Норэлгестромин что это за гормон

Современная гормональная контрацепция: эволюция и тромбофилические риски

На сегодняшний день гормональные контрацептивы, содержащие синтетические аналоги половых стероидов, во всем мире считаются самым эффективным и популярным методом предохранения от нежелательной беременности.

История развития гормональной контрацепции начинается в 1950-х гг. с создания препаратов, содержащих синтетические аналоги гестагенов [1]. Их контрацептивные возможности были открыты при использовании у животных норэтинодрела. Норэтинодрел (первое производное тестостерона) вызывал стойкое подавление овуляции за счет угнетения секреции гормонов гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, что предупреждало наступление беременности [2]. В дальнейшем было установлено, что добавление к прогестагену синтетического эстрогена потенцирует его антигонадотропное действие и улучшает регуляцию менструального цикла [3].

По сравнению с современными препаратами первые гормональные контрацептивы содержали значительно более высокие дозы синтетических стероидов. В этой связи их прием у многих женщин сопровождался побочными эффектами: чаще всего тошнотой, головной болью, депрессией, болезненностью молочных желез, прибавкой массы тела и появлением акне. Кроме того, среди женщин, использующих гормональные контрацептивы, выросла частота артериальных и венозных тромбозов [4, 5].

За 50 лет произошла значительная эволюция гормональной контрацепции: появились низко- и микродозированные препараты, созданы препараты с компонентами, максимально приближенными к эндогенным гормонам, разработаны новые режимы и пути введения контрацептивов. Все это привело к значительному уменьшению частоты нежелательных эффектов и существенно повысило коплаентность использования гормональной контрацепции [1, 4, 6]. Результаты масштабных эпидемиологических исследований доказали, что современные низкодозированные гормональные контрацептивы не оказывают клинически значимого неблагоприятного воздействия на параметры гомеостаза и являются безопасным методом предохранения от нежелательной беременности у здоровых некурящих женщин моложе 40 лет [6–9].

Эстрогенный и гестагенный компоненты в составе гормональных контрацептивов выполняют разные функции. Так, прогестагенный компонент обеспечивает непосредственную защиту от нежелательной беременности. Связываясь в матке с прогестероновыми рецепторами, он по механизму отрицательной обратной связи подавляет секрецию лютеинизирующего гормона в передней доле гипофиза и предотвращает овуляцию. Прогестагены обладают также дополнительными контрацептивными свойствами: повышают вязкость цервикальной слизи, препятствуя транспорту спермы, и вызывают атрофические изменения эндометрия, обеспечивая защиту от имплантации.

Эстрогенный компонент потенцирует контрацептивный эффект прогестагена. Взаимодействуя с эстрогеновыми рецепторами в матке, также по механизму обратной связи он блокирует выброс фолликулостимулирующего гормона из передней доли гипофиза и предотвращает развитие доминантного фолликула. Однако основная функция эстрогеновой составляющей заключается в стабилизации эндометрия и обеспечении контроля менструального цикла [10].

Необходимо отметить: гормональные контрацептивы не приводят к полному блокированию функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы и потому не вызывают симптомы эстрогендефицита. Их применение оказывает стабилизирующее влияние на синтез эндогенных гормонов в течение менструального цикла, пиковые колебания которых могут являться триггерами развития гиперпластических процессов эндометрия, эндометриоидных и фиброматозных гетеропий. Кроме того, предотвращая овуляцию, синтетические стероиды обеспечивают сохранность фолликулярного аппарата яичников [10, 11].

Эстрогенный компонент в большинстве комбинированных препаратов представлен этинилэстрадиолом. Это синтетический эстроген, по структуре сходный с эндогенным эстрадиолом, но отличный от него по метаболизму и биологической активности [10].

Эндогенный эстрадиол метаболизируется в печени, где он превращается в низкоактивный эстрон (E1) и неактивный эстрона сульфат (E1S). Оставшийся в небольшом количестве эстрадиол поступает в циркулирующую кровь и образует комплексы с сывороточными белками: альбумином и глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС). Эстрадиол с ГСПС транспортируется к тканям-мишеням, а с альбумином (всего около 5% от исходного) остается биологически активным.

В отличие от эндогенного эстрадиола синтетический этинилэстрадиол за счет наличия у него дополнительной 17-альфа-этинильной группы подвергается длительной рециркуляции в печени: деконъюгируется в желудочно-кишечном тракте, экскретируется в желчь, реабсорбируется в кровь и вновь возвращается в печень в активной форме. В результате происходит длительное взаимодействие этинилэстрадиола с печеночными ферментами, проявляющееся в сотни раз более выраженным влиянием на системные параметры в сравнении с эндогенным эстрадиолом. Кроме того, поступая в кровь, этинилэстрадиол не образует комплексы с ГСПС, а практически полностью связывается с альбуминами плазмы. В результате биодоступность этинилэстрадиола составляет около 45% от исходной, что в несколько раз превышает биодоступность эндогенного эстрадиола [10, 12].

С особенностями метаболизма этинилэстрадиола (длительное взаимодействие с печеночными ферментами, наличие активного синтетического эстрогена в сыворотке крови) связано развитие таких побочных эффектов, как тошнота, головная боль, болезненность молочных желез, прибавка массы тела, появление акне, негативное влияние на свертывающую систему крови, уровень холестерина и инсулинорезистентность [10, 12].

Особенно выраженные эстрогензависимые побочные эффекты имели первые контрацептивные средства, содержащие 150 мкг этинилэстрадиола. С переходом на препараты, содержащие менее 40 мкг этинилэстрадиола, их переносимость значительно улучшилась [1, 4], а также более чем в два раза снизилась частота развития тромбофилических осложнений [13]. Минимальное количество этинилэстрадиола, содержащееся в некоторых контрацептивах, составляет 15–20 мкг в сутки, и дальнейшее снижение его дозы нецелесообразно в связи с ухудшением контроля цикла [1, 4, 6].

В последние годы были созданы контрацептивы с другими синтетическими эстрогенами: эстрадиола валератом и 17-бета-эстрадиолом (рис. 1). Эстрадиола валерат по своей структуре приближен к натуральному эстрогену, но наличие остатка валериановой кислоты несколько изменяет его метаболизм. После приема внутрь он расщепляется на эстрадиол и валериановую кислоту. Валериановая кислота быстро метаболизируется, а эстрадиол в ходе всасывания в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и первого пассажа через печень расщепляется на малоактивные метаболиты: эстрон, эстрона сульфат и эстрона глюкуронид [14].

17-бета-эстрадиол имеет такую же структуру, что и эндогенный эстрадиол, поэтому метаболизируются они в организме одинаково. Другими словами, после приема внутрь 17-бета-эстрадиол подвергается метаболизму уже при первом прохождении через печень и затем почти наполовину связывается в крови с ГСПС.

Биодоступность 17-бета-эстрадиола и эстрадиола валерата эквивалентна эндогенному эстрадиолу и составляет 3–5%, что обеспечивает клинически незначимое влияние на метаболические параметры в организме и низкую частоту развития побочных реакций [10, 12, 15].

В отличие от почти постоянной эстрогенной составляющей, прогестагенный компонент в гормональных контрацептивах представлен целям рядом синтетических производных прогестерона, тестостерона и спиронолактона (табл. 2) [20, 21].

К производным прогестерона относятся производные 17-альфа-гидроксипрогестерона – прегнаны (медроксипрогестерона ацетат, мегестрола ацетат, хлормадинона ацетат, ципротерона ацетат) и производные 19-норпрогестерона – норпрегнаны (номегестрола ацетат, демегестон, промегестон и тримегестон).

Производные тестостерона или 19-нортестостерона также подразделяются на две группы: эстраны (норэтистерон, норэтинодрел, линестренол) и гонаны (норгестрел, левоноргестрел, дезогестрел, этоногестрел, гестоден и норгестимат). Дезогестрел обладает высокой селективностью, высокой прогестагенной активностью и сродством к прогестероновым рецепторам. Дезогестрел способствует уменьшению объема кровопотери и защите эндометрия от пролиферативного действия эстрогенов. Этоногестрел представляет собой активный метаболит дезогестрела и обладает всеми его свойствами. Этоногестрел входит в состав современных гормональных контрацептивов пролонгированного действия – влагалищного кольца НоваРинг и подкожного имплантата Импланон НКСТ. В последние годы были созданы два гибридных прогестагена: производное тестостерона – диеногест и производное спиронолактона – дроспиренон.

Все синтетические прогестагены, входящие в состав современных гормональных контрацептивов, обладают антигонадотропным действием, надежно подавляют овуляцию, обеспечивая высокий контрацептивный эффект, и блокируют эстрогенное влияние на эндометрий, предотвращая его пролиферацию. Однако они имеют различия по другим биологическим эффектам, в зависимости от которых гормональные контрацептивы приобретают дополнительные свойства (табл. 3) [20].

Синтетические прогестагены ввзаимодействуют в организме не только с прогестероновыми рецепторами, но и с рецепторами других стероидов: эстрогенов, андрогенов, глюкокортикоидов и минералокортикоидов. Идеальный прогестаген в составе гормональных контрацептивов не должен обладать иной активностью, кроме прогестагенной и антигонадотропной. На сегодняшний день самым высокоселективным является номегэстрола ацетат (производное 19-норпрогестерона), входящий в состав препарата Зоэли. Он обладает только необходимыми для предохранения от беременности антигонадотропными свойствами и не имеет других клинически значимых эффектов [15, 22, 23].

Производные 17-альфа-гидроксипрогестерона (прегнаны) не являются высокоселективными стероидами: кроме антигонадотропного эффекта они оказывают еще антиандрогенное и глюкокортикоидное воздействие. Глюкокортикоидный эффект гормональных контрацептивов считается нежелательным, поскольку он может стать причиной увеличения массы тела и снижения минеральной плотности костной ткани. В то же время дополнительное антиандрогенное действие широко используется в лечебных целях у женщин с проявлениями гиперандрогении. Антиандрогенные эффекты максимально выражены у ципротерона ацетата, умеренно – у хлормадинона ацетата и отсутствуют у медроксипрогестерона ацетата [20, 21].

Наиболее многочисленную группу синтетических прогестагенов в составе гормональных контрацептивов представляют производные тестостерона. Ранние их представители – эстраны, к которым относятся норэтистерон, линестренон и норэтинодрел, – обладают добавочными эстрогенными и андрогенными свойствами. С андрогенной активностью связывают появление акне, гирсутизм, задержку жидкости в организме, изменение липидного спектра крови в сторону увеличения липопротеинов низкой плотности. Дополнительное эстрогенное действие усиливает проявление эстрогензависимых побочных эффектов у контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол.

Диеногест, также производное тестостерона, является гибридным гестагеном и обладает свойствами не только гонанов, но и прогестерона, что обусловливает наличие у него антиандрогенного действия, в отличие от левоноргестрела, дезогестрела, гестодена и норгестимата, имеющих остаточный андрогенный потенциал [20, 21].

Еще один гибридный гестаген – дроспиренон является производным спиронолактона. Он объединяет в себе свойства прогестерона (антигонадотропный и антиандрогенный эффект) и антиминералокортикоидов (свойства клинически выражаются в уменьшении задержки жидкости и натрия в организме). Сочетание антиандрогенного и антидиуретического действия положительным образом влияет на здоровье женщин с синдромом поликистозных яичников, предменструальным синдромом, а также доброкачественными заболеваниями молочных желез. В последние годы появились дроспиренонсодержащие комбинированные препараты с добавлением 400 мкг фолатов (Джес плюс, Ярина плюс), позволяющие избежать возможного возникновения дефицита фолиевой кислоты при длительном приеме комбинированных гормональных контрацептивов и особенно у женщин с дефицитом фолатов.

Состав оригинальных гормональных контрацептивов, зарегистрированных в России, представлен в таблице 4.

Традиционно гормональные контрацептивы принимаются по одной таблетке в течение 21 дня с последующим семидневным перерывом, во время которого происходит менструальноподобное кровотечение. Одним из путей эволюции гормональной контрацепции стало создание новых режимов с укороченным перерывом между приемами препарата. Было доказано, что при применении 24 активных таблеток, содержащих этинилэстрадиол/дроспиренон (Джес) или 17-бета-эстрадиол/номегэстрола ацетат (Зоэли), в монофазном режиме и таблеток плацебо в последующие четыре дня значительно уменьшается объем кровопотери и частота межменструальных кровотечений. Сходные данные получены для режима 26 + 2, который имеет пероральный контрацептив, содержащий эстрадиола валерат и диеногест (Клайра) [18, 24, 25].

В последние годы контрацептивы стали назначаться в лечебных целях на более длительный период без перерыва на менструальноподобное маточное кровотечение. Это обеспечивается непрерывным приемом двух-трех-четырех упаковок препарата подряд с последующим семидневным перерывом: режимы 42 + 7, 63 + 7, 84 + 7 [26]. В 2012 г. были опубликованы результаты рандомизированного многоцентрового исследования, которые продемонстрировали безопасность еще более длительного непрерывного режима приема комбинированных гормональных контрацептивов с одним перерывом на менструальноподобное кровотечение в течение пяти месяцев [27]. Убеждение в том, что менструации необходимы для профилактики злокачественных заболеваний эндометрия, ошибочно.

Известно, что при менструальном кровотечении удаляется только верхний функциональный слой эндометрия, не затрагивающий более глубокого базального, из которого развивается большинство опухолей.

По данным международных социологических исследований, наиболее популярными среди пользователей гормональной контрацепции являются пролонгированные методы – средства, которые необходимо принимать реже чем один раз в месяц или за один цикл [28–30]. К ним относятся обратимые контрацептивы пролонгированного действия и обратимые контрацептивы короткого действия. Все они вводятся трансдермально, подкожно, внутримышечно, внутриматочно или интравагинально.

Среди них выделяют комбинированные эстроген-гестагенные средства и некомбинированные (гестагенные) (табл. 5). К комбинированным контрацептивам пролонгированного действия относят вагинальное кольцо Новаринг и накожный пластырь Евра. Чисто гестагенными методами являются внутримышечные инъекции Депо-провера, внутриматочная гормональная система Мирена и подкожные имплантаты Импланон и Импланон НКСТ.

Известно, что на фоне применения гормональных контрацептивов повышается риск тромбофилических осложнений, как венозных, включая тромбоз глубоких вен и тромбоэмболию легочной артерии, так и артериальных, включая острый инфаркт миокарда и инсульт [9, 34–36].

Значимое влияние на риск развития артериальных тромботических осложнений оказывают такие факторы, как курение, возраст старше 40 лет, гипертония, дислипидемия, ожирение и сахарный диабет. Все они, будучи независимыми факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, могут увеличивать риск развития инсульта и инфаркта у женщин, использующих контрацептивы с этинилэстрадиолом [39–43].

Так, курение помимо негативного влияния на дыхательную систему и организм в целом обсусловливает высокий риск развития артериальных тромботических осложнений [44]. По данным Всемирной организации здравоохранения [37, 45], количество случаев развития инфаркта миокарда у некурящих женщин моложе 35 лет, как принимающих, так и не принимающих гормональные контрацептивные препараты, составляет 4 на 10 тыс. женщин в год. У молодых курящих женщин, не использующих методы гормональной контрацепции, показатель артериальных тромбозов в два раза выше и увеличивается с возрастом еще в 20 раз. При приеме комбинированных контрацептивов у женщин молодого возраста курение повышает частоту артериальных тромботических осложнений в 10 раз (около 40 случаев на 10 тыс. женщин в год), а у женщин после 35 лет – в сотни раз (485 случаев на 10 тыс. женщин в год).

В отличие от артериальных тромботических осложнений частота венозных тромбозов на фоне приема гормональных контрацептивов увеличивается. В этой связи большинство исследований, посвященных изучению влияния синтетических аналогов половых гормонов на систему свертывания крови, ограничивается областью венозных тромбоэмболических осложнений – тромбоэмболией легочной артерии и тромбозом глубоких вен.

Было проведено несколько крупный исследований, оценивающих возможный риск венозных тромбоэмболий при применении различных видов гормональных контрацептивов [34, 46–48, 49–51]. В целом вероятность осложнений на фоне гормональной контрацепции повышается (преимущественно в виде тромбозов глубоких вен), но она значительно меньше, чем при беременности и в послеродовом периоде.

Так, среди женщин репродуктивного возраста, некурящих и не принимающих гормональные контрацептивы, относительный риск развития венозных тромбозов составляет, по разным данным, от 2,1 до 4,7 случаев на 10 тыс. женщин в год. Во время беременности этот риск возрастает в среднем в шесть раз – до 9,5–30 случаев на 10 тыс. женщин в год. В первые шесть – восемь недель послеродового периода частота венозных тромбозов увеличивается еще более значимо – в 14 раз и оценивается разными авторами от 19,4 до 50 случаев на 10 тыс. женщин в год [34, 49, 51–53].

При использовании современных низкодозированных гормональных контрацептивов частота венозных тромбоэмболий составляет 6–9,9 случаев на 10 тыс. женщин в год, что в полтора-два раза выше, чем у не применяющих гормональные контрацептивы женщин репродуктивного возраста [34, 46, 49, 53, 54]. При этом данный показатель значительно варьирует в зависимости от дозы и вида эстрогенного компонента, вида прогестагена, пути введения и наличия дополнительных факторов риска венозных тромбоэмболий [36, 45, 47, 49, 54, 55].

Наибольший вклад в развитие сосудистых венозных осложнений вносит патология свертывающей системы крови, причем как приобретенная (антифосфолипидный синдром), так и наследственная (мутация V фактора Лейдена в гене протромбина, дефицит проте­инов С, S и антитромбина III). Самым неблагоприятным, увеличивающим риск венозных тромбоэмболий в 10–30 раз, является прием комбинированных гормональных контрацептивов у женщин с наследственной мутацией V фактора Лейдена и/или гена протромбина [36, 53, 56]. При этом варикозная болезнь не относится к дополнительным факторам риска развития как венозных, так и артериальных тромбозов при использовании методов гормональной контрацепции [19, 57].

Созданные в последние годы контрацептивы, в состав которых вместо этинилэстрадиола входят другие синтетические производные эстрогенов – эстрадиола валерат или 17-бета-эстрадиол, не оказывают неблагоприятного влияния на факторы свертывания крови. Риск тромбофилических осложнений при их приеме такой же, как у женщин репродуктивного возраста, не использующих гормональные методы контрацепции [15, 18, 19]. Но в связи с отстутствием длительных масштабных исследований, подтверждающих их безопасность (в составе гормональных контрацептивов они применяются сравнительно недавно), в рекомендациях Всемирной организации здравоохранения [9] пероральные контрацептивы с новыми эстрогенами объединены в общую группу с этинилэстрадиолсодержащими средствами.

Возможный механизм тромботического влияния этинилэстрадиола заключается в его повышенной резистентности к активированному протеину С, отвечающему за антикоагулянтное звено гемостаза [58]. В качестве косвенного маркера нарушения антикоагулянтного потенциала расценивается сывороточный уровень ГСПС [47, 59]. В отличие от «натуральных» эстрогенов – эстрадиола валерата и 17-бета-эстрадиола этинилэстрадиол дозозависимо увеличивает выработку в печени данного транспортного белка, при этом практически не связываясь с ним в циркулирующей крови, что приводит к увеличению сывороточного уровня ГСПС [10, 12].

Входящие в состав контрацептивов прогестагены оказывают антагонистическое влияние на уровень ГСПС, стимулированный этинилэстрадиолом [35, 47]. Наибольшей антиэстрогенной активностью в отношении ГСПС обладает левоноргестрел. При приеме комбинированных препаратов, содержащих этинилэстрадиол и левоноргестрел, сывороточный уровень ГСПС не отличается от такового у женщин, не использующих гормональные контрацептивы. Сочетание этинилэстрадиола с другими гестагенами приводит к повышению концентрации ГСПС в крови. Так, контрацептивы, содержащие этинилэстрадиол с дезогестрелом, гестоденом, норгестиматом или дроспиреноном, увеличивают этот показатель в три раза, с диеногестом или ципротерона ацетатом – в четыре-пять раз [47, 59]. При применении пролонгированных методов комбинированной гормональной контрацепции сывороточный уровень ГСПС также повышается. Наибольшее неблагоприятное влияние на уровень ГСПС оказывает трансдермальный пластырь с этинилэстрадиолом и норэлгестромином (рис. 2) [35, 46, 48–50, 54, 60–62].

Контрацептивы, содержащие только гестаген, в отличие от эстрогенсодержащих средств, не оказывают неблагоприятного влияния на сывороточный уровень ГСПС [47, 59]. По данным многочисленных исследований, любые синтетические гестагены без эстрогенной составляющей не увеличивают риск тромбофилических осложнений [62]. При применении таблетированных форм, содержащих только гестагены [63], внутримышечных инъекций медроксипрогестрона ацетата [64], подкожных имплантатов, содержащих этоногестрел [65, 66], а также внутриматочной рилизинг-системы с левоноргестрелом [64] риск венозных и артериальных тромбофилических осложнений остается на таком же уровне, как и у женщин, не использующих методы гормональной контрацепции. Кроме того, не установлено повышения риска тромбозов при приеме контрацептивов, содержащих комбинации гестагенов с 17-бета-эстрадиолом или эстрадиола валератом [14, 16, 22].

При сочетании этинилэстрадиола с синтетическими гестагенами частота тромбофилических осложнений повышается, составляя в среднем 6–14 случаев на 10 тыс. женщин в год, и напрямую зависит от гестагенной составляющей. Наименьший риск венозных тромбозов среди комбинированных пероральных контрацептивов с этинилэстрадиолом имеют средства, содержащие в качестве прогестагенного компонента левоноргестрел и норгестимат. Частота развития венозных тромбоэмболий при их применении составляет 6–8 случаев на 10 тыс. женщин в год [38, 46, 49]. Препараты с дезогестрелом, гестоденом, диеногестом и ципротероном ассоциируются с более высокой частотой развития венозных тромбозов: 9–12 случаев на 10 тыс. женщин в год [48, 49].

Этинилэстрадиолсодержащие препараты с дроспиреноном имеют наивысший тромбофилический риск, показатель которого превышает аналогичный у средств с левоноргестрелом в полтора-два раза [35, 46, 49, 50] (однако это подтверждается не всеми исследованиями [51, 54]).

Применение трансдермального пластыря, содержащего этинилэстрадиол и норэлгестромин, сопровождается 9–14 случаями венозных тромбозов на 10 тыс. женщин в год, что в два раза выше, чем при применении перорального препарата с аналогичным составом. У вагинального кольца, в состав которого входят этинилэстрадиол и этоногестрел, в сравнении с таблетированными препаратами, содержащими дезогестрел, метаболитом которого является этоногестрел, и этинилэстрадиол в той же дозе, риск венозных осложнений в полтора раза ниже и составляет 6–11 случаев на 10 тыс. женщин в год [46, 62].

Источник

Евра ® (Evra ® ) инструкция по применению

Владелец регистрационного удостоверения:

Произведено:

Вторичная упаковка и выпускающий контроль качества:

Контакты для обращений:

Активные вещества

Лекарственная форма

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Евра ®

Трансдермальная терапевтическая система (ТТС) квадратной формы, с бежевой матовой подложкой, закругленными углами, бесцветным клеевым (адгезивным) слоем и прозрачной защитной пленкой; на подложке выдавлена надпись «EVRA».

Состав основы ТТС: наружный слой из пигментированного полиэтилена низкой плотности и внутренний слой из полиэстера.
Состав среднего слоя ТТС: адгезивная смесь из полиизобутилена-полибутена, кросповидон, нетканый материал из полиэстера, лауриллактат.
Состав удаляемого защитного слоя ТТС: пленка из полиэтилентерефталата, покрытие из полидиметилсилоксана.

Фармакологическое действие

Контрацептивное средство для трансдермального применения. Угнетает гонадотропную функцию гипофиза, подавляет развитие фолликула и препятствует процессу овуляции. Контрацептивный эффект усиливается за счет повышения вязкости цервикальной слизи и снижения восприимчивости эндометрия к бластоциту. Индекс Перла – 0.90.

Частота наступления беременности не зависит от таких факторов как возраст, расовая принадлежность и повышается у женщин с массой тела более 90 кг.

Фармакокинетика

Всасывание и распределение

C ss норэлгестромина и этинилэстрадиола в сыворотке крови достигаются через 48 ч после аппликации ТТС Евра и составляют 0.8 нг/мл и 50 пг/мл соответственно.

При длительном применении ТТС Евра C ss и AUC несколько увеличиваются. При различных температурных режимах и физической нагрузке отсутствовали значимые изменения C ss и AUC норэлгестромина, a AUC этинилэстрадиола несколько увеличивается при физической нагрузке, тогда как C ss остается неизменным.

Целевые значения C ss норэлгестромина и этинилэстрадиола поддерживаются на протяжении 10 дней аппликации ТТС, т.е. клиническая эффективность ТТС может сохраняться, даже если женщина проведет очередную замену ТТС на 2 полных дня позже намеченного семидневного срока.

Норэлгестромин и норгестрел (сывороточный метаболит норэлгестромина) обладают высокой степенью (более 97%) связывания с белками сыворотки. Норэлгестромин связывается с альбумином, норгестрел связывается преимущественно с глобулинами, связывающими половые гормоны. Этинилэстрадиол обладает высокой степенью связывания с сывороточным альбумином.

Норэлгестромин метаболизируется в печени, с образованием метаболита норгестрела, а также различных гидроксилированных и конъюгированных метаболитов. Этинилэстрадиол метаболизируется до различных гидроксилированных соединений и их глюкуронидных и сульфатных конъюгатов. Прогестагены и эстрогены ингибируют многие микросомальные ферменты печени системы цитохрома Р 450 (в т.ч. CYP3A4, CYP2C19).

Средний T 1/2 норэлгестромина и этинилэстрадиола составляет около 28 ч и 17 ч соответственно. Метаболиты норэлгестромина и этинилэстрадиола выводятся с мочой и калом.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Значения C ss и AUC норэлгестромина и этинилэстрадиола незначительно снижаются с увеличением возраста, массы тела или площади поверхности тела.

Показания препарата Евра ®

Режим дозирования

Пациентку следует проинформировать о том, что для достижения максимального контрацептивного эффекта необходимо строго соблюдать указания по применению ТТС Евра. Одновременно можно использовать только одну ТТС.

Каждую использованную ТТС удаляют и сразу же заменяют новой в один и тот же день недели («день замены») на 8-й и 15-й дни менструального цикла (2-я и 3-я неделя). ТТС можно менять в любое время дня замены. В течение 4-й недели, с 22-го по 28-й день цикла, ТТС не применяют. Новый контрацептивный цикл начинается на следующий день после окончания 4-й недели; следующую ТТС следует наклеить, даже если менструации не было или она не закончилась.

Ни при каких обстоятельствах перерыв в аппликации ТТС Евра не должен быть больше 7 дней, в противном случае повышается риск наступления беременности. В таких ситуациях на протяжении 7 дней необходимо одновременно использовать барьерный метод контрацепции, т.к. риск овуляции возрастает с каждым днем превышения рекомендуемой продолжительности периода, свободного от применения ТТС. В случае полового сношения во время такого увеличенного периода вероятность зачатия весьма высока.

Начало применения ТТС Евра

Если во время предыдущего менструального цикла женщина не использовала гормональный контрацептив

Контрацепцию с помощью ТТС Евра начинают в первый день менструации. Приклеивают к коже одну ТТС Евра и используют ее всю неделю (7 дней). День приклеивания первой ТТС Евра (1-й день/день начала) определяет последующие дни замены. День замены будет приходиться на этот же день каждой недели (8-й и 15-й дни цикла). На 22-й день цикла ТТС снимают, и с 22-го по 28-й день цикла женщина не использует ТТС Евра. Следующий день считается первым днем нового контрацептивного цикла. Если женщина начинает применение ТТС Евра не с первого дня цикла, то следует одновременно использовать барьерные методы контрацепции в течение 7 первых дней первого контрацептивного цикла.

Если женщина переходит с использования комбинированного перорального контрацептива на использование ТТС Евра

ТТС Евра следует наклеить на кожу в 1-й день менструации, начавшейся после прекращения приема комбинированного перорального контрацептива. Если менструация не начинается в течение 5 дней после приема контрацептивной таблетки, то необходимо исключить беременность, прежде чем начинать использование ТТС Евра.

Если применение Евра начинается позже 1-го дня менструации, то в течение 7 дней необходимо одновременно использовать барьерные методы контрацепции.

Если женщина переходит от использования препаратов, содержащих только прогестаген, к использованию ТТС Евра

Женщина может в любой день перейти с применения препарата, содержащего только прогестаген (в день удаления имплантата, в день, когда должна быть сделана очередная инъекция), но в течение первых 7 дней применения ТТС Евра следует использовать барьерный метод для усиления контрацептивного эффекта.

После аборта или выкидыша

После аборта или выкидыша до 20-й недели беременности можно сразу же начинать применение ТТС Евра. Если женщина начинает применять ТТС Евра сразу же после аборта или выкидыша, то дополнительных методов контрацепции не требуется. Женщина должна знать, что овуляция может произойти в течение 10 дней после аборта или выкидыша. После аборта или выкидыша на 20-й неделе беременности или позднее использование ТТС Евра можно начинать на 21-й день после аборта или выкидыша, или в 1-й день первой наступившей менструации.

При полном или частичном отклеивании ТТС Евра

Если ТТС Евра полностью или частично отклеилась, то в кровь поступает недостаточное количество ее активных ингредиентов.

Даже при частичном отклеивании ТТС Евра менее чем в течение суток (до 24 ч): следует заново приклеить ТТС Евра на то же место или сразу же заменить ее новой ТТС Евра. Дополнительные контрацептивы не требуются. Следующую ТТС Евра необходимо приклеить в обычный «день замены».

Не следует пытаться заново приклеить ТТС Евра, если она потеряла свои адгезивные свойства; вместо этого необходимо сразу же приклеить новую ТТС Евра. Нельзя применять дополнительные липкие ленты или повязки для удержания на месте ТТС Евра.

Если пропущены очередные дни замены ТТС Евра

В начале любого контрацептивного цикла (1-я неделя/1-й день): при повышенном риске возникновения беременности женщина должна приклеить первую ТТС Евра нового цикла сразу же, как только вспомнит об этом. Этот день считается новым «1-м днем» и отсчитывается новый «день замены». Негормональную контрацепцию следует одновременно применять в течение первых 7 дней нового цикла. В случае полового сношения во время такого удлиненного периода без использования ТТС Евра может произойти зачатие.

В середине цикла (2-я неделя/8-й день или 3-я неделя/15-й день):

Изменение дня замены

Для того чтобы отложить менструацию на один цикл, женщина должна приклеить новую ТТС Евра в начале 4-й недели (22-й день), пропустив тем самым период, свободный от использования ТТС Евра. Могут возникнуть межменструальное кровотечение или мажущие выделения. После 6 последовательных недель применения ТТС должен быть 7-дневный интервал, свободный от применения ТТС. После окончания этого интервала возобновляют регулярное применение препарата.

Если в назначенный для этого день в течение недели, свободной от применения женщина хочет изменить день замены, она должна завершить текущий цикл, удалив третью ТТС Евра; женщина может выбрать новый день замены, приклеив первую ТТС Евра следующего цикла в выбранный день. Период, свободный от использования ТТС Евра, ни в коем случае не должен быть больше 7 дней. Чем короче этот период, тем выше вероятность того, что у женщины не будет очередной менструации, а во время следующего контрацептивного цикла могут возникнуть межменструальное кровотечение или мажущие выделения.

ТТС Евра следует наклеивать на чистую, сухую, интактную и здоровую кожу ягодиц, живота, наружной поверхности верхней части плеча или верхней части туловища с минимальным оволосением, на участках, где она не будет соприкасаться с плотно прилегающей одеждой.

Во избежание возможного раздражения каждую следующую ТТС Евра необходимо наклеивать на другой участок кожи, это можно делать в пределах одной и той же анатомической области.

ТТС Евра необходимо плотно прижать, чтобы ее края хорошо соприкасались с кожей. Для предотвращения снижения адгезивных свойств ТТС Евра нельзя наносить макияж, кремы, лосьоны, пудры и другие местные средства на те участки кожи, где она приклеена или будет приклеена.

Женщина должна ежедневно осматривать ТТС Евра для того, чтобы быть уверенной в ее прочном прикреплении.

Использованные ТТС необходимо аккуратно утилизировать в соответствии с инструкциями.

Побочное действие

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, мигрень, парестезии, гипестезия, судороги, тремор, эмоциональная лабильность, депрессия, тревожность, бессонница, сонливость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД, сердцебиение, отечный синдром, варикозное расширение вен.

Со стороны пищеварительной системы: гингивит, анорексия или повышение аппетита, гастрит, гастроэнтерит, диспепсия, боль в животе, рвота, диарея, метеоризм, запор, геморрой.

Со стороны дыхательной системы: инфекции верхних отделов дыхательных путей, одышка, бронхиальная астма.

Со стороны репродуктивной системы: боль при половом сношении (диспареуния), вагинит, дисменорея, снижение либидо, увеличение молочных желез, нарушения менструального цикла (в т.ч. межменструальные кровотечения, гиперменорея), изменения влагалищной секреции, изменения цервикальной слизи, лактация, возникающая не в связи с родами, нарушения функции яичников, мастит, фиброаденомы молочных желез, кисты яичников.

Со стороны мочевыделительной системы: инфекции мочевого тракта.

Со стороны костно-мышечной системы: мышечные судороги, миалгия, артралгия, осталгия ( в т.ч. боль в спине, боль в нижних конечностях), тендиноз (изменения сухожилий), мышечная слабость.

Дерматологические реакции: кожный зуд, крапивница, кожная сыпь, контактный дерматит, буллезная сыпь, угри, изменение цвета кожи, экзема, усиленное потоотделение, алопеция, фотосенсибилизация, сухость кожи.

Со стороны органа зрения: конъюнктивит, нарушения зрения.

Со стороны обмена веществ: увеличение массы тела, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия.

Прочие: гриппоподобный синдром, чувство усталости, аллергические реакции, боль в груди, астенический синдром, обморок, анемия, абсцессы, лимфаденопатия.

Редко (с частотой от >0.01% до гипертонус или гипотонус мышц, нарушение координации движений, дисфония, гемиплегия, невралгия, ступор, повышение либидо, деперсонализация, апатия, паранойя, доброкачественные опухоли молочных желез, рак шейки матки in situ, боль в промежности, изъязвление гениталий, атрофия молочных желез, cнижение АД, энантема, сухость во рту или усиленное слюноотделение, колит, боль при мочеиспускании, гиперпролактинемия, меланоз, нарушения пигментации кожи, хлоазма, ксерофтальмия, снижение массы тела или ожирение, воспаление подкожной клетчатки, непереносимость алкоголя, холецистит, холелитиаз, нарушение функции печени, пурпура, «приливы» крови к лицу, тромбоз (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбоз легочной артерии), тромбофлебит поверхностных вен, боль в венах, эмболия легочной артерии.

Противопоказания к применению

Недопустимо применение на область молочных желез, а также на гиперемированные, раздраженные или поврежденные участки кожи.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при нарушениях функции печени

Применение при нарушениях функции почек

Применение у детей

Особые указания

Не существует клинических доказательств того, что, трансдермальная контрацептивная система по какому-либо аспекту безопаснее пероральных контрацептивов.

Перед началом или возобновлением применения ТТС Евра необходимо собрать подробный медицинский анамнез (включая семейный анамнез) и исключить беременность. Следует измерить АД и провести физикальное обследование с учетом противопоказаний и предупреждений.

При подозрении на наследственную предрасположенность к венозной тромбоэмболии (если венозная тромбоэмболия имела место у брата, сестры или у родителей в относительно молодом возрасте), женщину следует направить на консультацию к специалисту, прежде чем решать вопрос о применении гормональной контрацепции.

Риск сосудистых осложнений повышен у женщин с тромбофлебитом поверхностных вен и с варикозным расширением вен, а также при ожирении (индекс массы тела более 30 кг/м 2 ).

При длительной иммобилизации, после обширной операции на нижних конечностях или тяжелой травмы рекомендуется прекратить применение гормональных контрацептивов (при плановой операции это следует сделать за 4 нед. до нее) и возобновить гормональную контрацепцию не ранее чем через 2 нед. после полной ремобилизации.

Некоторые эпидемиологические исследования выявили повышенный риск рака шейки матки у женщин, которые долгое время применяют комбинированные пероральные контрацептивы.

У женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, могут возникать опухоли печени, которые могут быть причиной угрожающих жизни интраабдоминальных кровотечений. В случае возникновения у женщин, пользующихся ТТС Евра, сильной боли в верхней части живота, увеличения печени или симптомов интраабдоминального кровотечения следует провести дифференциальную диагностику, чтобы исключить возможную опухоль печени.

У женщин с гипертриглицеридемией или этим заболеванием в семейном анамнезе может быть повышен риск панкреатита в случае применения комбинированных гормональных контрацептивов.

При возникновении фармакологически неконтролируемой артериальной гипертензии у женщин во время применения комбинированных гормональных контрацептивов препарат следует отменить. Применение ТТС Евра можно возобновить после нормализации АД.

Сообщалось, что при пероральном приеме комбинированных гормональных контрацептивов могут возникать или обостряться перечисленные ниже заболевания, однако убедительных доказательств их связи с использованием комбинированных пероральных контрацептивов нет. К ним относятся: желтуха и/или кожный зуд, связанные с холестазом; желчнокаменная болезнь; порфирия; системный эритематоз; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденхема; гестационный герпес, связанная с отосклерозом потеря слуха. Гормональные контрацептивы могут влиять на некоторые эндокринные показатели, маркеры функции печени и компоненты крови:

У женщин, использующих ТТС Евра, могут слегка повышаться концентрации Хс-ЛПВП, общего холестерина, Хс-ЛПНП и ТГ, тогда как соотношение Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП может оставаться неизменным.

Гормональные контрацептивы могут вызывать снижение концентраций сывороточных фолатов. Это может иметь потенциально клинически значимые последствия, если у женщины возникает беременность вскоре после отмены гормонального контрацептива. В настоящее время всем женщинам рекомендуется принимать фолиевую кислоту во время и после окончания гормональной контрацепции.

Комбинированные гормональные контрацептивы могут влиять на резистентность периферических тканей к инсулину и на толерантность к глюкозе, однако нет доказательств необходимости изменять режим терапии сахарного диабета во время использования комбинированных гормональных контрацептивов. Вместе с тем, следует тщательно контролировать состояние пациенток, страдающих сахарным диабетом, особенно на ранней стадии использования ТТС Евра.

Сообщалось об обострении эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита у женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы.

Женщины, у которых наблюдалась гиперпигментация кожи лица во время беременности, должны избегать воздействия солнечного или искусственного ультрафиолетового света во время ношения ТТС Евра. Часто такая гиперпигментация бывает не полностью обратимой.

Женщин следует проинформировать о том, что гормональные контрацептивы не защищают от ВИЧ-инфекции (СПИД) и других заболеваний, передающихся половым путем.

Женщины, принимающие препараты, индуцирующие микросомальные ферменты (гидантоины, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин, окскарбазепин, топирамат, фелбамат, ритонавир, гризеофульвин, модафинил и фенилбутазон) и антибиотики (за исключением тетрациклинов) должны временно использовать барьерный метод контрацепции в дополнение к применению ТТС Евра или выбрать иной метод контрацепции. Барьерный метод необходимо применять во время курса лечения вышеперечисленными препаратами, а также в течение 28 дней после отмены индукторов микросомальных ферментов и в течение 7 дней после прекращения приема антибиотиков. Если период приема сопутствующих препаратов превышает 3-недельный цикл использования ТТС Евра, то новый контрацептивный цикл необходимо начинать сразу после окончания предыдущего, т. е. без обычного периода, свободного от применения ТТС. Женщины, получающую длительную терапию препаратами, которые индуцируют печеночные ферменты, должны выбирать другой метод контрацепции.

При назначении на фоне применения ТТС Евра препаратов, которые метаболизируются изоферментами CYP3A4, CYP2C19, особенно имеющих узкий терапевтический индекс (например, циклоспорин), следует исключить вероятность возникновения клинически значимого взаимодействия.

Если во время использования ТТС Евра в соответствии, с рекомендациями наблюдается персистенция межменструальных кровотечений или такое кровотечение возникает после предшествующих регулярных циклов, то следует учитывать иные причины, помимо применения ТТС. Следует иметь в виду возможность негормональных причин нарушения менструального цикла и, при необходимости, провести адекватное диагностическое обследование для исключения органического заболевания или беременности.

У некоторых женщин в период, свободный от применения ТТС Евра менструация может не возникать. Если женщина нарушала указания по применению в период, предшествовавший первой несостоявшейся менструации, или если у нее не было двух менструаций после перерывов использования ТТС, то необходимо исключить беременность, прежде чем продолжить применение ТТС Евра.

У некоторых женщин отмена гормональных контрацептивов может провоцировать возникновение аменореи или олигоменореи, особенно при их наличии до начала гормональной контрацепции.

Если аппликация ТТС Евра вызывает раздражение кожи, то можно приклеить новую ТТС на другой участок кожи и носить его до следующего дня замены.

У женщин с массой тела 90 кг или более эффективность контрацепции может быть снижена.

При возникновении симптомов нарушения функции печени применение комбинированных гормональных контрацептивов необходимо прекратить вплоть до нормализации маркеров функции печени.

В случае рецидива связанного с холестазом зуда, который имел место во время предшествующей беременности или предшествующего использования половых гормонов, комбинированные гормональные контрацептивы необходимо отменить.

Безопасность и эффективность ТТС Евра установлены только для женщин от 18 до 45 лет.

Рекомендации по утилизации

Сразу же после извлечения ТТС из пакетика ее следует плотно приклеить к коже. После снятия ТТС в ней еще содержатся значительные количества активных ингредиентов. Остаточные гормоны могут принести вред окружающей среде в случае их попадания в воду, и поэтому использованные ТТС следует аккуратно утилизировать. Для этого отделяют специальную липкую пленку с наружной стороны пакетика. Помещают использованную ТТС в пакетик таким образом, чтобы ее липкая сторона была обращена к окрашенной зоне на пакетике, и слегка прижимают для заклеивания. Заклеенный пакетик выбрасывают. Использованные ТТС нельзя бросать в унитаз или в канализацию.

Передозировка

Симптомы: тошнота, рвота, влагалищные кровотечения.

Лечение: специфического антидота нет. Следует удалить ТТС и проводить симптоматическую терапию.

Лекарственное взаимодействие

Гидантоины, барбитураты, примидон, карбамазепин и рифампицин, а также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, ритонавир, гризеофульвин, модафинил и фенилбутазон, могут вызывать ускорение метаболизма половых гормонов, что может быть причиной межменструального кровотечения или неэффективности гормональной контрацепции, т. е. наступления нежелательной беременности. Механизм взаимодействия этих препаратов и активных ингредиентов ТТС Евра основан на способности вышеперечисленных препаратов индуцировать печеночные ферменты, при участии которых метаболизируются половые гормоны. Максимальная индукция ферментов обычно достигается не ранее чем через 2-3 недели, и может сохраняться не менее 4 недель после отмены соответствующего препарата.

Прием растительных препаратов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) одновременно с использованием ТТС Евра может приводить к потере контрацептивного эффекта. У женщин, принимавших такие растительные средства, могут наблюдаться межменструальные кровотечения и возникать нежелательная беременность. Это обусловлено тем, что зверобой продырявленный индуцирует ферменты, метаболизирующие половые гормоны. Индуцирующий эффект может сохраняться в течение 2 нед. после отмены растительного препарата, содержащего зверобой продырявленный.

Потерю контрацептивного эффекта могут вызывать антибиотики, (в т.ч. ампициллин и тетрациклины). Исследование фармакокинетического взаимодействия показало, что пероральный прием тетрациклина гидрохлорида за 3 дня до и на протяжении 7 дней во время использования ТТС Евра, не оказывает значимого влияния на фармакокинетику норэлгестромина или этинилэстрадиола.

Условия хранения препарата Евра ®

Список Б. Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 15° до 25 °C.

Срок годности препарата Евра ®

Хранить в оригинальной упаковке, не хранить в холодильнике и морозильной камере.

Источник