому коррекция гипогонадизма необходима абсолютно во всех случаях.
Так, сегодня достаточно широко известен тот факт, что падение содержания тестостерона сочетается с увеличением содержания жировой ткани в организме. В то же время нормальный уровень тестостерона редко сопряжен с избыточной массой тела. Интересно влияние уровня тестостерона на структуру костной ткани и работу остеокластов. Снижение уровня тестостерона приводит к нарушению интегрированности, единства структуры костной ткани. Снижение уровня тестостерона сопряжено с остеопорозом. В силу этого гипогонадизм является причиной 50% переломов костной ткани у мужчин после 40 лет.
Падение уровня тестостерона оказывает отрицательное влияние на эректильную функцию и сексуальное удовлетворение. Лечение препаратами тестостерона оказывает восстанавливающее действие и не дает никаких побочных эффектов, включая возможное увеличение уровня ПСА. Лечение тестостероном дает очень хорошие результаты благодаря положительному влиянию на эрекцию, гладкую мускулатуру сосудов полового члена, улучшения сексуального удовлетворения. Положительное влияние оказывает уровень тестостерона на обмен липидов. Нормализация уровня тестостерона приводит к улучшению показателей липидов: снижению холестерина липопротеинов низкой плотности и уровня триглицеридов, а также увеличению холестерина липопротеинов высокой плотности.
Еще одна важная связь – тестостерон и депрессия. Каждый десятый человек с гипогонадизмом страдает депрессией, каждый десятый пытается покончить жизнь самоубийством. Показано, что на фоне лечения гипогонадизма психотерапия дает лучшую эффективность. При назначении тестостерона настроение постепенно улучшается, выраженность депрессии ослабевает.
Гипогонадизм отрицательно влияет на сердечно-сосудистую систему, увеличивая риск развития ИБС. Объяснение кроется во влиянии тестостерона на сердечную мышцу. ЗГТ приводит к улучшению самочувствия и показателей работы сердечно-сосудистой системы. И напротив, снижение уровня тестостерона связывают с увеличением риска развития коронарной патологии. Влияние на мышечные волокна не ограничивается сердцем. Тестостерон поддерживает тонус и объем мускулатуры всего тела.
Докладчик отметил влияние гипогонадизма на простату, развитие гинекомастии, появления отеков и ночного апноэ. Каждая из этих проблем требует отдельного рассмотрения, но их объединяет то, что лечение препаратом Андрогель O улучшает самочувствие пациентов. Интересна связь приема препаратов тестостерона и рака простаты. Сегодня считается доказанным отсутствие развития рака простаты при приеме тестостерона в рекомендуемых дозировках. Но, учитывая возможное стимулирующее действие тестостерона на рост имеющейся опухоли, лечение необходимо проводить под контролем уровня ПСА.
Заместительная гормональная терапия известна уже достаточно давно, но не находила широкого применения при гипогонадизме. Это было связано не только с недостатком знаний по проблеме гипогонадизма. Причины неудачного применения тестостерона стали понятны при изучении особенностей их применения. Например, прием препаратов тестостерона per os давал очень низкую биодоступность. При инъекциях тестостерона его концентрация в крови крайне непостоянна, и часто выходит за рамки физиологических значений, что не совпадает с реальной физиологической картиной изменений концентрации естественного тестостерона в организме. Именно поэтому идеальным вариантом ЗГТ тестостероном оказался Андрогель, который лишен перечисленных недостатков и обладает всеми необходимыми качествами, от удобства применения до эффективности лечения. В заключение выступления докладчик отметил, что своевременно начатое лечение гипогонадизма является залогом успеха и долголетия.
Симпозиум «Андрогенодефицитные состояния у мужчин. Диагностика и современные подходы к терапии» посетило более 400 специалистов в области андрологии, эндокринологии и урологии (и это только в Москве)! Зал был заполнен до отказа, но аудитория практикующих урологов, андрологов и эндокринологов была готова слушать доклады даже стоя, продемонстрировав таким образом высокую степень интереса к проблеме андрогенодефицита и препарату Андрогель.
Впервые в России и специалисты в регионах, которые не стали участниками Конгресса «Человек и лекарство», имели реальную возможность принять участие в симпозиуме: учитывая актуальность проблемы и высокий интерес специалистов, были организованы прямые телетрансляции в 9 крупнейших городов России и Беларусь. Уникальную возможность услышать в реальном времени доклады ведущих специалистов получили более 800 врачей из Екатеринбурга, Казани, Красноярска, Новосибирска, Перми, Иркутска, Томска, Уфы и Минска.
Использование трансдермальных тестостеронсодержащих гелей для коррекции эндокринной патологии в свете доказательной медицины
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
В данной статье подробно рассмотрены роль и место терапии трансдермальными гелями, содержащими тестостерон, у пациентов с эндокринной патологией в свете доказательной медицины, представлен обзор самых крупных клинических исследований, посвященных использованию данной формы препарата у мужчин с гипогонадизмом, и последних научных данных о возможностях применения трансдермального геля при других нозологиях.
Трансдермальные гели, содержащие 1–2% тестостерона, доступны в виде водно-спиртовых составов для местного применения. Данная лекарственная форма обеспечивает непрерывную трансдермальную доставку препарата в течение 24 ч после однократного местного нанесения на плечо, надплечье или живот и поддерживает постоянный оптимальный уровень тестостерона крови без достижения супрафизиологических концентраций. Кроме того, за счет краткосрочности действия при необходимости отмены препарата достигается его быстрое выведение из организма. Особое внимание в статье уделено современным данным об эффективности трансдермального геля тестостерона в устранении симптомов гипогонадизма, улучшении эректильной функции, повышении полового влечения и качества жизни пациентов, а также о влиянии на состав тела.
Ключевые слова: тестостерон, трансдермальный гель, мужской гипогонадизм, заместительная терапия, качество жизни, состав тела, мышечная масса, жировая масса.
Для цитирования: Демидова Т.Ю., Скуридина Д.В. Использование трансдермальных тестостеронсодержащих гелей для коррекции эндокринной патологии в свете доказательной медицины. РМЖ. Медицинское обозрение. 2019;3(10(II)):96-100.
T.Yu. Demidova, D.V. Skuridina
Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow
This paper describes in detail the role and the place of the treatment with transdermal gels containing testosterone for endocrine disorders from the viewpoint of evidence-based medicine. Large-scale clinical trials on the efficacy of these agents in men with hypogonadism and recent findings on the potential use of transdermal gels for other disorders are reviewed.
Transdermal gels containing 1% or 2% of testosterone are available as aqueous and ethanolic compositions for topical use. This formulation provides 24-hour sustained transdermal delivery of active component after a single application to the shoulder, shoulder girdle, and/or abdomen and maintains constant optimal levels of testosterone without supraphysiological concentrations. In addition, this short-acting agent is characterized by rapid excretion when drug withdrawal is required. Recent findings on the efficacy of testosterone transdermal ge l for hypogonadism, erectile dysfunction, and libido as well as its effects on the quality of life and body composition are highlighted.
Keywords: testosterone, transdermal gel, male hypogonadism, replacement therapy, quality of life, body composition, muscle mass, fat mass.
For citation: Demidova T.Yu., Skuridina D.V. Testosterone transdermal gels for endocrine disorders from the viewpoint of evidence-based medicine. RMJ. Medical Review. 2019;10(II):96–100.
В статье рассмотрены роль и место терапии трансдермальными гелями, содержащими тестостерон, у пациентов с эндокринной патологией в свете доказательной медицины
Лекарственные формы препаратов тестостерона
В мире существует множество форм введения тестостерона: инъекционные препараты, пероральные составы, а также местные гели, растворы и пластыри. Впервые препараты тестостерона стали применять в 1940-х гг. в виде подкожных имплантатов и гранул, которые длительно поддерживали постоянный уровень тестостерона в крови. Однако болезненность процедуры имплантации и риск отторжения ограничили применение данной формы. В дальнейшем в клиническую практику вошли внутримышечные инъекции, пероральные и подъязычные препараты, трансдермальные формы [1].
Депо-формы тестостерона для внутримышечного введения удобны ввиду их редкого введения, но вызывают значительные колебания уровня тестостерона крови (эффект «американских горок»), инъекции отличаются болезненностью, несут риск местных постинъекционных воспалительных реакций и требуют помощи медицинского персонала [2]. Пероральные формы просты в самостоятельном применении, но требуют многократного приема в течение суток, характеризуются вариабельностью эффекта и риском гепатотоксичности. Подъязычные препараты обеспечивают быстрое всасывание тестостерона, но отличаются неприятным вкусом, и их прием сопровождается частыми воспалительными реакциями, жжением и другими неприятными ощущениями в полости рта [3]. Местные пластыри оказались не очень популярны в связи с необходимостью сбривать волосы, вызывали зуд и раздражение кожи [4].
Трансдермальные гели тестостерона появились в начале 2000-х гг. и оказались более безопасными и удобными при самостоятельном применении. Трансдермальное нанесение обеспечивает быстрое всасывание препарата. Возможен индивидуальный подбор дозы и поддержание постоянного оптимального уровня тестостерона крови, без достижения супрафизиологических концентраций. Кроме того, за счет краткосрочности действия при необходимости отмены препарата достигается быстрое его выведение из организма. Ограничением использования геля могут служить риск вторичной контактной передачи женщинам и детям и контактная кожная реакция [5].
Несмотря на улучшение диагностики дефицита тестостерона и своевременное назначение тестостерон-заместительной терапии (ТЗТ), а также широкую доступность препаратов тестостерона, у части пациентов уровень тестостерона крови не достигает нормы. Как правило, это связано с несоблюдением пациентами режима лечения по причине неудобства применения или плохой переносимости из-за выраженных колебаний уровня тестостерона при использовании внутримышечных инъекций. [1]. По современным данным, более 80% пациентов с диагностированным низким уровнем общего тестостерона получают ТЗТ, и тем не менее более 85% из них нарушают режим терапии, а 36% могут прекратить или даже не начать лечение [3]. Поэтому столь большую роль играет индивидуальный подход к пациенту и выбор оптимальной формы тестостерона в каждом конкретном клиническом случае. В данной статье подробно рассмотрены роль и место трансдермального геля тестостерона в терапии пациентов с эндокринной патологией в свете доказательной медицины. Трансдермальные гели тестостерона доступны в виде водно-спиртовых составов для местного применения, содержащих 1–2% тестостерона, и в настоящее время являются наиболее предпочтительным вариантом ТЗТ. [1]. В РФ доступна для применения трансдермальная форма тестостерона — 1% гель для наружного применения по 5 г в однодозовых пакетах или 75 г (60 доз по 1,25 г) в пластиковом флаконе с помпой-дозатором, снабженным защитным колпачком. Гель обеспечивает непрерывную трансдермальную доставку вещества в течение 24 ч после однократного местного нанесения на плечо, надплечье или живот.
Тестостерон-заместительная терапия при гипогонадизме у мужчин
Основным показанием для назначения тестостерона является его эндогенная недостаточность у мужчин (гипогонадизм). За последние несколько лет клиническое значение гипогонадизма у мужчин заметно возросло и ассоциируется с высокой распространенностью сопутствующей патологии, в частности сахарного диабета, метаболического синдрома, сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза [6]. Международное общество андрологии (ISA), Международное общество по изучению старения мужчин (ISSAM) и Европейская ассоциация урологов (EAU) рекомендуют рассматривать уровень общего тестостерона выше 12 нмоль/л (346 нг/дл) как нормальный, в то время как значения ниже порога 8 нмоль/л (231 нг/дл) свидетельствуют о явном гипогонадизме. Значения в интервале от 8 до 12 нмоль/л для верификации гипогонадизма требуют оценки уровня свободного тестостерона [7]. В среднем гипогонадизм встречается у 2–6% мужчин в возрасте 40–79 лет [8]. Целью ТЗТ является восстановление уровня тестостерона крови до средненормальных значений, улучшение сексуальной функции и других симптомов гипогонадизма, улучшение качества жизни [3].
Современные данные показывают, что за последние 10 лет на фоне роста распространенности мужского гипогонадизма, а также улучшения его диагностики частота назначения препаратов тестостерона в США возросла более чем в 3 раза [9]. Однако значительная часть мужчин получают ТЗТ без контроля уровня тестостерона. Более того, в ходе опроса, проведенного в 41 стране в 2000–2011 гг., обнаружено, что увеличилось количество выписанных рецептов на препараты тестостерона без необходимого предварительного обследования [10, 11]. Но национальные и международные руководящие принципы подчеркивают важность предварительного обследования для постановки диагноза и исключения противопоказаний перед назначением ТЗТ с последующим контролем [12]. Безусловно, такая ситуация требует, с одной стороны, выработки государственной системы контроля за реализацией препаратов тестостерона, а с другой — выбора формы препарата с наиболее безопасным действием.
Как уже сказано, эффективность ТЗТ определяется способностью довести средний уровень тестостерона в сыворотке до нормального физиологического диапазона, которого обычно достаточно для смягчения различных проявлений дефицита тестостерона помимо улучшения качества жизни [8, 13].
По результатам рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования H.M. Behre et al. 1% гель тестостерона показал нормализацию уровня тестостерона крови, а также улучшение состава тела и качества жизни согласно опроснику Aging Males’ Symptoms (AMS) у пациентов с гипогонадизмом по сравнению с группой плацебо (р 2 ) и уменьшение окружности талии (на 3,3 см) (рис. 1). Значения гемоглобина, гематокрита и простатического специфического антигена оставались в пределах нормы у большинства пациентов в течение 6-месячного периода лечения. Зафиксировано всего 4 случая местной кожной реакции в виде сыпи и аллергического дерматита.
В 2016 г. завершилось исследование P.J. Snyder et al., в котором 790 мужчин 65 лет и старше с подтвержденным гипогонадизмом были разделены на 2 группы: одна группа получала 1% гель тестостерона, а вторая — плацебо в течение 12 мес. [16]. Исследование показало повышение концентрации тестостерона в течение 1 года от умеренно низкого до среднего нормального уровня для мужчин в возрасте от 19 до 40 лет в группе лечения тестостероном. Лечение трансдермальным гелем достоверно привело к улучшению эректильной функции и увеличению сексуальной активности, что оценивалось в ежедневной психосексуальной анкете PDQ (Psychosexual Daily Questionnaire) (p 2 и окружности талии на 5 см). Клинически значимых нежелательных явлений не наблюдали.
Мужской гипогонадизм, метаболический синдром и сахарный диабет
Установлено, что у мужчин с гипогонадизмом часто развивается большинство из компонентов метаболического синдрома, таких как абдоминальное (висцеральное) ожирение, артериальная гипертензия, дислипидемия, инсулинорезистентность и нарушение углеводного обмена. При этом само по себе висцеральное ожирение, так часто сопутствующее пациентам с сахарным диабетом 2 типа (СД2), может приводить к снижению уровня тестостерона [19]. СД2 также часто наблюдается у лиц с низкими уровнями тестостерона в сочетании с другими симптомами гипогонадизма. В связи с этим Российская ассоциация эндокринологов рекомендует определять уровни тестостерона у всех мужчин с ожирением и СД2 [20].
В настоящее время установлено, что низкий уровень тестостерона повышает риск смертности у мужчин с СД2. А на фоне ТЗТ у мужчин с гипогонадизмом и ожирением было показано устойчивое снижение массы тела и уменьшение окружности талии за счет снижения количества висцеральной жировой ткани. Данные крупных мета-
анализов свидетельствуют о достоверном уменьшении массы жировой ткани у пациентов с СД2 на фоне коррекции дефицита тестостерона. Как известно, нормализация массы тела при СД2 является одной из главных терапевтических целей [19]. По данным Haider A. et al. и ряда других исследователей, ТЗТ у мужчин, имеющих гипогонадизм, предиабет и дислипидемию, улучшала показатели углеводного и липидного спектра крови, снижала инсулинорезистентность и висцеральное ожирение, что сопровождалось снижением сердечно-сосудистых рисков [21].
Целый ряд исследований продемонстрировал улучшение компенсации СД 2 типа на фоне терапии препаратами тестостерона, что подтверждалось снижением уровня гликированного гемоглобина и показателей инсулинорезистентности.
Так, в исследовании TIMES с использованием трансдермального геля тестостерона у 220 мужчин с гипогонадизмом и СД2 и/или метаболическим синдромом в течение 12 мес. было показано снижение индекса HOMA-IR на 15,2% уже через 6 мес. (p=0,018) и на 16,4% через 12 мес. (p=0,006). К 9-му мес. наблюдения у пациентов с диабетом уровень HbA1c был ниже в среднем на 0,446% по сравнению с группой плацебо (р=0,035). В группе пациентов с метаболическим синдромом ТЗТ привела к достоверно более выраженному снижению от исходных значений уровней общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), чем плацебо. При этом между группами не было зафиксировано значимых различий по частоте нежелательных явлений, большинство были легкими или умеренными.
Таким образом, терапия короткодействующим тестостероном оказала благоприятные эффекты в отношении инсулинорезистентности и дислипидемии у пациентов с метаболическим синдромом и/или сахарным диабетом [22].
В период лечения рекомендуется осуществлять периодический контроль концентрации тестостерона в сыворотке крови с целью минимизации побочных эффектов, связанных с лечением. Данных об определении целевого уровня сывороточного тестостерона на фоне заместительной терапии пока недостаточно. Эксперты рекомендуют восстанавливать уровень тестостерона до средненормальных значений, что, как правило, бывает достаточным для нивелирования различных клинических проявлений андрогенного дефицита. При этом следует избегать супрафизиологических значений тестостерона в крови, особенно у людей пожилого и старческого возраста с сопутствующей патологией. Оптимальная схема мониторинга сывороточного уровня тестостерона зависит от используемой лекарственной формы [19]. На начальном этапе лечения следует отдавать предпочтение препаратам короткого действия над препаратами длительного действия, особенно у пациентов с факторами риска. Это позволит при необходимости прекратить лечение, если возникнут любые нежелательные явления, которые могут развиться во время терапии [20].
Потому прицельное изучение эффектов трансдермальной формы тестостерона у пациентов с сахарным диабетом и гипогонадизмом представляется в настоящее время актуальным.
Возможные сферы применения трансдермального геля тестостерона
По мере накопления данных о роли дефицита тестостерона в патогенезе различных заболеваний предпринимаются попытки применения трансдермального геля тестостерона при состояниях, не предусмотренных инструкцией. Данные, полученные в описанных ниже исследованиях, не могут быть рекомендованы для использования в рутинной клинической практике, так как отсутствуют в перечне показаний к применению препаратов тестостерона, однако, несомненно интересны, поскольку открывают перспективы дальнейшего научного поиска.
Трансдермальный гель тестостерона активно применяется как стимулятор маскулинизации у трансгендерных мужчин. В первые 6 мес. лечения обеспечивается прекращение менструаций, увеличение либидо, усиление роста волос в андрогензависимых областях, увеличение мышечной массы и перераспределение жировой. В течение года изменяется тембр голоса на более низкий, увеличивается клитор и в некоторых случаях возникает облысение волосистой части головы [24, 25].
Последние экспериментальные исследования показывают применение трансдермальной формы в самых различных сферах. Так, появляются публикации об опыте применения тестостеронового геля у детей с конституционной задержкой роста и полового созревания, где убедительно подтверждается его эффективность [26].
Особый интерес представляет применение тестостерона в гинекологической практике. В данном вопросе внимание исследователей обращено именно к трансдермальной форме, т. к. она позволяет добиться умеренного и стабильного повышения тестостерона крови с возможностью ежедневной титрации. Изучается улучшение ответа яичников на стимуляцию в протоколах экстракорпорального оплодотворения на фоне применения низких доз тестостерона [27, 28].
А.В. Агафонова и соавт. показали, что в результате применения 1% трансдермального геля с тестостероном у пациенток репродуктивного, пери- и постменопаузального возраста с доброкачественной дисплазией удалось купировать боли и дискомфорт в молочных железах [29].
S. Davis et al. изучили влияние тестостерона на вербальное обучение и память у женщин в постменопаузе [30]. Было проведено рандомизированное плацебо-контролируемое исследование 89 женщин на фоне терапии трансдермальным гелем в течение 26 нед. Лечение тестостероном привело к статистически значимому улучшению вербального обучения и памяти по сравнению с плацебо.
Российские исследователи обращаются к вопросу безопасности и эффективности применения гормональной терапии андрогенного дефицита после успешного лечения рака предстательной железы. По данным Т.Х. Назарова и соавт., применение трансдермального геля привело к улучшению эректильной функции и уменьшению андрогенного дефицита без рецидива опухоли [31].
Заключение
Современные данные убедительно доказывают эффективность и безопасность применения 1% трансдермального геля тестостерона у мужчин с гипогонадизмом. На фоне терапии удается достичь и поддерживать целевые значения тестостерона крови без риска супрафизиологических пиков, добиться клинически значимого регресса симптомов гипогонадизма, в частности улучшить эректильную функцию и половое влечение, повысить качество жизни пациентов с низким риском побочных эффектов. Кроме того, уже в течение 6 мес. терапии увеличивается мышечная масса тела и снижается жировая, уменьшается индекс массы тела и окружность талии, что играет важную роль для пациентов с СД 2 типа и ожирением. Имеющиеся положительные результаты влияния инъекционных форм тестостерона на показатели инсулинорезистентности, углеводного и липидного обмена у мужчин с гипогонадизмом на фоне СД 2 типа создают предпосылки к масштабному изучению подобных эффектов трансдермальной формы у данной категории пациентов. Вероятно, в скором времени область применения геля тестостерона перестанет ограничиваться только мужским гипогонадизмом. С каждым годом появляется все больше данных о применении данной формы у женщин при подготовке к экстракорпоральному оплодотворению, для лечения доброкачественной дисплазии молочных желез и при ведении постменопаузального периода. Особый интерес представляет применение геля в качестве гормональной терапии андрогенного дефицита после успешного лечения рака предстательной железы. Таким образом, на сегодняшний день накоплено много данных для расширения использования трансдермального геля тестостерона в эндокринной практике, но все они требуют проведения более масштабных исследований.
Только для зарегистрированных пользователей