Окскарбазепин или карбамазепин что лучше
НОРМОТИМИКИ: ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ КАК СТАБИЛИЗАТОРЫ НАСТРОЕНИЯ
Нередко перед пациентами после рекомендованных врачом назначений и прочтении инструкции к препарату возникает тревожащий вопрос «Мне назначили противосудорожный препарат. У меня эпилепсия?». В этот момент очень важно грамотно объяснить широкое действие противосудорожного препарата. Ведь чаще всего, если не всегда, в психиатрии они используются с иными целями, одна из которых – достижение состояния эутимии, или как говорят пациенты – ровного комфортного настроения без колебаний и резких перепадов.
Почему противосудорожные препараты нормализуют настроение?
Чтобы понять применение противосудорожных препаратов в сфере нарушений настроения и эмоций, следует обратиться к известной нейробиологической гипотезе, которая носит сложное название «феномен амигдалярного киндлинга». Киндлинг от английского кindle — зажигать; амигдала — зона головного мозга, отвечающая за эмоциональные реакции. Сущность процесса заключается в том, что различные химические, психологические и другие раздражители, воздействуя на амигдалу и лимбическую систему, которая отвечает за регуляцию вегетативного, поведенческого, инстинктивного, в том числе эмоционального поведения, накапливаются в этих зонах мозга и, доходя до сверхпорогового уровня, как бы разряжаются. Именно эта разрядка и приводит к эмоциональным всплескам, если мы говорим только о нарушениях эмоций. Подобный процесс происходит и при развитии эпилептических приступов. Именно поэтому противосудорожные препараты одинаково эффективны как при эпилепсии, так и при нарушениях настроения, эмоций и поведения.
Противосудорожные препараты со свойством стабилизации настроения носят различные синонимичные названия: стабилизаторы, нормотимики, тимоизолептики.
Противосудорожные препараты, которые являются одновременно стабилизаторами настроения: препараты вальпроевой кислоты (конвулекс, депакин), карбамазепин (финлепсин), ламотриджин, окскарбамазепин (трилептал), топирамат, габапентин, прегабалин, левитерацитам.
Карбамазепин — препарат, обладающий противотревожным, антидепрессивным эффектом и слабым антиманиакальным эффектом, что делает его универсальным стабилизатором настроения. Карбамазепин в контексте влияния на настроение повышает психическую активность, улучшает настроение, смягчает раздражительность и вспыльчивость, эффективен при депрессии с тревогой, усталостью, плаксивостью, вялостью.
Кроме стабилизации настроения, препарат эффективен при:
Окскарбамазепин — препарат, отличающийся более слабым седативным эффектом по сравнению со схожим по структуре карбамазепином, чаще применяется при маниакальных состояниях.
Эсликарбамазепин — активная форма окскарбамазепина. В настоящее время проводятся исследования как потенциального стабилизатора настроения.
Препараты вальпроевой кислоты — эффективны при лечении острой маниакальной фазы, при профилактике возникновения рецидива, менее эффективны при депрессивных состояниях. При смешанных состояниях, когда депрессия вплетается в манию, вальпроаты обладают большей эффективностью. Возможные побочные явления (сонливость, тошнота, аллергические реакции) носят строго временный характер.
Ламотриджин — препарат с доказанной эффективностью в отношении депрессивных фаз при БАР, но менее эффективен, и даже не одобрен, при маниакальных состояниях.
Топирамат — противосудорожный препарат, который обладает слабыми тимостабилизирующими свойствами и применяется в качестве вспомогательного средства при биполярном аффективном расстройстве, которое сопровождается бессонницей, тревогой, повышением массы тела, злоупотреблением ПАВ.
Габапентин и прегабалин — препараты с незначительным нормотимическим действием, особенно эффективные при тревоге, бессоннице и боли. Если и назначаются пациентам с БАР, то только с целью облегчить состояние.
Таким образом, наиболее часто используемые с подтвержденной эффективностью стабилизаторы настроения — карбамазепин и вальпроаты, которые, кроме того, не влияют на память и когнитивные функции. В результате при лечении сохраняется умственная работоспособность, профессиональная активность, у детей не ухудшаются показатели обучения. Показательно, что карбамазепин и вальпроаты эффективны в отношении любого заболевания, в структуре которого развиваются нарушения настроения (биполярное расстройство, шизофрения, невроз, депрессия и т.д.).
Побочные эффекты
Подбор оптимальной дозировки должен осуществляться непосредственно врачом. Побочные эффекты, являющиеся неотъемлемой частью любой медикаментозной терапии, развиваются в ответ на прием препарата, носят временный характер и корректируются вместе с дозой лекарства врачом. К их числу относятся тошнота, сонливость, вялость, мышечная слабость, смазанность речи, головокружение, двоение в глазах. Важное условие во избежание неприятного опыта применения препарата – постепенное наращивание дозы под контролем врача клиники.
На этапе подбора дозы препарата важно регистрировать такие симптомы как:
Возникновение данных явлений — свидетельство достаточного фармакологического действия.
Во избежание негативных эффектов можно снизить дозу нормотимика и добавить другой препарат с тем же эффектом. В таком случае будет достигнута стабилизация настроения и исключены побочные эффекты. При этом следует учитывать, что назначение любого психотропного препарата, в особенности нормотимиков носит персонифицированный характер. И несмотря на стремительное развитие психофармакологии, лечение стабилизаторами настроения, так необходимых в стратегии ведения пациентов с любой психической патологией, становится не строгой научной тактикой, а индивидуальным искусством доктора.
Окскарбазепин в лечении фокальной эпилепсии
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Эпилепсия является одним из тяжелых заболеваний центральной нервной системы, нередко приводящим к социальной стигматизации и инвалидизации. Большинство больных обречены на пожизненный прием противоэпилептических препаратов (ПЭП). Недостаточная эффективность, развитие побочных эффектов, аггравация приступов, срыв медикаментозной ремиссии, в ряде случаев медикаментозная резистентность, к сожалению, не являются клиническими раритетами.
В последнее десятилетие в клиническую практику вошел ряд ПЭП нового поколения. С одной стороны, это позволило улучшить качество оказания медицинской помощи больным эпилепсией, с другой стороны, остро поставило перед врачами проблему выбора репарата в разных ситуациях: при вновь диагностированной эпилепсии, при необходимости перехода на вторую монотерапию, при подборе рациональной комбинированной терапии.
Согласно предложениям Рабочей группы по проекту новой классификации от 2001 г. выделены следующие формы симптоматической и вероятно симптоматической (криптогенной) фокальной эпилепсии:
Лимбические эпилепсии:
– мезиальная височная эпилепсия с гиппокампальным склерозом;
– мезиальная височная эпилепсия, вызванная специфической этиологией;
– другие типы определенной локализации и этиологии.
Неокортикальные эпилепсии:
– синдром Расмуссена;
– синдром гемиконвульсии–гемиплегии;
– другие типы определенной локализации и этиологии;
– мигрирующие парциальные приступы раннего младенчества.
Фокальная эпилепсия представляет собой наиболее часто встречающуюся форму заболевания у взрослых (до 60–70%), из них примерно в половине случаев – височная эпилепсия. Для фокальной эпилепсии характерны простые фокальные, сложные фокальные и вторично–генерализованные приступы, геластические, гемиклонические припадки. Диагностика фокальной эпилепсии основана на определении фокального начала припадков на основании описания приступов, данных рутинной ЭЭГ, данных видео–ЭЭГ–мониторирования, тестирования больного во время припадка и анализа приступной ЭЭГ [18].
Длительное назначение ПЭП является основой лечения эпилепсии. При вновь диагностированной фокальной эпилепсии у взрослых приоритет отдается монотерапии. Но только в 50–70% случаев возможно достижение ремиссии на одном препарате. Причем первая монотерапия успешна только в 50%. Кроме того, несмотря на введение в практику новых ПЭП, остается острой проблема медикаментозной резистентности [18].
В связи этим большое значение имеет индивидуальный подбор ПЭП, обеспечивающий снижение частоты припадков, минимализацию побочных действий ПЭП, профилактику ятрогенной резистентности, улучшение качества жизни больных.
С 60–х годов прошлого века карбамазепин (КМЗ) является основным препаратом в лечении фокальной эпилепсии взрослых и образцом для сравнения в исследованиях новых ПЭП. Окскарбазепин представляет собой 10–кетоаналог карбамазепина. Окскарбазепин был впервые лицензирован в Дании как противоэпилептическое средство в 1990 г. и зарегистрирован в России в 2004 г.
Противоэпилептический эффект окскарбазепина оказывает его главный метаболит – гидрокси–10,11–дигидро–5Н–дибензазепин–5–карбоксамид (MHD – моногидроксидериват). Основным механизмом действия MHD является блокада натриевых каналов, среди других можно указать влияние на кальциевые и калиевые каналы. В отличие от КМЗ окскарбазепин (ОКЗ) метаболизируется через цитохром Р450–зависимые редуктазы и поэтому лишен индуцирующих эффектов на печеночный оксидазный метаболизм [20]. Также во время биотрансформации ОКЗ не происходит образования эпоксидного метаболита, ответственного за большинство побочных эффектов КМЗ [27]. ОКЗ не вызывает аутоиндукцию [10,13,20] и характеризуется высокой биодоступностью (>95%) [13]. Моногидроксидериват (MHD) имеет линейную фармакокинетику и более низкий по сравнению с КМЗ уровень связывания с белками плазмы [23]. То, что именно МНD, а не ОКЗ не является самостоятельным действующим агентом, является основой относительно низкой токсичности при передозировке. Так, десятикратное увеличение содержания ОКЗ приводило лишь к двукратному увеличению концентрации MHD [30].
При назначении окскарбазепина как в монотерапии, так в комбинированной терапии начальная доза составляет 600 мг в сутки на два приема, с еженедельной титрацией не более на 600 мг до достижения эффекта. Но в условиях стационара при необходимости возможно достижение терапевтической дозы за 24 часа [23].
Данные ряда контролируемых клинических исследований показывают, что окскарбазепин не уступает по эффективности карбамазепину, дифенину, вальпроатам при лучшей переносимости. Также подтверждена эффективность замены других ПЭП на монотерапию окскарбазепином. В настоящее время препарат является средством первой очереди выбора при монотерапии, дополнительной терапии, лечении фармакорезистентной фокальной эпилепсии у взрослых и детей [4,23,26,31]. Кроме того, окскарбазепин – первый из препаратов нового поколения, одобренный FDA для монотерапии фокальных приступов, и первый за 25 лет препарат, одобренный в 2003 г. для использования в качестве монотерапии у детей с 4 лет [18].
В 2005 году журнал Epilepsy & Behavior опубликовал результаты опроса экспертов относительно лечения симптоматической локализационно–обусловленной эпилепсии взрослых [12]. Некоторые рекомендации, составленные на основе этого опроса, представлены ниже в таблицах 1, 2, 3, наглядно демонстрирующих современный взгляд на выбор ПЭП.
Так, по мнению экспертов, из новых препаратов только окскарбазепин является наиболее подходящим для лечения фокальной эпилепсии при простых и вторично–генерализованных припадках. Также окскарбазепин рекомендован в качестве второй монотерапии при переходе с габапентина, ламотриджина, леветирацетама, фенитоина, топирамата, вальпроата. Рациональными признаны комбинации окскарбазепина с леветирацетамом, ламотриджином, топираматом, вальпроатом.
Перевод на монотерапию окскарбазепином при недостаточной эффективности и плохой переносимости других ПЭП сопровождался статистически значимым улучшением качества жизни [22].
Перевод с КМЗ на монотерапию окскарбазепином хорошо переносится пациентами, приводит к снижению частоты или избавлению от приступов и уменьшению побочных эффектов. Следует помнить, что 200 мг КМЗ соответствуют 300 мг ОКЗ. Переход с КМЗ на окскарбазепин сопровождается и нормализацией нейрофизиологических показателей [6]. Уменьшение побочных эффектов происходит в 3/4 случаев [23]. Немаловажно, что переход с КМЗ на окскарбазепин может быть как постепенным, так и практически одномоментным [2,3]. Но одномоментный переход наиболее успешен при дозах КМЗ до 800 мг/сут. в остальных случаях рекомендуется более медленная титрация [26]. Перевод с КМЗ на окскарбазепин неоправдан при появлении сыпи ввиду наличия перекрестной сенситивности, которая наблюдается в 25% случаев [18,26].
Во многих случаях взаимодействие ОКЗ с другими препаратами не является клинически значимым, хотя ОКЗ может повышать концентрацию фенитоина и снижать концентрации ламотриджина, топирамата [13]. Минимальный потенциал активации системы цитохрома Р450 обусловливает, с одной стороны, большую эффективность ОКЗ в дуотерапии (например с вальпроатом) по сравнению с КМЗ [25], с другой стороны, может быть причиной появления побочных эффектов из–за повышения концентрации с крови других препаратов [13,28]. В таких случаях необходим мониторинг содержания в крови и коррекция доз ПЭП.
Побочные эффекты часто носят преходящий характер и отмечаются в начале лечения [4,5]. Наиболее важные из них: головная боль, головокружение, слабость, тошнота, сонливость, атаксия, диплопия, гипонатриемия.
Среди побочных эффектов следует отметить гипонатриемию, которая на фоне лечения окскарбазепином встречается чаще, чем на фоне КМЗ. Так, снижение натрия до уровня 128 ммоль/л и ниже наблюдалось у 12,4% леченных окскарбазепином и у 2,8% принимавших КМЗ. У пациентов старших возрастных групп и при приеме окскарбазепина в суточных дозах >30 мг/кг вероятность развития гипонатриемии выше [8,17]. Гипонатриемия в большинстве случаев асимптомна, клинически проявляется прежде всего нарушением функции ЦНС. Первыми признаками являются недомогание, тошнота, сонливость, в дальнейшем может развиться психоз, эпилептические приступы, кома. Тем не менее необходимость в мониторинге уровня натрия возникает только при наличии заболевания почек, одновременном приеме препаратов, вызывающих гипонатриемию (диуретики, оральные контрацептивы, НПВС), или при появлении клинических признаков [24].
Среди серьезных побочных эффектов очень редко отмечается синдром гиперчувствительности к антиконвульсантам, гематологические нарушения [18].
Активация группы изоферментов CYP3A ОКЗ вызывает усиление метаболизма оральных контрацептивов и снижение концентрации этинилэстрадиола, левоноргестрела, поэтому необходим прием контрацептивов с повышенным содержанием эстрогена (50mg) [27].
По данным литературы, окскарбазепин не вызывает повышение риска мальформаций при монотерапии во время беременности (248 женщин) по сравнению с популяционными данными, хотя для уточнения профиля безопасности необходимо проведение дальнейших исследований [16]. В то же время имеются данные о повышении во время беременности клиренса MHD, что может привести к снижению концентрации в крови и срыву медикаментозной ремиссии, что обусловливает потребность в мониторинге уровня MHD [14].
Влияние окскарбазепина на репродуктивную эндокринную функцию у мужчин носит дозозависимый характер: в дозах до 900 мг/сут. не меняется концентрация мужских половых гормонов в крови, в более высоких дозах отмечается повышение уровня тестостерона, гонадотропинов, связывающего глобулина. Но в отличие от КМЗ окскарбазепин не вызывает снижения биоактивности андрогенов [21].
Окскарбазепин, как и КМЗ, противопоказан при абсансах, миоклонических припадках, может вызывать их появление в случае ошибочного назначения при идиопатической генерализованной эпилепсии, а также вызывать феномен вторичной билатеральной синхронизации при фокальных эпилепсиях. В то же время эффект ОКЗ на генерализованные тонико–клонические приступы менее драматичен, чем у КМЗ [9,11].
Таким образом, окскарбазепин является препаратом нового поколения для лечения фокальной эпилепсии, отличается хорошей эффективностью, переносимостью и благоприятным фармакокинетическим профилем.
Эволюция лечения эпилепсии: от карбамазепина к окскарбазепину
Около 50 млн людей во всем мире страдают эпилепсией. Чаще всего (у 60% пациентов) встречаются фокальные (парциальные) формы заболевания. Эпилепсия – самое распространенное заболевание среди хронических пароксизмальных нарушений церебральных функций в педиатрической практике [1]. Эпилепсия – гетерогенная группа хронических заболеваний, характеризующихся повторными эпизодами неконтролируемой нейронной активности, что проявляется периодическими, внезапно возникающими эпилептическими приступами разного характера. Целью лечения эпилепсии является полное купирование эпилептических приступов и предотвращение их развития, при невозможности полного купирования – снижение частоты количества приступов и улучшение качества жизни пациентов.
Медикаментозная терапия эпилепсии у пациентов всех возрастов регламентирована международными стандартами и клиническими рекомендациями, разработанными в соответствии с принципами доказательной медицины (англ. evidence-based medicine, EBM). Тем не менее в реальной клинической практике терапевтический ответ на применение того или иного антиэпилептического препарата (АЭП), а также уровень его концентрации в сыворотке крови могут сильно варьировать у разных пациентов. В этой связи именно понимание механизмов действия АЭП и других препаратов позволяет врачу добиваться максимального эффекта в терапии неврологических заболеваний, особенно у детей. Однако, несмотря на оптимизацию применения современных АЭП, более чем у 30% пациентов с эпилепсией не удается достичь ремиссии на фоне терапии АЭП [2, 3].
Все противоэпилептические средства можно разделить на следующие условные группы:
Среди новых АЭП представлены как абсолютно новые химические структуры (ламотриджин, топирамат, зонисамид и др.), так и производные уже применяющихся в клинической практике препаратов: окскарбазепин (второе поколение карбамазепина), леветирацетам (второе поколение пирацетама) и др. Создание второго поколения АЭП было нацелено на расширение спектра действия лекарственного средства (ЛС), повышение его эффективности, безопасности, переносимости и улучшение фармакокинетического профиля [4]. В этой связи актуальным представляется рассмотреть вопрос терапии эпилепсии новыми АЭП на примере препарата второго поколения окскарбазепина (Трилептал®).
Принципы фармакотерапии эпилепсии у детей
Выбор тактики терапии эпилепсии в педиатрической практике представляется довольно сложной задачей по причине большого числа синдромов детского возраста, а также высокой вариабельности фармакокинетики и фармакодинамики АЭП, что обусловлено возрастными особенностями детского организма. Тем не менее неврологи и эпилептологи придерживаются определенных принципов лечения заболевания. Одним из основных принципов терапии эпилепсии является инициация лечения в виде монотерапии препаратом первого ряда. Только в тех случаях, когда на фоне применения максимально допустимой дозы препарата первой линии в режиме монотерапии не отмечается положительного эффекта, осуществляется переход на препарат второго ряда. Если монотерапия альтернативным препаратом оказывается неэффективной, подбирается комбинация из двух, в крайнем случае трех, лекарственных средств. При этом обычно комбинируют АЭП с различными механизмами действия и фармакодинамикой.
Рекомендации по применению АЭП, представленные различными экспертными группами, существенно различаются. В рекомендациях Управления по контролю качества продуктов и лекарственных средств США (FDA) содержатся указания на инициализацию терапии эпилепсии фенобарбиталом, фенитоином, карбамазепином, топираматом [5]. В детской неврологии рекомендуется начинать терапию фокальных приступов с вторичной генерализацией с карбамазепина или окскарбазепина. Так, в соответствии с рекомендациями Международной лиги по борьбе с эпилепсией (ILAE) у детей наиболее целесообразным считается назначение окскарбазепина в качестве начальной терапии впервые выявленных или ранее не леченных фокальных судорог с или без вторичной генерализации (уровень доказательности А). Показана эффективность окскарбазепина у детей и подростков в монотерапии фокальной эпилепсии, а также снижение частоты эпилептических приступов у детей с неконтролируемой эпилепсией по сравнению с исходным уровнем на 42–45% при фокальных простых и сложных и на 78% при вторично-генерализованных приступах [6, 7].
По данным M.M. Guerreiro и соавт. (1997), в монотерапии окскарбазепином полный контроль эпилептических приступов при фокальных эпилепсиях был достигнут у 60% пациентов [8]. В соответствии с рекомендациями Национального института здоровья и качества медицинской помощи Великобритании (NICE, 2012) окскарбазепин является препаратом первого ряда при генерализованных тонико-клонических судорогах (наряду с карбамазепином, ламотриджином и вальпроевой кислотой), при фокальных судорогах (наряду с карбамазепином, ламотриджином, леветирацетамом и вальпроевой кислотой), а также при эпилепсиях с генерализованными тонико-клоническими судорогами [9]. При подборе оптимальной дозы АЭП необходимо учитывать возрастные особенности пациентов: у больных педиатрического возраста (0–18 лет) наблюдается прямая корреляция фактического возраста ребенка с фармакокинетикой препарата. В частности, у новорожденных и детей первых лет жизни отмечается увеличение объема распределения АЭП. У детей в возрасте от 6 месяцев до 6 лет период полувыведения большинства АЭП снижен. Имея в виду содержание уровня белка в сыворотке крови, у новорожденных и младенцев для достижения в плазме концентрации препарата, аналогичной таковой у совершеннолетних пациентов, может потребоваться увеличение дозы АЭП, характеризующихся высокой связываемостью с белками (фенобарбитал, вальпроевая кислота) [10].
Кроме того, необходимо учитывать пути элиминации АЭП из организма (почечный или с задействованием печеночных ферментов). Это важно в том числе и потому, что уровень почечной фильтрации в различных возрастных периодах характеризуется различной активностью. Так, в периоде новорожденности ренальный кровоток, клубочковая фильтрация и тубулярная экскреция составляют порядка 25–30% от соответствующих показателей у совершеннолетних индивидов, а после 6-месячного возраста они достигают уровня 50–70% от таковых у взрослых, что требует изменения дозы используемых АЭП [11–14]. Определенное значение в детской неврологии имеет фактор половой принадлежности пациента, страдающего эпилепсией. Так, для девочки-подростка желательно по возможности выбрать препарат, обладающий минимальной тератогенностью.
Важным фактором, влияющим на выбор антиэпилептической терапии, является наличие у пациента коморбидных состояний. В ряде случаев в зависимости от путей метаболизма и элиминации АЭП приходится снижать дозы препаратов у детей, страдающих почечной и/или печеночной недостаточностью, а также при наличии гипоальбуминемии (редукция дозы производится, в первую очередь, в отношении препаратов, имеющих высокую связываемость с белками). Необходимым условием безопасного лечения эпилепсии является учет путей метаболизма и взаимодействия АЭП. Биотрансформация лекарственных препаратов происходит в кишечнике и в печени при участии группы ферментов цитохрома Р450 [15]. Продукты метаболизма АЭП могут как активизировать ферментативную систему цитохрома Р450, так и, наоборот, ее угнетать. В результате ускорения биотрансформации другого ЛС терапевтический эффект препарата может оказаться недостаточным. Замедление биотрансформации ЛС способствует накоплению активных метаболитов в организме пациента и может вызвать нежелательное токсическое воздействие.
Как известно, к числу индукторов ферментов относятся карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал. Эти препараты индуцируют микросомальные ферменты печени и интенсифицируют биотрансформацию, в том числе собственную. Некоторые АЭП (фенитоин, вальпроевая кислота, карбамазепин) практически полностью связываются с белками крови. По этой причине другие лекарственные средства, включая противоэпилептические, могут их вытеснять из этой связи и повышать свободную концентрацию в плазме крови. Большинство АЭП обладают множественными путями метаболизма. Так, для вальпроевой кислоты характерны цитохром-P450-опосредованный и уридинглукуронилтрансферазный (UGT) пути метаболизма. Именно поэтому новорожденные, дети грудного, раннего и дошкольного возраста, а также младшие школьники, получающие лечение вальпроатами, нуждаются в дозах препарата, на 25–50% превышающих таковые у взрослых [16, 17].
Терапия эпилепсии у детей окскарбазепином
Окскарбазепин – кетодериват карбамазепина, который быстро и почти полностью метаболизируется в 10,11-дигидро-10-гидроксикарбазепин [18, 19]. Фармакологические свойства окскарбазепина определяются именно этим 10-моногидрокси-производным (МГП) [20, 21]. В отличие от карбамазепина, окскарбазепин не проходит через индуцируемый CYP3A4-опосредованный каскад оксидантного метаболизма. Наличие у окскарбазепина низкого уровня CYP-опосредованного метаболизма определяет его незначительное участие в реакциях лекарственного взаимодействия, следовательно, препарат не стимулирует аутоиндукцию. У окскарбазепина имеется низкий процент связывания с белками плазмы. Таким образом, преимущество окскарбазепина перед карбамазепином (препаратом первого поколения) заключается в отсутствии токсичных метаболитов (эпоксида). Этим обстоятельством объясняется и лучшая переносимость окскарбазепина по сравнению с его предшественником.
Окскарбазепин обладает линейной фармакокинетикой, что обусловливает прогнозируемый уровень препарата в плазме и позволяет отказаться от регулярного определения концентрации (фармакомониторинга). Окскарбазепин не является аутоиндуктором, а значит, не требуется корректировка дозы этого АЭП с течением времени (в отличие от карбамазепина). Окскарбазепин характеризуется длительным периодом полувыведения, что предполагает возможность двукратного приема препарата в течение суток. Учитывая терапевтический спектр применения препаратов карбамазепинового ряда (карбамазепина и окскарбазепина), относящихся к числу одних из наиболее широко применяемых АЭП в лечении фокальных форм эпилепсии, необходимо рассмотреть преимущества и недостатки этих препаратов в сравнительной характеристике, основываясь на данных доказательной медицины.
По мнению A.W. Wamil и соавт. (1994), различия в механизмах действия могут объяснить разницу в контроле эпилептических приступов на фоне применения окскарбазепина [22]. Основной вклад в противоэпилептическое действие карбамазепина вносит блокада потенциалзависимых натриевых каналов [23]. Карбамазепин также взаимодействует с другими каналами и рецепторами, включая ГАМК-рецепторы, К+-каналы, L-типы «высокопороговых» Ca2+-каналов и аденозинсвязывающие сайты в головном мозге [24–26]. Окскарбазепин модулирует N- и P-типы Са2+-каналов, чем можно объяснить его ингибирующее действие на высвобождение нейротрансмиттеров [27]. A.F. Ambrosio и соавт. (1999) указывали, что карбамазепин не влияет на данные каналы [28]. Ранее не было отмечено значительных взаимодействий окскарбазепина с нейромедиаторами мозга или связывания с их рецепторами. В работе С.Р. Болдыревой и А.Ю. Ермакова (2010) показано, что эффективность карбамазепина при фокальных приступах у детей в возрасте до 1 года может быть недостаточно высокой [29]. Это обстоятельство подтверждает описанные ранее экспериментально-патогенетические данные, связанные с механизмом действия препарата и особенностями развития нейрональных рецепторов у детей. В этой связи отметим: окскарбазепин, механизм действия которого отличается от такового карбамазепина, рекомендован к применению у детей с возраста 1 месяца и является эффективным препаратом в этой возрастной категории.
В исследованиях, выполненных F. Donati и соавт. (2007), при сравнительном анализе действия, оказываемого окскарбазепином, карбамазепином или вальпроевой кислотой на когнитивные функции, было установлено: у детей и подростков с вновь диагностированной эпилепсией на фоне лечения окскарбазепином в течение 6 месяцев по сравнению со стандартной терапией противосудорожными препаратами не зафиксировано различий в исследуемых параметрах интеллекта и когнитивных функций [30]. Как указывают различные исследователи, препарат окскарбазепин хорошо переносится. Наиболее частыми побочными эффектами при терапии окскарбазепином были слабость и головная боль [30]. Применение окскарбазепина не приводило к развитию каких-либо серьезных нежелательных явлений и патологическим изменениям параметров, отражающих функции печени и почек [31]. Немаловажно, что окскарбазепин характеризуется положительным влиянием на когнитивную сферу больных, оказывая умеренное психостимулирующее действие. Этот аспект приобретает особое значение в свете концепции, поддерживаемой A.P. Aldenkamp и соавт. (2001, 2004, 2005), S.G. Uijl и соавт. (2009), J. Taylor и соавт. (2010) и другими эпилептологами, согласно которой лечение эпилепсии не может считаться адекватным, если оно нацелено исключительно на элиминацию или уменьшение числа эпилептических приступов и при этом игнорирует когнитивные аспекты болезни [32–38].
Таким образом, окскарбазепин (Трилептал®) прочно занял свое место в лечении эпилепсии у детей и совершеннолетних пациентов, став ценным дополнением широкого спектра антиэпилептических лекарственных средств. Об этом свидетельствуют публикации зарубежных и российских специалистов [39–44]. В частности, в систематических обзорах H. Saconato и соавт. (2009) отмечают роль окскарбазепина в лечении фармакорезистентных форм эпилепсии [1]. В публикациях J.A. French и соавт. (2004), представляющих доклады подкомитета по стандартам качества, а также подкомитета по лекарственным средствам и технологии их оценки Американской академии неврологии (AAN) и Американского общества эпилепсии (AES), подчеркивается роль окскарбазепина как в лечении эпилепсии с недавним началом (дебютом), так и при рефрактерных (резистентных) формах эпилепсии [45, 46]. Применение этого нового АЭП позволяет не только добиться эффективного контроля над эпилептическими приступами, но и существенно улучшить качество жизни пациентов (в связи с хорошей переносимостью и малым числом побочных эффектов) [47–50]. Знание принципов терапии эпилепсии, а также свойств препаратов, рекомендуемых при той или иной форме эпилепсии и различных типах приступов, механизмов действия и путей метаболизма препаратов, учет возможных нежелательных явлений и индивидуальных особенностей пациента – все это в совокупности позволяет оптимизировать лечение эпилепсии в детском возрасте и добиться максимального терапевтического эффекта.
Оригинальный препарат Окскарбазепин представлен в Российской Федерации под торговым названием Трилептал («Новартис», Швейцария). Трилептал выпускается в форме таблеток, покрытых оболочкой, – по 150 и 600 мг, а также суспензии для приема внутрь – 60 мг/мл. Окскарбазепин может использоваться в виде монотерапии и в составе дополнительной терапии эпилепсии. Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 8–10 мг/кг/сут (в 2 приема), а средняя – 30 мг/кг/сут. Спектр показаний к применению окскарбазепина (в соответствии с инструкцией по применению препарата) включает лечение фокальных припадков с вторичной генерализацией или без нее, а также первично-генерализованных тонико-клонических припадков.