Нифедипин беременным для чего
Нифедипин (10 мг, ЧАО Технолог)
Инструкция
Торговое название
Международное непатентованное название
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые оболочкой, 10 мг и 20 мг
Состав
Одна таблетка содержит
активное вещество: нифедипин – 10 мг или 20 мг;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал картофельный, целлюлоза микрокристаллическая, повидон, натрия лаурилсульфат, магния стеарат, гипромелоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), полисорбат 80, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль 6000, тальк, хинолиновый желтый (Е 104).
Описание
Таблетки круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые оболочкой желтого цвета. На разломе при рассматривании под лупой видно ядро, окруженное одним сплошным слоем.
Фармакотерапевтическая группа
Блокаторы кальциевых каналов. Селективные блокаторы кальциевых каналов с преимущественным действием на сосуды. Производные дигидропиридина. Нифедипин.
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
При приеме внутрь нифедипин быстро и почти полностью (более 90 %) абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность – около 50 %. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1-3 ч после приема. Период полувыведения – 2-5 часов. Выводится в основном с мочой в виде неактивных метаболитов. Время наступления клинического эффекта: 20 мин – при пероральном приеме, 5 мин – при сублингвальном. Длительность клинического эффекта – 4-6 ч.
Фармакодинамика
Селективный блокатор кальциевых каналов, производное дигидропиридина. Тормозит поступление кальция в кардиомиоциты и клетки гладкой мускулатуры сосудов. Оказывает антиангинальный и антигипертензивный эффекты. Снижает тонус гладкой мускулатуры сосудов. Расширяет коронарные и периферические артерии, снижает общее периферическое сосудистое сопротивление, артериальное давление и незначительно – сократимость миокарда, уменьшает постнагрузку и потребность миокарда в кислороде. Улучшает коронарный кровоток. Не угнетает проводимость миокарда. При длительном применении нифедипин может предупреждать образование новых атеросклеротических бляшек в коронарных сосудах. В начале лечения нифедипином могут отмечаться преходящая рефлекторная тахикардия и увеличение сердечного выброса, не компенсирующие вазодилатацию, вызванную препаратом. Нифедипин усиливает выведение из организма натрия и воды. При синдроме Рейно препарат может предупреждать или уменьшать спазм сосудов конечностей.
Показания к применению
— ишемическая болезнь сердца: хроническая стабильная стенокардия, вазоспастическая стенокардия (стенокардия Принцметала).
Способ применения и дозы
Дозу препарата и продолжительность курса лечения устанавливает врач индивидуально с учетом степени тяжести заболевания и реакции больного на лечение.
В зависимости от клинической картины, в каждом отдельном случае основную дозу следует вводить постепенно. У пациентов с нарушенной функцией печени может возникнуть необходимость в тщательном мониторинге ее состояния, а в тяжелых случаях – в снижении дозы.
Для лечения ишемической болезни сердца рекомендуется принимать по 1 (дозировка 20 мг) или по 2 (дозировка 10 мг) таблетки препарата дважды в сутки (40 мг/сутки).
Если необходимы более высокие дозы препарата, их следует повышать постепенно до максимальной дозы – 60 мг/сутки.
Для лечения артериальной гипертензии Нифедипин рекомендуется принимать по 1 (дозировка 20 мг) или по 2 (дозировка 10 мг) таблетки дважды в день (40 мг/сутки).
При одновременном применении препарата Нифедипин с ингибиторами CYP 3A4 или индукторами CYP 3A4 может возникнуть необходимость в коррекции дозы нифедипина или в отмене нифедипина.
Ввиду выраженного антиишемического и антигипертензивного эффекта препарата его следует отменять постепенно, особенно в случае применения высоких доз.
Таблетки следует проглатывать, запивая небольшим количеством жидкости. Препарат применяют независимо от приема пищи.
Рекомендуется избегать употребления грейпфрутового сока во время приема препарата.
Рекомендуемый интервал между применением таблеток – 12 часов (не менее 6 часов).
Побочные действия
Определение частоты побочных явлений проводится в соответствии со следующими критериями: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ от 1/100 до
Нифедипин: инструкция по применению
При гипертонии и стенокардии доктора часто прописывают больным «Нифедипин». Этот препарат купирует острые приступы, снижает давление и замедляет пульс. Но у него есть ряд противопоказаний и побочных действий, поэтому принимать его нужно крайне осторожно.
Формы выпуска
Есть две основные формы выпуска «Нифедипина» — таблетки и гель-эмульсия. Чаще всего пациентам назначают таблетки. В них высокое содержание действующего вещества. Гель-эмульсия является вспомогательным препаратом.
Таблетки весом 10 г могут быть расфасованы в блистеры по 10 штук в каждом. Эти блистеры упакованы в картонные коробки. Также таблетки по 20 или 50 штук могут быть уложены в пластиковые банки.
Гель-эмульсия хранится в тюбике весом 40 г. Это лекарство в такой форме выпуска применяется только для лечения геморроя.
Есть также «Нифедипин» в форме раствора для внутривенных инъекций, а также в виде болюсов, которые вводят в коронарные сосуды.
Состав
Таблетки на 100% состоят из действующего вещества — нифедипина. В чистом виде это вещество представляет собой кристаллический порошок жёлтого цвета. Порошок не растворяется в воде и почти не растворяется в спирте.
В состав геля-эмульсии, помимо нифедипина (0,2%), входит лидокаин (2%) и минералы Мёртвого моря.
Как воздействует на организм
Лекарство является антагонистом кальция и относится к группе блокаторов медленных кальциевых каналов (БМКК). Вещество замедляет процесс проникновения кальция в мышечные клетки сердца, а также в клетки сосудистой мускулатуры. Под действием препарата миокард потребляет меньше кислорода. «Нифедипин» понижает артериальное давление и общее периферическое сопротивление сосудов, также немного уменьшается способность миокарда сокращаться.
Благодаря лекарству слегка уменьшается тонус гладких мышц, расположенных в сосудах, поэтому расширяются периферические и коронарные артерии. За счёт этого нормализуется кровоток в коронарных сосудах. Проводимость миокарда не угнетается. Но нужно помнить, что «Нифедипин» не воздействует против аритмии и не нормализует ритм сердца.
Показания к применению
Доктор прописывает «Нифедипин» для лечения многих заболеваний и патологических состояний:
стенокардия, в том числе вазоспастическая;
«Нифедипин» необходим для профилактики и купирования приступов стенокардии, а также для понижения давления.
Врач может рекомендовать пациенту принимать лекарство только 1 раз в день. Это связано с тем, что «Нифедипин» активно действует в течение суток.
При геморрое на любой стадии вплоть до 4-й врач может назначить гель «Нифедипин». Этот гель расширяет сосуды и нормализует кровоток, а значит, поможет от ректального кровотечения.
Инструкция по применению
Лечащий врач назначает больному индивидуальную дозировку и подбирает препарат в подходящей форме выпуска.
Как принимать «Нифедипин» в таблетках — инструкция:
В начале курса лечения врач может прописать 3–4 раза в день по 1 таблетке (10 мг).
Затем может возникнуть необходимость принимать по 2 таблетки (20 мг) 3–4 раза в сутки.
В тяжёлых случаях дозу увеличивают до 3 таблеток (30 мг) по 3–4 раза в день. Это происходит при серьёзной гипертензии, а также при вариантной стенокардии.
При остром приступе стенокардии рекомендуется принимать 1–2 таблетки (10–20 мг) под язык.
Острый приступ можно купировать инъекциями «Нифедипина». В течение 4–8 часов делают уколы по 5 мг препарата.
При резких спазмах коронарных артерий применяют болюсы «Нифедипина» по 100–200 мкг. Они вводятся прямо в сосуды (внутрикоронарно). Для лечения стеноза коронарных сосудов принимают болюсы весом 50–100 мкг.
Принимать лекарство нужно строго в соответствии с рекомендациями и назначениями врача. Самолечением заниматься не стоит, иначе можно навредить здоровью.
Побочные эффекты
Лекарство может вызвать некоторые побочные симптомы. Для их снятия врачом могут быть назначены дополнительные препараты.
ощущение тепла или жара на коже;
усиление приступов стенокардии;
остановка сердца, асистолия;
изжога, тошнота, диарея;
нарушение функций печени;
нарушения функции почек;
увеличение суточного количества выделяемой мочи;
внезапное увеличение молочной железы (гинекомастия).
После внутривенного укола пациент может чувствовать жжение. После внутрикоронарного введения лекарства в течение первой минуты у больного может резко участиться пульс и упасть давление. Эти неприятные ощущения пропадают через 5–15 минут.
Противопоказания
Есть множество противопоказаний, запрещающих приём этого препарата для некоторых больных:
тяжёлая форма сердечной недостаточности;
гипотензия, при которой систолическое (верхнее) давление падает ниже 90 мм ртутного столба;
первые 4 недели после инфаркта миокарда (острый период);
нестабильная форма стенокардии;
непереносимость лактозы, дефицит лактазы;
синдром GGM — нарушение усвоения глюкозы и галактозы;
повышенная индивидуальная непереносимость;
беременность сроком меньше 20 недель;
детский возраст (до 18 лет).
При этих диагнозах и состояниях необходимо назначить пациенту другие лекарства. «Нифедипин» не подходит для длительного лечения.
Недавно кардиологи провели исследование, в ходе которого доказали, что «Нифедипин» увеличивает риск внезапной остановки сердца, поэтому принимать это лекарство нужно крайне осторожно.
С осторожностью
Чрезвычайно внимательными к своему здоровью должны быть пациенты, страдающие некоторыми заболеваниями. Им придётся пить «Нифедипин» с осторожностью:
гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
тяжёлые заболевания печени;
синдром слабости синусового узла;
нарушения работы почек;
стеноз митрального клапана;
хроническая сердечная недостаточность;
стенозы любых отделов кишечника;
нарушения работы сосудов головного мозга.
Приём лекарства в этих случаях должен проходить строго под контролем и наблюдением лечащего врача.
Симптомы передозировки
В сутки нельзя принимать больше 120 мг в таблетках. Максимальная доза внутривенного раствора составляет 30 мг.
резкое замедление пульса;
нарушения сердечного ритма;
замедление сердечной проводимости;
Симптомы проявляются через 3–4 часа после приёма таблеток. При передозировке пациенту промывают желудок и вводя активированный уголь. Затем ему делают внутривенные уколы атропина с глюконатом кальция, хлоридом кальция и норэпинефрином для снятия интоксикации. Из-за доказанной неэффективности гемодиализ не проводится.
Взаимодействие с другими лекарствами
Давление резко снижается при одновременном приёме «Нифедипина» с другими антигипертензивными лекарствами, а также с мочегонными, с дилтиаземом и с препаратами на основе фенотиазина и его производных.
Внимание и память могут пострадать при использовании «Нифедипина» с антихолинергическими лекарствами.
Не стоит сочетать это лекарство с бета-адреноблокаторами, иначе может возникнуть сильная гипотензия и даже сердечная недостаточность.
В сочетании с солями магния у пациента возникает сильная слабость в мышцах.
Эффективное воздействие против стенокардии усиливается при сочетании препарата с нитратами.
Из-за приёма дигоксина и теофиллина в крови увеличивается количество этих веществ.
Не стоит пить «Нифедипин» вместе с лекарствами, содержащими кальций. Эти вещества обладают противоположными свойствами, из-за этого снижается их эффективность. Побочные действия лекарства усиливаются в сочетании с флуоксетином и винкристином. Также эффект от «Нифедипина» сокращается в сочетании с рифампицином, поэтому эти два препарата несовместимы друг с другом.
Уровень нифедипина в крови уменьшается, если пить лекарство вместе с фенитоином, фенобарбиталом или карбамазепином. И наоборот, концентрация повышается в сочетании с итраконазолом, циметидином, флуконазолом и ранитидин.
Интервал QT на ЭКГ удлиняется при одновременном употреблении «Нифедипина» с хинидином. Это происходит из-за того, что количество хинидина в крови резко уменьшается, а при его отмене — внезапно увеличивается.
Сильная гипотензия, головокружение и другие неприятные симптомы возникают, если пациент пьёт «Нифедипин» и напитки, содержащие этиловый спирт. Нельзя сочетать этот препарат с соком грейпфрута.
Срок годности и условия хранения
Необходимо держать лекарство в тёмном и сухом шкафу при температуре не больше 25°C. Препарат годен в течение 3 лет.
Условия продажи, где купить, цена
Лекарство отпускается только по рецепту. В каждой аптеке можно приобрести «Нифедипин», инструкция по применению и цена указаны на упаковке.
Особые указания
«Нифедипин» необходимо принимать только под строгим наблюдением врачей. Пожилым пациентам рекомендуют снижать дозу. Лекарство вызывает синдром отмены, поэтому его отменяют постепенно. Отменить препарат необходимо, если у больного возникли боли за грудиной.
Если у человека стеноз двух коронарных сосудов, то лекарство нельзя вводить в третий внутрикоронарно.
Во время курса лечения запрещено пить алкоголь. Желательно отказаться от работы с механизмами, от вождения автомобиля и других видов транспорта, а также избегать опасной работы, требующей большой концентрации внимания.
Аналоги
Полными или частичными аналогами «Нифедипина» являются следующие препараты:
Нифедипин (Nifedipine)
Владелец регистрационного удостоверения:
Лекарственная форма
Форма выпуска, упаковка и состав препарата Нифедипин
Фармакологическое действие
Фармакокинетика
Показания активных веществ препарата Нифедипин
Режим дозирования
Внутрикоронарно для купирования острых спазмов коронарных артерий вводят болюсом 100-200 мкг. При стенозах крупных коронарных сосудов начальная доза составляет 50-100 мкг.
Побочное действие
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль. При длительном приеме в высоких дозах возможны парестезии, боли в мышцах, тремор, легкие расстройства зрения, нарушения сна.
Со стороны мочевыделительной системы: увеличение суточного диуреза. При длительном приеме в высоких дозах возможны нарушения функции почек.
Аллергические реакции: кожная сыпь.
Местные реакции: при в/в введении возможно жжение в месте инъекции.
В течение 1 мин после внутрикоронарного введения возможно проявление отрицательного инотропного действия нифедипина, увеличение ЧСС, артериальная гипотензия; эти симптомы постепенно исчезают через 5-15 мин.
Противопоказания к применению
Применение при беременности и кормлении грудью
Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности нифедипина при беременности не проводилось. Применение нифедипина при беременности не рекомендуется.
Поскольку нифедипин выделяется с грудным молоком, следует избегать его применения в период лактации либо прекратить грудное вскармливание во время лечения.
В экспериментальных исследованиях было выявлено эмбриотоксическое, фетотоксическое и тератогенное действие нифедипина.
Применение при нарушениях функции печени
Применение при нарушениях функции почек
Применение у пожилых пациентов
Особые указания
Нифедипин следует применять только в условиях клиники под строгим контролем врача при остром инфаркте миокарда, тяжелых нарушениях мозгового кровообращения, сахарном диабете, нарушениях функции печени и почек, при злокачественной артериальной гипертензии и гиповолемии, а также у больных, находящихся на гемодиализе. У больных с нарушениями функции печени и/или почек следует избегать применения нифедипина в высоких дозах. У пациентов пожилого возраста более вероятно уменьшение церебрального кровотока из-за резкой периферической вазодилатации.
При приеме внутрь для ускорения эффекта нифедипин можно разжевывать.
При появлении на фоне лечения болей за грудиной нифедипин следует отменить. Отменять нифедипин следует постепенно, поскольку при внезапном прекращении приема (особенно после длительного лечения) возможно развитие синдрома отмены.
При внутрикоронарном введении при наличии стеноза двух сосудов нельзя вводить нифедипин в третий открытый сосуд из-за опасности выраженного отрицательного инотропного действия.
В период курсового лечения не допускать употребления алкоголя вследствие риска чрезмерного снижения АД.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
В начале лечения следует избегать вождения транспортных средств и других потенциально опасных видов деятельности, требующих быстроты психомоторных реакций. В процессе дальнейшего лечения степень ограничений определяют в зависимости от индивидуальной переносимости нифедипина.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении с антигипертензивными препаратами, диуретиками, производными фенотиазина усиливается антигипертензивное действие нифедипина.
При одновременном применении с антихолинергическими средствами возможны нарушения памяти и внимания у пациентов пожилого возраста.
При одновременном применении с нитратами усиливается антиангинальный эффект нифедипина.
При одновременном применении с препаратами кальция уменьшается эффективность нифедипина в связи с антагонистическим взаимодействием, обусловленным повышением концентрации ионов кальция в экстрацеллюлярной жидкости.
Описаны случаи развития мышечной слабости при одновременном применении с солями магния.
При одновременном применении с дигоксином возможно замедление выведения дигоксина из организма и, следовательно, повышение его концентрации в плазме крови.
При одновременном применении с дилтиаземом усиливается антигипертензивное действие.
При одновременном применении с теофиллином возможны изменения концентрации теофиллина в плазме крови.
Рифампицин индуцирует активность ферментов печени, ускоряя метаболизм нифедипина, что приводит к уменьшению его эффективности.
При одновременном применении с фенобарбиталом, фенитоином, карбамазепином уменьшается концентрация нифедипина в плазме крови.
Имеются сообщения о повышении концентрации нифедипина в плазме крови и увеличении его AUC при одновременном применении с флуконазолом, итраконазолом.
При одновременном применении с флуоксетином возможно усиление побочного действия нифедипина.
В отдельных случаях при одновременном применении с хинидином возможно снижение концентрации хинидина в плазме крови, а при отмене нифедипина возможно значительное повышение концентрации хинидина, что сопровождается удлинением интервала QT на ЭКГ.
Циметидин и, в меньшей степени ранитидин, повышают концентрацию нифедипина в плазме крови и, таким образом, усиливают его антигипертензивное действие.
Этанол может усиливать действие нифедипина (чрезмерная артериальная гипотензия), что вызывает головокружение и другие нежелательные реакции.
Антагонист кальция нифедипин в лечении артериальной гипертонии у беременных: за и против
Опубликовано в журнале:
Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2007; 6(2)
Н.К. Рунихина, Б.Я. Барт, О.Н. Ткачева
Российский государственный медицинский университет Росздрава. Москва, Россия
Calcium antagonist nifedipine in treating pregnant women with arterial hypertension: pro and contra
N.K. Runikhina, B.Ya. Bart, O.N. Tkacheva
Russian State Medical University, State Federal Agency for Health and Social Development. Moscow, Russia Антагонист кальция нифедипин является антигипертензивным и антиангинальным препаратом, обладает вазодилатирующим действием и широко используется в кардиологической практике. Согласно рекомендациям Европейского кардиологического общества по ведению беременных с сердечно-сосудистыми заболеваниями 2003 и ВНОК 2003, нифедипин может быть применен при гипертензивных состояниях в период беременности. Опыт использования препарата в качестве антигипертензивного и токолитического средства у беременных положительный. Безопасность нифедипина в III триместре не вызывает сомнения в связи с достаточным количеством наблюдений; тератогенные и эмбриотокстические проявления в первой половине беременности не находят клинического подтверждения. Нифедипин при назначении per os эффективно снижает кризовое повышение АД. Регулярное применение препарата при гипертензивных состояниях во время беременности позволяет контролировать уровень АД, препятствует резкому его повышению.
Ключевые слова: гипертензивные состояния, беременность, нифедипин.
Calcium antagonist nifedipine, an antihypertensive and anti-anginal medication with vasodilating action, is widely used in cardiology practice. According to the recommendations on cardiovascular disease management in pregnancy, by the European Society of Cardiology (2003) and Society of Cardiology of the Russian Federation (2003), nifedipine could be used for hypertension treatment in pregnancy. Positive experience of nifedipine use as an anti-hypertensive and tocolytic agent has been obtained. The medication has been proved as safe in III pregnancy trimester; its teratogenic and embryotoxic effects in the first pregnancy half have not been confirmed in clinical practice. Oral nifedipine effectively reduces increased blood pressure (BP) in hypertensive crises. Regular nifedip-ine therapy in pregnancy-associated hypertension facilitates effective BP control and prevents hypertensive crises.
Key words: Hypertensive states, pregnancy, nifedipine.
Артериальная гипертония (АГ) при беременности встречается у 5-15% женщин и существенно осложняет ее прогноз; она является основной причиной материнской смертности, преждевременных родов, перинатальных потерь и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у женщин. Выделяют два принципиально разных по патогенезу варианта АГ: хроническую АГ и гестационную. Первый вариант включает АГ любой этиологии, которая наблюдалась у женщины до беременности либо была диагностирована до 20 недели ее развития. Гестационная АГ индуцируется беременностью, развивается во второй половине (после 20 недели гестации), характеризуется нарушением полиорганной перфузии и при прогрессировании может трансформироваться в наиболее тяжелые осложнения беременности – преэклампсию: гестационная АГ и протеинурия, и эклампсию с присоединением судорог. У беременных с АГ примерно в 30% случаев диагностируется хроническая А Г, гестационная АГ и преэклампсия – эклампсия в 70% [14,17]. Хроническая АГ наблюдалась у 72% женщин с повышенным АД после 20 недели беременности; у трех четвертей из них развилась преэклампсия [62]. Предшествующая, даже мягкая, хроническая АГ увеличивает риск развития преэклампсии в 2 раза, тем самым значительно ухудшая прогноз беременности и родов [1,54].
Тактика ведения беременных и родовспоможения при различных формах АГ существенно отличается. Благоприятное для матери снижение АД может быть сопряжено с ухудшением маточно-плацентарного кровотока, гемодинамики плода и задержкой его внутриутробного развития [36,58]. Согласно Европейским рекомендациям по диагностике и лечению АГ у беременных при неосложненном течении мягкой и умеренной АГ возможно ограничиться рядом немедикаментозных мероприятий, прежде всего организацией лечебно-охранительного режима. Фармакотерапия АГ антигипертензивными препаратами (АГП) рекомендована при АД ≥ 150/95 мм рт.ст. При наличии у матери с хронической АГ поражения органов-мишеней (ПОМ) или тяжелых сопутствующих заболеваний, которые могут влиять на прогноз, а также при присоединении преэклампсии либо при раннем до 28 недели развитии гестационной АГ АГП назначаются при АД ≥140/90 мм рт.ст. [60]. Осложнение беременности с развитием гестационной АГ и преэклампсии требует госпитализации. Проведение комплекса лечебных мероприятий способствует улучшению прогноза. Родоразрешение в такой ситуации является наиболее патогенетически обоснованным и радикальным. Гестационная АГ и преэклампсия наиболее часто наблюдаются непосредственно перед родами. Развитие этих состояний в последние недели беременности и в родах, как правило, имеет минимальный риск возникновения осложнений у матери и новорожденного. Напротив, появление гестационной АГ и/или преэклампсии до 35 недели беременности приводит к развитию тяжелых материнских и перинатальных осложнений и потерь. Решение вопроса немедленного родоразрешения или пролонгации беременности зависит от срока беременности, зрелости плода и тяжести состояния матери [58]. Подготовка к родам и проведение последних целесообразны при достаточной зрелости плода. До 34 недели беременности при нетяжелой гестационной АГ используют антигипертензивную терапию, позволяющую пролонгировать беременность и улучшить функциональное состояние плода [3,8,10,28,45]. Приводятся данные о том, что на исход беременности и родов при преэклампсии влияет, прежде всего, уровень повышенного артериального давления (АД), в меньшей степени прогноз зависит от тяжести протеинурии. Назначение АГП является основным компонентом лекарственной терапии преэклампсии, позволяющей избежать осложнения у матери и плода [24]. Возможности применения современных АГП при АГ у беременных ограничиваются рядом обстоятельств, среди которых основными являются отсутствие по этическим соображениям достаточного количества рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований у этой категории пациенток. Существующие в настоящее время зарубежные и отечественные рекомендации по ведению больных АГ (Седьмой доклад Объединенного Национального комитета по профилактике, диагностике, оценке и лечению А Г, США 2003, Рекомендации Европейского Общества Гипертонии и Европейского Общество Кардиологов 2003, ВНОК 2003) и рекомендации Комитета экспертов Европейского кардиологического общества по ведению беременных с CCЗ 2003 основаны на многолетних и значительных наблюдениях по использованию ряда АГП, эффективность и безопасность которых для матери и плода подтверждена клиническими исследованиями. Из имеющегося многообразия АГП различных групп для лечения АГ у беременных названы метилдопа, β-адреноблокаторы (β-АБ), α-β-АБ лабеталол, антагонисты кальция (АК) и некоторые вазодилататоры миотропного действия [12,36,59,60]. АК и, прежде всего, нифедипин, как наиболее изученный препарат этой группы, занимают одно из лидирующих положений в списке АПГ, используемых для лечения АГ в период гестации. Анализ накопленного к настоящему времени отечественного и зарубежного опыта по применению нифедипина в акушерской практике позволяет клиницистам выделить наиболее существенные положительные лечебные эффекты, обозначить возможные ограничения для применения, отметить, и не исключено, развеять существенные предостережения в использовании нифедипина при АГ беременных.
История использования нифедипина в акушерской практике началась с применения в качестве снижающего родовую деятельность токолитического средства при угрозе прерывания беременности. В исследованиях, посвященных изучению токолитических свойств нифедипина, отмечалась его эффективность и безопасность [42]. Угроза прерывания беременности существует у каждой четвертой женщины с АГ [15,24], поэтому сочетание антигипертензивного и токолитического действий нифедипина в таких случаях повышало его эффективность.
Нифедипин как токолитик имеет ряд дополнительных преимуществ перед другими препаратами, использующимися в аналогичных ситуациях. Проведенный мета-анализ продемонстрировал большую по сравнению с β-миметиками эффективность его при наличии опасности развития преждевременных родов, что в дальнейшем сопровождалось значительным снижением частоты и объема использования интенсивной терапии у новорожденных, а также уменьшением риска развития респираторного дистресс-синдрома [52]. Однако существуют отдельные сообщения, ставящие под сомнение токолитический эффект нифедипина. При применении нифедипина 20 мг per os каждые 4-6 часов у женщин с 24-33 неделями беременности с целью ее продления не было обнаружено достоверного увеличения срока по сравнению с группой контроля, не использовавших токолитические средства [26]. Нифедипин по токолитическому эффекту незначительно уступает антагонисту окситоцина – атосибану [41].
Основные механизмы действия нифедипина
АК применяются в кардиологии > 30 лет. Широкому использованию их в клинической практике способствуют подтвержденные в ряде крупных, клинических исследований высокие антигипертензивная и антиангинальная эффективности, хорошая переносимость и отсутствие неблагоприятных метаболических влияний. Механизм действия АК дигидропиридинового класса, представителем которого является нифедипин, заключается в блокаде медленных кальциевых каналов, ингибировании транспорта ионов Са 2+ через мембрану гладкомышечных клеток сосудов без влияния на концентрацию Са 2+ в плазме, но с уменьшением накопления Са 2+ внутри клеток. Это вызывает расширение артерий и артериол, что уменьшает общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) и, следовательно, снижает АД и нагрузку на сердце. Препараты нифедипина пролонгированного действия (SR), обладая прямым коронаролитическим эффектом, улучшают снабжение миокарда кислородом и уменьшают потребности в нем, что позволяет применять их при лечении стенокардии. Выраженная вазодилатация на фоне приема нифедипина обусловлена не только блокадой кальциевых каналов, но и стимуляцией высвобождения эндотелиальными клетками оксида азота (NO), являющегося мощным природным вазодилататором. NO высвобождается также из тромбоцитов, что содействует антигипертензивному и антитромботическому эффектам. Нифедипин усиливает синтез другого вазодилататора – брадикинина [9,33]. Сосудистый спазм любой локализации, включая вазоспастическую стенокардию, служит показанием к назначению дигидропиридинового АК нифедипина. Нифедипин оказывает дополнительные антиокислительное и антиатерогенное действия – стабилизация плазматической мембраны, препятствующая проникновению и депонированию свободного холестерина в сосудистой стенке, что позволяет назначать его при стабильных формах стенокардии. У больных стенокардией в сочетании с АГ не рекомендуется широкое использование короткодействующих дигидропиридинов из-за возможных ишемических осложнений при быстром падении АД и развитии рефлекторной тахикардии, уменьшающих коронарную перфузию и увеличивающих потребности миокарда в кислороде. Имеются сообщения о том, что при использовании короткодействующего нифедипина в больших дозах (> 60 мг/сут.) повышается смертность больных, перенесших инфаркт миокарда (ИМ). При недостаточности кровообращения, нестабильной стенокардии и остром ИМ назначение нифедипина короткого действия противопоказано. Применение короткодействующей формы нифедипина у других категорий больных не вызывает опасений [31,53]. Позднее проведенные многочисленные, рандомизированные, клинические исследования с использованием дигидропиридиновых АК SR не обнаружили каких-либо оснований, позволяющих сомневаться в их безопасности [5,11].
Побочные эффекты нифедипина невелики, обусловлены вазодилатацией и ограничиваются появлением головной боли, покраснением лица, отеком лодыжек. Редко возникают ортостатическая гипотония, сердцебиение, сердечная недостаточность, головокружение и слабость.
Лечение АГ у всех пациентов, включая беременных, предусматривает оптимальный контроль за уровнем АД в течение суток, поэтому одним из принципов современной фармакотерапии данной патологии является использование препаратов длительного действия. Нифедипин SR способен обеспечить плавное и устойчивое снижение АД, не вызывает значительных колебаний в суточном профиле АД, уменьшает проявление неблагоприятных эффектов дигидропиридинов. Длительное лечение АГ исключает применение короткодействующего нифедипина, который может быть рекомендован только для купирования нетяжелых гипертонических кризов при условии индивидуального выбора лечения с учетом возможных противопоказаний и взаимодействия с другими препаратами.
Дигидропиридиновые АК способствуют предупреждению прогрессирования ПОМ при АГ. Длительное использование (в течение ≥ 1 года) нифедипина вызывает обратное развитие гипертрофии миокарда левого желудочка, способствует снижению риска мозгового инсульта. В Европейских рекомендациях, 2003, дигидропиридиновые АК показаны как препараты выбора у пожилых пациентов, у пациентов с изолированной систолической АГ, стенокардией, заболеваниями периферических сосудов, атеросклерозе сонных артерий, а также при беременности [36].
Эффективность применения нифедипина при АГ у беременных
АГ при беременности, прежде всего гестационная и преэклампсия, характеризуется прогрессированием и в некоторых случаях (эклампсия) катастрофически быстрым развитием осложнений. Нифедипин, являясь активным вазодилататором, уменьшающим ОПСС, сохраняет при беременности высокую антигиперензивную эффективность, о чем свидетельствует ряд отечественных и зарубежных исследований. Нифедипин при однократном приеме является эффективным препаратом у беременных с кризовым течением АГ, быстро и безопасно снижая повышенное АД [23,55]. При длительном, регулярном применении с контролем АД нифедипин препятствует резкому его повышению [27].
Были описаны особенности антигипертензивного действия нифедипина при различных вариантах течения АГ беременных [21]; использовали метод 24-часового суточного мониторирования (СМ) АД для оценки антигипертензивной активности препарата при 7-14 дневном применении у беременных с хронической АГ, а также у женщин с развившейся преэклампсией. В обеих группах наблюдался достоверный антигипертензивный эффект, но были выявлены различия в изменениях суточного ритма АД. В группе женщин с преэклампсией более значимое снижение АД регистрировалось преимущественно в вечерние и ночные часы. При хронической АГ наблюдалось равномерное снижение АД в течение всех суток.
По данным отдельных авторов нифедипин по своему антигипертензивному действию не уступает, а в некоторых случаях имеет преимущества перед другими АГП, рекомендованными для быстрого при кризах и длительного снижения и контроля АД у беременных [61]. Рандомизированное, двойное слепое исследование эффектов нифедипина и лабеталола при неотложных гипертензивных состояниях в период беременности продемонстрировало, что при пероральном применении нифедипина желаемый эффект достигался быстрее, чем при в/в введении лабеталола [61]. В литературе имеются данные о том, что антигипетензивный эффект нифедипина был сопоставим с эффектами метилдопы, β-АБ и их комбинаций у пациенток с преэклампсией [40].
При исследовании трех вариантов лечения: в/в введение гидралазина, лабеталола и использование нифедипина per os не было обнаружено преимуществ ни одного из препаратов. Антигипертензивная эффективность их у первородящих беременных-гипертоников была одинаковой, но в группе повторнородящих лабетаталол оказался более эффективным [38]. Сравнительное изучение нифедипина и гидралазина при тяжелой преэклампсии в рамках проспективного, рандомизированного, клинического исследования выявило одинаковый антигипертензивный эффект препаратов при менее выраженном неблагоприятном влиянии нифедипина на плод. В группе нифедипина оценка новорожденных по шкале Апгар была достоверно выше [63]. Сообщается о том, что новорожденные дети, матери которых получали нифедипин с целью контроля АД, имели достоверно больший вес при рождении по сравнению с группой, в которой использовался гидралазин. Исследователи обращают внимание на удобство, безопасность и предсказуемость в использовании нифедипина по сравнению с гидралазином при одинаковом антигипертензивном эффекте препаратов [44].
В другом рандомизированном исследовании приводятся данные о том, что у беременных с преэклампсией при назначении нифедипина необходимость повторного приема препарата возникала реже, и по сравнению с гидралазином удлинялся период до последующего повышения АД. У повторнородящих пациенток нифедипин быстрее снижал АД. При длительном применении в условиях тяжелой преэклампсии нифедипин проявлял более выраженный по сравнению с гидралазином антигипертензивный эффект. Выявленные определенные преимущества нифедипина перед гидралазином позволили рекомендовать его к использованию в качестве препарата первой линии при АГ у беременных [18].
Опыт применения АК при АГ у беременных уступает пока более длительному использованию метилдопы и β-АБ. Основываясь на имеющихся данных многих исследований Комитет экспертов Европейского кардиологического общества по ведению беременных с ССЗ, 2003, рекомендует использовать АК дигидропиридиновой группы при остром и хроническом повышении АД у беременных в случаях, когда оно рефрактерно к терапии метилдопой или β-АБ, либо существуют противопоказания для назначения указанных средств [2,6,30,47,54,58,60].
Нифедипин при использовании в качестве препарата второй линии на фоне недостаточной эффективности метилдопы у женщин с гестационной АГ или преэклампсией оказался более эффективным и безопасным препаратом по сравнению с празозином, ассоциирующимся с повышенной частотой антенатальной гибели плода [37].
Применение нифидепина для купирования острого повышения АД во время беременности позволяет использовать короткодействующую его форму (Коринфар®, УНО, PLIVA, Республика Хорватия). Препарат назначается в дозе 10 мг/сут. однократно per os. При необходимости прием препарата можно повторить. Средняя суточная доза составляет 40 мг (4 таблетки по 10 мг). При хроническом повышении АД предпочтительней использовать нифедипин SR, содержащий 20 мг активного вещества. Суточная доза также составляет 40 мг, кратность приема – 2 раза в день.
Резюме эффектов нифедипина при АГ у беременных
Гемодинамические эффекты нифедипина при гестационной АГ являются благоприятными. Нифедипин уменьшает ОПСС, увеличивает сердечный индекс, при этом не изменяет частоту сердечных сокращений (ЧСС) плода [55].
Использование дигиропиридинового АК нифедипина при АГ у беременных обосновано с точки зрения патогенеза. В настоящее время существуют многочисленные данные о механизмах возникновения гестационной АГ и преэклампсии, среди которых наиболее значимыми признаны патологические изменения в области спиральных артерий плаценты при неполноценной инвазии трофобласта. Происходит ремоделирование спиральных маточных артерий и высвобождение малоизученных до настоящего времени факторов, механизм действия которых сводится к нарушению функции эндотелия [29]. Генерализованная эндотелиальная дисфункция ведет к спазму сосудов и нарушению тканевой перфузии, а также к активации свертывающей системы с возникновением синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови 14. Нифедипин не только эффективно снижал АД, но и увеличивал эндотелий-зависимую вазодилатацию плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией [15]. Использование корригирующей эндотелиальную дисфункцию способности нифедипина у беременных с преэклампсией является патогенетически обоснованным.
Одним из дополнительных гемодинамических проявлений действия нифедипина является его способность улучшать мозговой кровоток. Проведенное исследование среди беременных, которые требовали острой или хронической антигипертензивной терапии, с ультразвуковым определением кровотока в средней мозговой артерии женщин при применении нифедипина и метилдопы выявило снижение АД и скоростных показателей в средней мозговой артерии в обеих группах с преимуществом для нифедипина, влияние которого оказалось более значимым и продолжительным. Изменение скорости кровотока в мозговой артерии происходило независимо от изменений АД или ЧСС. Снижение мозгового кровотока при использовании нифедипина или метилдопы подтверждает существование вазоспазма церебральных артерий у женщин с преэклампсией и прямого вазодилатирующего эффекта используемых АГП [57].
В отдельных работах приводятся сведения о других положительных эффектах при назначении нифедипина при АГ у беременных. Был обнаружен [61] дополнительный диуретический эффект; нифедипин достоверно увеличивает мочеотделение на протяжении суток у беременных с гестационной АГ. Отмечено снижение протеинурии у беременных с сахарным диабетом на фоне приема нифедипина [20]. Имеются сообщения о способности нифедипина снижать выработку тромбоцитами тромбоксана А2, что способствует улучшению микроциркуляции при АГ [50].
Безопасность нифедипина при беременности
Дигидропиридиновые АК (нифедипин, нифедипин SR) по существующей в США классификации лекарственных препаратов Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA–Food and Drug Administration) относятся к классу «С», т. е. к препаратам, в экспериментальных исследованиях которых выявлен риск для плода (тератогенное, эмбриотоксическое действие), поэтому у беременных лекарственные средства могут назначаться, когда ожидаемый терапевтический эффект превышает потенциальный риск для плода [2,4,14].
Нарушение эмбриогенеза при применении некоторых АК было установлено в эксперименте на лягушках, однако в клинических исследованиях не наблюдалось повышения частоты врожденных аномалий под влиянием АК [16,18,19,25,27,32,46,47,60,61]. Данные небольшого ретроспективного исследования показали, что нифедипин и верапамил не повышали частоту врожденных аномалий у детей, матери которых принимали препарат в I триместре гестации [48]. Высказанные ранее опасения о тератогенных эффектах дигидропиридинов не нашли своего подтверждения при обследовании беременных, лечившихся нифедипином в I триместре [43,45,47]. В настоящее время наибольший клинический опыт имеется по использованию дигидропиридиновых АК у беременных во II и III триместрах. В работах, посвященных изучению токолитического и антигипертензивного эффектов нифедипина у беременных, отмечается безопасность препарата, отсутствие неблагоприятного влияния на плод и новорожденного, в т.ч. при длительном (18 месяцев) наблюдении за детьми, матери которых применяли нифедипин во время беременности [22,27,42,52,56].
Исследование маточно-плацентарного кровотока, а также кровотока в пупочной артерии, аорте, внутренней сонной артерии плода в условиях длительного использования нифедипина per os в дозе 40-80 мг/сут. у женщин с преэклампсией в период 26-35 недель беременности не обнаружило достоверного его нарушения при снижении у матери систолического и диастолического АД [51]. Сходные результаты приводятся в работах других исследователей.
По данным ультразвукового исследования внутрисердечной гемодинамики и кровотока в среднемозговых артериях у плода, а также маточно-плацентарного кровообращения при остром назначении нифедипина в качестве токолитического препарата у соматически здоровых женщин перед родами регистрировали стабильность кровотока [35]. Продолжение исследования тех же авторов по изучению маточного и пупочного кровотока, а также кровотока в среднемозговых артериях плода и его внутрисердечной гемодинамики при более длительном применении (48 часов наблюдения) нифедипина в качестве токолитического препарата в целом подтвердило ранее выявленные изменения. На фоне достоверного снижения АД у матери была обнаружена стабильная внутрисердечная гемодинамика плода, неизмененный кровоток в пупочной артерии и некоторое снижение церебрального кровотока плода [34].
Сублингвальное применение нифедипина не рекомендовано при беременности, т. к. существует опасность резкого неконтролируемого падения АД. Индуцированная гипотония, безусловно, отрицательно сказывается на плацентарном кровотоке и церебральной гемодинамике матери [7, 39] Короткодействующий нифедипин нежелательно использовать при длительном лечении АГ беременных, поскольку, обладая максимальным по сравнению с амлодипином, клофелином, атеналолом, небивололом и метилдопой антигиперотензивным эффектом, он проявил максимальную вариабельность (Вар) АД по данным СМАД [15]. Повышенная Вар АД, как известно, является неблагоприятным фактором, способствующим нарушению органного кровообращения и развитию осложнений.
В схему медикаментозного лечения преэклампсии входит в/в (реже внутримышечное) введение магния сульфата. Основной целью назначения этого препарата служит профилактика эклампсии. Магния сульфат обладает противосудорожным эффектом, увеличивает мозговой кровоток, уменьшает отечность мозговой ткани; препарат положительно влияет на маточно-плацентарный кровоток, увеличивая его, обеспечивает нормальную жизнедеятельность плода. В/в ведение препарата сопровождается кратковременным снижением АД, что в условиях преэклампсии, безусловно, является положительным фактором. Существовавшее ранее мнение об опасной комбинации нифедипина и сульфата магния в связи с возможностью развития гипотензии, угнетения сократимости миокарда, ИМ и нервно-мышечной блокады [2,16,32,36,60] не находит подтверждения в других исследованиях, где был проведен ретроспективный анализ 162 случаев одновременного применения сульфата магния и нифедипина у женщин с преэклампсией. Сравнивали частоту развития гипотензии, нейромышечной блокады и других серьезных, связанных с назначением магния сульфата осложнениями. В группу контроля вошли женщины с преэклампсией (215 наблюдений), у которых сульфат магния назначали либо изолированно, либо в сочетании с каким-то другим антигипертензивным препаратом. Отсутствие достоверного увеличения риска серьезных, связанных с магнием, эффектов в исследуемой группе позволило сделать вывод о безопасности одномоментного использования нифедипина и сульфата магния. Однако действующие в настоящее время рекомендации по ведению беременных с АГ содержат предостережения об опасности комбинации сульфата магния и нифедипина [36,60].
Заключение
Нифедипин является эффективным и безопасным лекарственным средством при АГ у беременных. Применение его возможно для лечения острого и хронического повышения АД во время беременности. Патогенетическая обоснованность использования нифедипина позволяет рекомендовать его в качестве препарата выбора для лечения гипертензивных состояний у беременных.
Литература