Нимесулид с чем принимать
Нимесулид: вопросы безопасности и возможность длительного применения
А.Е. Каратеев
ГУ «Институт ревматологии» РАМН, Москва
Значение хронической боли и место НПВС в ее лечении
Боль является наиболее тягостным проявлением заболеваний человека, определяющим основные страдания и снижение качества жизни. По современным представлениям, это не только неприятный симптом, но и важнейший фактор, серьезно влияющий на жизненный прогноз. Хорошо известно, что неадекватное обезболивание после тяжелых травм и в послеоперационном периоде существенно увеличивает риск развития таких жизнеугрожающих состояний, как респираторный дистресс-синдром, парез кишечника, кардиоваскулярные катастрофы [1—4].
Важнейшей причиной потери трудоспособности и социальной активности в современной популяции является хроническая боль (ХБ), связанная с заболеваниями суставов и позвоночника. ХБ тесно ассоциируется с такими патологическими состояниями, как депрессия, нарушения сна, развитие и дестабилизация сердечно-сосудистых заболеваний. Фармакотерапия хронических болевых синдромов различного генеза является серьезным финансовым бременем для общества и государства. Поэтому глобальная проблема ХБ привлекает все большее внимание представителей многих медицинских специальностей и организаторов медицины [5—8].
Четким подтверждением роли ХБ как важнейшего фактора, влияющего на жизненный прогноз, стала работа австралийских ученых Zhu K. и соавт. (2007). В течение 5 лет они наблюдали когорту из 1484 пожилых женщин (старше 70 лет) с ХБ в нижней части спины. Среди этих пациенток 21,7 % исходно и 26,9 % в конце периода наблюдения испытывали эти боли ежедневно. Результаты наблюдения показали, что в данной подгруппе риск гибели от инфаркта миокарда и ишемического инсульта был более чем в 2 раза выше (относительный риск — 2,13) в сравнении с пациентками, испытывавшими боли реже, чем 1 раз в день [9].
Поэтому быстрое и максимально полное купирование боли относится к числу первоочередных задач фармакотерапии большинства острых и хронических заболеваний. Не будет преувеличением сказать, что, с точки зрения пациента, эффективность купирования боли является важнейшим критерием качества медицинской помощи и квалификации лечащего врача.
Важнейшим классом лекарств, используемых для патогенетической терапии болевого синдрома (особенно в ситуациях, когда развитие боли тесно связано с процессами тканевого воспаления), являются нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Их отличают хорошо доказанная эффективность, предсказуемость фармакологического действия, доступность и удобство применения [11, 12].
Особое значение НПВС имеют в комплексной терапии ревматических заболеваний (РЗ), при которых боль и воспаление являются основными симптомами поражения суставов и позвоночника. Только для них характерно сочетание анальгетического, противовоспалительного и жаропонижающего эффектов, обеспечивающих контроль практически всех основных симптомов, характерных для поражения суставов и позвоночника. Поэтому, по мнению ведущих экспертов, назначение НПВС не просто желательно, но и определенно показано всем больным РЗ, испытывающим боли, связанные с острым или хроническим поражением опорно-двигательного аппарата 12.
Эффективность, доступность и удобство применения сделали НПВС наиболее популярным классом лекарственных препаратов. Так, в США 70 % людей старше 65 лет принимают эти препараты не реже 1 раза в неделю. По данным на 2001 г., в этой стране ежегодно выписывалось около 100 млн рецептов на НПВС на сумму более 5 млрд долл. В Дании, где общая численность населения составляет 4 614 800 человек, с 1997 по 2005 г. НПВС были назначены 2 663 766 жителям, т. е. 57,8 % [18, 19]. В нашей стране, где в настоящее время насчитывается 141,7 млн жителей, за 2007 г. было продано свыше 105 млн упаковок различных НПВС и более 11 млн упаковок «кардиологического» аспирина.
Фармакологические свойства и эффективность нимесулида
Нимесулид отличает высокая биодоступность. Уже через 30 минут после приема внутрь его концентрация в крови составляет 25-80 % от максимального уровня и отмечается обезболивающий эффект. Пик концентрации препарата, а соответственно, и максимальное анальгетическое действие достигаются через 1-3 часа [24, 25].
Быстрые и мощные обезболивающий и противовоспалительный эффекты нимесулида хорошо подтверждены данными многочисленных клинических исследований. Важным доказательством целесообразности назначения этого препарата при ургентном обезболивании стал успешный опыт его использования в анестезиологической практике. Это демонстрирует, в частности, работа Binning A. и соавт. (2007). В ходе этого исследования 94 больным, перенесшим артроскопическую операцию, в качестве анальгетика на 3 дня назначались нимесулид 200 мг, напроксен 1000 мг или плацебо. Полученные результаты показали, что оба НПВС достоверно превосходили плацебо, при этом нимесулид обеспечивал более выраженный обезболивающий эффект в первые 6 часов после операции [30].
Нимесулид в терапии болевого синдрома
«Неврология/ревматология. Приложение consilium medicum» »» 2012 № 2
О.А.Шавловская
Лаборатория патологии вегетативной системы НИО неврологии НИЦ ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова
В отличие от большинства нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) нимесулид селективно ингибирует «провоспалительную» изоформу циклооксигеназы (ЦОГ)-2 и не влияет на «физиологическую» ЦОГ-1 [1, 2], он является первым из синтезированных селективных ингибиторов ЦОГ-2 [3]. Одновременное ингибирование ЦОГ-1 и ЦОГ-2, свойственное другим НПВП, значительно сужает спектр их применения из-за возможных побочных действий со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Еще одним преимуществом при назначении этого препарата является его некислотное происхождение (в молекуле нимесулида карбоксильная группа заменена сульфонанилидом), что обеспечивает дополнительное защитное действие на слизистую оболочку ЖКТ. Основным преимуществом перорального приема нимесулида является его лучшая, по сравнению с другими НПВП, переносимость. В частности, при применении нимесулида намного реже развивались желудочно-кишечные побочные эффекты, что, вероятнее всего, обусловлено его селективностью к ЦОГ-2 [4]. Существенным фактором безопасности нимесулида является наличие антибрадикининового и антигистаминного действия.
Механизмы действия нимесулида
Особое внимание в последние годы уделяется влиянию НПВП на ткани суставов. Нимесулид снижает дегрануляцию протеогликанов и синтез стромелизина, значительно редуцирует синтез коллагеназы металло-протеиназы. Анальгетическая активность нимесулида близка к таковой у индометацина, диклофенака, пироксикама. Антипиретический эффект нимесулида в дозе 200 мг сходен с действием 500 мг парацетамола как у взрослых, так и у детей [3].
Формы выпуска: Найз ® (нимесулид) таблетки 100 мг содержит активное вещество нимесулид, таблетки диспергируемые (гранулированные) 50 мг [1].
Показания к применению нимесулида [5]: ревматоидный артрит (РА), суставной синдром при обострении подагры, псориатический артрит, анкилозирующий спондилоартрит, остеохондроз с корешковым синдромом, остеоартроз (ОА), миалгия ревматического и неревматического генеза. Препарат предназначен для симптоматической терапии, уменьшения боли и воспаления на момент использования, на прогрессирование заболевания не влияет.
Среди больных, страдающих заболеваниями опорно-двигательного аппарата, АГ регистрируется более чем у 1/3 пациентов. Известно, что неселективные ингибиторы ЦОГ, т.е. все классические НПВП, способны повышать артериальное давление (АД) [8]. Однако ингибиторы ЦОГ-2 не влияют на АД и эффективность лекарственных средств для снижения АД. Наиболее распространенным заболеванием суставов является деформирующий ОА, особенно у лиц старше 65 лет. Среди хронических воспалительных заболеваний суставов наиболее частым является РА, приводящей к инвалидизации в течение 3-5 лет от начала заболевания [8, 9].
В обзоре П.Р.Камчатнова и соавт. (2009 г.) [6] по возможности применения препарата Найз ® (нимесулид) показано, что препарат обладает низким уровнем кардиотоксичности по сравнению с другими селективными ингибиторами ЦОГ-2, что обеспечивает возможность его применения пациентами с факторами сердечно-сосудистого риска. Приведены данные обследования по переносимости нимесулида в сравнении с напроксеном у 100 больных, перенесших хирургическое вмешательство по поводу ишемической болезни сердца в условиях кардиопульмонарного шунтирования. Показано, что у пациентов, получавших нимесулид в дозе 100 мг 2 раза в сутки, побочные эффекты на протяжении исследования отсутствовали. Получены сведения об эффективности препарата у 46 больных (25-52 лет) с простатитом, сопровождающимся интенсивным болевым синдромом в области малого таза. Больные получали нимесулид (Найз ® ) по 100 мг 2 раза в сутки в течение 15-20 дней. В результате лечения в 77,5% отмечалось значительное уменьшение интенсивности болевого синдрома.
Таким образом, авторами показаны высокая эффективность и хорошая переносимость препарата нимесулид в дозе 200 мг/сут у больных РА [11].
Основной задачей терапии острых неспецифических болей в пояснично-крестцовом отделе позвоночника является, в первую очередь их купирование. Данная задача ориентирована на препараты группы НПВП с максимально эффективным отношением риск-польза, из которых в настоящее время особого внимания заслуживает последовательное применение Кеторола и Найза. Была предложена схема купирования болевого синдрома: при необходимости продлить терапию возможен переход на Найз ® 200 мг/сут до 7-10 дней [14]. Представлена схема ступенчатой терапии острой неспецифической болью в пояснично-крестцовом отделе позвоночника: Кеторол инъекции (1-2 сут), Кеторол per os (3-5 сут), далее Найз ® per os 100 мг 2 раза в день (6-16 сут).
МЛ.Чухловиной (2009 г.) [15] представлен опыт применения нимесулида в терапии головных болей (ГБ). Нимесулид назначали в дозе 200 мг/сут (по 1 таблетке, 100 мг 2 раза в день) на 15 дней. Для определения эффективности действия нимесулида у больных с цервикогенной ГБ до начала и по окончании терапии проводилась оценка интенсивности боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ). В исследование включены 48 пациентов (32-56 лет), страдающих цервикогенной ГБ, без указаний на черепно-мозговую или цервикальную травму в анамнезе. Диагноз устанавливался в соответствии с критериями Международного общества по ГБ. В ходе исследования эффективности нимесулида получена положительная динамика восприятия ГБ по показателям ВАШ: 1-6 баллов (по окончании лечения) против 7-12 баллов (до начала терапии). Побочные эффекты на фоне приема нимесулида не отмечены. Таким образом, подтверждено наличие выраженного аналгезирующего эффекта нимесулида в сочетании с хорошей переносимостью у данной категории больных [15].
Серьезной проблемой, являющейся предметом общеевропейской дискуссии, является оценка реального риска развития гепатотоксических реакций при длительном использовании нимесулида 16. В Институте ревматологии РАМН проведено исследование по переносимости нимесулида у больных подагрой [18]. У данной категории лиц выявлено немало факторов риска лекарственного повреждения печени (употребление алкоголя, жировой гепатоз печени, частое развитие желчнокаменной болезни и др.). Тем не менее у них не зарегистрировано изменения биохимических параметров, отражающих функциональную способность печени. НПВП-индуцированная гепатопатия носит характер метаболической или иммунологической идиосинкразии [18].
Согласно данным А.Е.Каратеева и соавт., проведших ретроспективный анализ частоты эрозивно-язвенных осложнений ЖКТ при приеме диклофенака и ЦОГ-2-селективных НПВП у больных РЗ, получавших стационарное лечение в Институте ревматологии РАМН в период с января 2002 по ноябрь 2004 г., характеризующей особенностью нимесулида является низкий по сравнению с традиционными НПВП риск развития гастропатий. Продемонстрировано более редкое возникновение множественных эрозий и язв при приеме ЦОГ-2-селективных НПВП, особенно в случае наличия язвенного анамнеза. Наиболее редко поражения ЖКТ развивались именно при приеме нимесулида.
Важнейшими факторами риска развития гастротоксических осложнений при приеме нимесулида считают [19]: пожилой возраст (старше 65 лет); язвенный анамнез; высокие дозы НПВП или одновременный прием нескольких препаратов этой группы; тяжелые сопутствующие заболевания, например застойная сердечная недостаточность; сопутствующее применение глюкокортикоидов, антикоагулянтов и низких доз ацетилсалициловой кислоты.
Препарат нимесулид назначают только взрослым, средняя разовая доза составляет 100 мг 2 раза в день. При необходимости дозу можно повысить в зависимости от тяжести состояния и эффективности препарата. Нимесулид применяют для купирования острого болевого синдрома и для длительной терапии [16].
Заключение
Проведенные исследования продемонстрировали клиническую эффективность и безопасность препарата Найз ® (нимесулид) в широкой врачебной практике. В ряде работ показано, что Найз ® не влияет на показатели эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации, не оказывает существенного влияния на повышение АД и поэтому может рекомендоваться лицам пожилого возраста, страдающим ОА в сочетании с АГ. Также отмечен низкий процент представленных побочных эффектов при его длительном назначении.
Список использованной литературы
Системное и местное применение НПВП: в фокусе нимесулид
Согласно определению Международной Ассоциации по Изучению Боли (IASP) «Боль – это неприятное ощущение и эмоциональное переживание, связанное с действительным или возможным повреждением тканей или описываемое человеком в терминах такого повреждения». Примерно 40% визитов к врачу общей практики обусловлены слабой и умеренной острой болью, а более 70% посещений отделений неотложной помощи происходит из-за наличия у пациента интенсивной острой боли [1]. Лечение боли занимает важное место в работе представителей многих медицинских специальностей. Адекватное купирование острой боли в большинстве случаев помогает предупредить ее хронизацию [2]. В такой ситуации наиболее востребованным инструментом анальгетической терапии являются нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) [3,4]. Они относятся к различным химическим классам, поэтому обладают разными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами [5]. Рациональный выбор НПВП предполагает учет основных свойств препарата (преобладание анальгетической или противовоспалительной активности), а также возможного негативного воздействия (риск развития НПВП-гастропатии и декомпенсации сердечно-сосудистых заболеваний) [6]. Одним из широко применяемых в России НПВС является нимесулид. Нимесулид введен в клиническую практику в начале 1980-х гг. За период применения лекарственных средств на его основе они зарекомендовали себя как эффективные, хорошо переносимые и доступные препараты [7]. В последнее время ведутся также исследования, в которых изучается роль нимесулида в качестве дополнительного средства лечения COVID-19. Поводом для этих исследований послужила находка, предполагающая, что нимесулид может являться мощным ингибитором субъединицы B0AT1 рецептора АПФ2, который является мишенью SARS-CoV-2 [8].
Нимесулид сбалансированно воздействует на обе формы ЦОГ с преимущественным ингибированием ЦОГ-2 [5].
Благодаря этому, с одной стороны, значительно снижается риск развития гастроинтестинальных осложнений по сравнению с таковым на фоне приема неселективных НПВП, а с другой – отсутствует значимая кардиоваскулярная токсичность, свойственная высокоселективным ингибиторам ЦОГ-2 – коксибам [9]. Молекула нимесулида, в отличие от молекул других НПВС, обладает щелочными свойствами. Это позволяет веществу легко проникать в очаги воспаления и накапливаться в них в более высокой концентрации, чем в плазме крови. Уже через 30 минут после перорального приема концентрация препарата в крови достигает 25–80% и начинает развиваться анальгетический эффект. Пик концентрации и, следовательно, максимальное обезболивающее действие отмечаются через один – три часа после приема [7,10].
Заключение
НАЙЗ® современный селективный ЦОГ-2 анальгетик для купирования как острой, так и хронической болей, который можно применять при лечении многих болезней, сопровождающихся острым воспалением: артриты различного генеза, остеохондроз с корешковым синдромом, миалгии, воспаления связок, сухожилий, бурситы, посттравматическое воспаление мягких тканей, а так же при головной, зубной боли и первичной дисменорее [10, 14].
НИМЕСУЛИД
Лекарственная форма: ТАБ
Производители
Инструкция по применению
Состав
Каждая таблетка содержит:
Описание
Фармакотерапевтическая группа
Фармакодинамика
Фармакокинетика
Показания
— суставной синдром при обострении подагры;
— остеохондроз с корешковым синдромом;
— миалгия ревматического и неревматического гснеза;
— воспаление связок, сухожилий, бурситы, в том числе посттравматическое воспаление мягких тканей;
— болевой синдром различного гепеза (в том числе в послеоперационном периоде, при травмах, альгодисмснорея, зубная боль, головная боль, артралгия, люмбоишалгия).
Препарат предназначен для симптоматической терапии, уменьшения боли и воспаления на момент использования, на прогрессирование заболевания не влияет.
Противопоказания
— полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полиноза носа или околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты и других НПВП (в т.ч. в анамнезе);
— эрозивно-язвенные изменения слизистои ооолочки желудка и двенадцатиперстной кишки (ДНК), активное желудочно-кишечное кровотечение. шсфеороваскулярное или иное кровотечение;
— воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит) в фазе обос трения;
— гемофилия и другие нарушения свертываемости крови;
— декомпенсированная сердечная недостаточность;
— печеночная недостаточность или любое активное заболевание печени;
— анамнестические данные о развитии гспатотоксических реакций при использовании препаратов нимесулида;
— сопутствующее применение потенциально гепатотоксических веществ;
— тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина 1/10), часто (от >= 1/100 до = 1/1000 до = 1/10 000 до Телефонная справочная 8-800-600-22-09
Длительное применение нимесулида в реальной клинической практике: вопросы безопасности
К.м.н. И.З. Гайдукова, профессор А.П. Ребров, О.Л. Полянская, М.Ю. Спицина
ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» МЗ РФ
Достоинства и недостатки нестероидных противовоспалительных препаратов, особенности нимесулида
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются наиболее часто применяемыми в реальной клинической практике лекарственными средствами. Сочетание анальгетического, противовоспалительного и жаропонижающего действий обусловили востребованность указанных препаратов при лечении большого числа заболеваний. При этом в лечении разных нозологических форм НПВП занимают различное место. При ряде заболеваний НПВП являются в первую очередь симптоматическими средствами (например, при онкологических заболеваниях), хотя справедливости ради следует отметить, что у ряда НПВП (например, нимесулида и целекоксиба) имеется способность замедлять неоангиогенез и тормозить рост опухоли [1]. При острой боли в позвоночнике противовоспалительные препараты наряду с анальгетиками применяются короткими курсами до уменьшения болевого синдрома и локального воспаления.
По данным некоторых исследований, НПВП являются препаратами, применение которых тормозит прогрессирование формирования синдесмофитов у пациентов со СпА, причем указанный положительный эффект напрямую связан с индексом потребления НПВП, отражающим кратность и длительность приема того или иного препарата данной группы [4].
Нежелательные явления, ассоциирующиеся с приемом НПВП, из которых наиболее значимыми являются ульцерогенный, гепато- и нефротоксические эффекты, неблагоприятное влияние препаратов на сердечно-сосудистую систему, существенно ограничивают их длительное применение [6, 7].
Какие требования предъявляются к оптимальному противовоспалительному препарату для лечения СпА? Во-первых, необходим быстрый противовоспалительный и обезболивающий эффект, сохраняющийся длительно. Во-вторых, препарат должен применяться внутрь и обладать высокой безопасностью. В популяции пациентов со СпА риск быстрого обострения сердечнососудистых заболеваний (в частности, сердечной недостаточности) меньше, чем при других заболеваниях суставов (пациенты в основном моложе 50 лет). В то же время при длительном приеме НПВП этот риск может повышаться [8], что потребует для терапии при наличии сердечно-сосудистой патологии поиска наиболее безопасного средства, а также мониторинга состояния сердечно-сосудистой системы. При длительном приеме НПВП риск желудочно-кишечных осложнений возрастает. Его можно уменьшить путем применения препаратов селективных или частично селективных в отношении циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). При высоком риске осложнений следует принимать комбинацию таких препаратов с ингибитором протонной помпы. Профилактика гепато- и нефротоксических эффектов при длительном применении НПВП представляется наиболее трудной задачей, т.к. эти побочные эффекты труднопредсказуемы и могут возникать у лиц с отсутствием факторов риска в анамнезе 12.
По данным фармацевтической компании Helsinn Healthcare SA, к 2005 г в мире было проведено около 450 млн терапевтических курсов нимесулида 16. Группой по изучению эффективности нимесулида (Consensus Report Group on Nimesulid, 2006) были обозначены основные достоинства препарата, позволяющие применять его в клинической практике: высокий профиль безопасности относительно осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), высокая кардиоваскулярная безопасность, выраженный противовоспалительный и анальгетический эффект при наличии быстрого начала действия (через 30 мин. после приема) [15].
Вместе с тем известно, что часть врачей и пациентов отказываются от применения нимесулида из-за имеющихся сообщений о его негативном влиянии на функцию печени и почек [9, 22-24]. Всего описано около 200 случаев гепатотоксических эффектов нимесулида, из которых тяжелым был 81 случай. Из этого следует, что острая печеночная недостаточность при приеме нимесулида является непредсказуемым эффектом препарата и может развиться как при его длительном применении, так и после нескольких приемов. При этом общая частота развития нежелательных явлений со стороны печени является низкой.
При применении нимесулида в литературе описаны снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и развитие тубуло-интерстициального нефрита 10. При наличии отдельных клинических случаев острого почечного повреждения [9, 23] общая частота встречаемости нарушения функции почек при длительном лечении нимесулидом неизвестна.
Наиболее опасным нежелательным явлением, которое определяет летальность пациентов, применяющих НПВП, остаются желудочно-кишечные кровотечения. Несмотря на принимаемые меры профилактики, ежегодно регистрируются тысячи случаев новых желудочно-кишечных кровотечений, ассоциирующихся с приемом НПВП [26].
Материалы и методы
В исследование включено 96 пациентов (18-50 лет), находившихся на лечении в ревматологическом отделении областной клинической больницы г Саратова в 2010-2013 гг. Диагноз аксиального СпА устанавливали на основании соответствия пациента классификационным критериям ASAS (the Assessment of Spondyloarthritis International Society) [30, 31]. Пациентам проводили общеклиническое обследование, исследовали общий анализ крови (ОАК), общий анализ мочи (ОАМ), С-РБ высокочувствительным методом c применением реактивов фирмы Diasis; общий белок, альбумины, мочевину, креатинин, глюкозу, билирубин, аспартат- и аланинамино-трансферазу сыворотки крови. У части больных исследовали суточную протеинурию, выполняли УЗИ почек, дуплексное исследование почечных артерий. Наличие гипостенурии констатировали в случае снижения удельного веса утренней мочи менее 1018 у.е. на фоне сухоядения. СКФ рассчитывали по формуле MDRD (Modification of Renal Disease Study) [32]. Активность СпА определяли путем расчета индекса BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) [29].
Были проанализированы терапия, которую пациенты получали на амбулаторном этапе до момента госпитализации, и рекомендации их лечащих врачей при выписке. Наличие хронической болезни почек (ХБП) констатировали на основании рекомендаций K/DOQI (2002) [33]. Пациентам, принимавшим нимесулид (Найз ® ), предоставляли вопросник, уточняющий длительность, кратность приема и применяемые дозировки препарата.
Протокол исследования одобрен этическим комитетом ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» МЗ РФ.
Результаты и обсуждение
Все пациенты отмечали наличие боли воспалительного характера в спине (ежедневно) и применяли для лечения НПВП.
Рис. 1. Число лиц со снижением СКФ у пациентов с различными режимами дозирования нимесулида 
Примечание:
• Частота встречаемости ХБП в общей популяции – данные Clase C.M., Garg A.X. Kiberd B.A. Prevalence of low glomerular filtration rate in nondiabetic Americans: NHANES III // J Am Soc Nephrol. 2002. Vol. 13. Р. 1338–1349 [35].
• Различия между частотой снижения СКФ у пациентов, принимающих нимесулид более 400 мг/сут., и у пациентов из других групп достоверны (p
Список использованной литературы