Нейротрофическая активность что это
Современные методы лечения хронической цереброваскулярной недостаточности: роль нейротрофинов
Широкое распространение нарушений мозгового кровообращения, неуклонный рост их частоты, высокий процент летальности и инвалидизации обусловливают социальную значимость проблемы изучения церебральных сосудистых заболеваний [1, 2].
Хроническая ишемия мозга – синдром прогрессирующего многоочагового или диффузного поражения головного мозга, клинически проявляющийся неврологическими и психоэмоциональными нарушениями, обусловленный хронической сосудистой мозговой недостаточностью и/или повторными эпизодами острых нарушений мозгового кровообращения [3].
В большинстве случаев цереброваскулярная недостаточность развивается вследствие различных факторов риска либо их сочетания, а также факторов внешней среды и наследственной предрасположенности. При этом ни один из факторов риска не ответственен в полной мере за выраженность неврологических нарушений и характер течения заболевания, что подтверждает сложность механизмов возникновения и прогрессирования острой и хронической сосудистой мозговой недостаточности.
Морфофункциональные изменения при хронической ишемии мозга обусловлены недостаточностью мозгового кровообращения в относительно стабильной форме или в виде повторных кратковременных эпизодов дисциркуляции, которые как протекают бессимптомно, так и проявляются клинически. Степень структурных изменений мозга при дисциркуляции колеблется от изменений в отдельных нейронах, глиоцитах и волокнах белого вещества до инфарктов различной величины и локализации, что в итоге ведет к очаговым изменениям головного мозга, диффузным изменениям белого вещества и церебральной атрофии [5–8].
Формирование любого очага ишемического повреждения сопровождается синтезом и секрецией широкого спектра регуляторных пептидов, направленной миграцией воспалительных клеток, активацией разнообразных сигнальных молекул. Начальным звеном данной патологической цепи, формирующейся на фоне различных факторов риска, становится первичный системный гуморальный («цитокиновый») ответ и в последующем эндотелиальная дисфункция, приводящая к повреждению гематоэнцефалического барьера [9, 10]. В норме гематоэнцефалический барьер, с одной стороны, ограничивает транспорт из крови в мозг потенциально токсичных и вредных веществ, а с другой – обеспечивает транспорт газов, питательных веществ, изолирует мозг от контроля иммунной системы и позволяет лишь отдельным мононуклеарным клеткам мигрировать в центральную нервную систему. В результате этого центральная нервная система относительно изолирована и «чужеродна» в иммунологическом отношении [9, 11–13].
Успешное развитие и внедрение в медицинскую науку современных технологий дополнили представления о патогенезе ишемии мозга и заложили основу формирования принципиально новых концепций патогенеза нарушений мозгового кровообращения. В настоящее время подтверждено отсутствие прямого тождества между понятиями кратковременной острой/подострой фокальной церебральной ишемии, подразумевающей возможность обратимости метаболических изменений в ткани мозга, и инфарктом мозга, то есть стойким морфологическим дефектом. Эти состояния отличаются не только количественным и временным аспектами ишемии, но и комплексом гемодинамических и метаболических нарушений, происходящих на определенной стадии недостаточности кровообращения мозга и генетической запрограммированности метаболизма мозга. Нарушение функций митохондрий и их деструкция считаются одной из причин развития окислительного стресса – процесса образования активных форм кислорода: супероксидов и перекиси водорода, окислителей, разрушающих клеточное содержимое, включая ДНК. Окислительный стресс – предтеча развития клеточной смерти, он активирует нейротрофины, которые входят в систему защитных процессов нервной системы и приводят к включению процессов нейропластичности [14]. В зависимости от природы поражения выделяют три типа клеточной смерти: апоптоз, аутофагию и некроз.
Апоптоз – природный морфобиохимический процесс уничтожения «ненужных» клеток, регулируемый механизм упорядочения качественного состава клеточной популяции. Он играет важную роль в процессе эмбрионального развития, функционировании иммунной системы, а также любой другой системы, поскольку является составной частью нормального клеточного оборота. Предполагают огромное значение процесса программированной гибели нейронов для регуляции клеточного гомеостаза зрелой мозговой ткани [14–16]. Однако апоптоз также вносит вклад в формирование различных патологических процессов: нейродегенеративных заболеваний, травм нервной системы, недостаточности мозгового кровообращения, шизофрении, демиелинизирующих заболеваний, эпилепсии и др. [17–19]. Значимость апоптоза при острых состояниях не так существенна, он является одним из значимых отдаленных последствий ишемии мозга [20–22]. В зависимости от характера биохимической сигнализации, которой подвергается клетка, различают внутренний (каспазозависимый и каспазонезависимый) и внешний пути активации апоптоза.
Каскад апоптозных процессов может быть либо спровоцирован через медиаторы (глутамат, интерлейкины и др.), либо запущен причинами, связанными с ишемией клетки, ее повреждением, токсическим воздействием или прямым действием на геном клетки (вирусы). Биохимические процессы, сопровождающие апоптоз, проявляются экспрессией специфических генов и трансляцией особых белков клетки: классических медиаторов, нейропептидов, ростовых и нейротрофических факторов [21–23].
Нейротрофические факторы, или нейротрофины, – общее название секретируемых белков, поддерживающих жизнеспособность, стимулирующих развитие и активность нейронов. Эти белки входят в обширное семейство факторов роста. Их выделяют за особую роль в воздействии на нейроны, но они экспрессируются и в других тканях и органах, как и иные факторы роста, не называемые нейротрофинами, оказывают некоторое влияние на нейроны.
К нейротрофическим факторам относят физиологически активные полипептиды, которые регулируют рост и дифференцировку нейронов в развивающихся системах и их функциональную стабильность. В зрелом возрасте нейротрофические факторы защищают нейрональные структуры от травматического, гипоксического, ишемического и других повреждений [21, 24]. Способность нейротрофических и ростовых факторов влиять на рост и дифференцировку нервных клеток, а также стимулировать синтез других физиологически активных субстанций лежит в основе регуляции развивающегося мозга, а также определяет адаптивную функцию нейротрофинов в формировании пластичности зрелого мозга.
Существующие данные свидетельствуют о важной роли нейротрофических факторов и в генезе нейродегенеративных процессов, патогенетические механизмы которых соответствуют представлениям о нейроапоптозе. Установлено, что введение растворимого фактора роста нервной ткани непосредственно в мозг (интравентрикулярно) может полностью предотвращать вызванную каким-либо повреждением дегенерацию холинергических нейронов [24]. В нескольких независимых исследованиях установлено, что введение мышиного фактора роста нервов кроликам делает обратимой спонтанную (возрастную) дегенерацию холинергических нейронов в ядрах основания мозга [25] и предупреждает утрату памяти у экспериментальных животных. Кроме того, удалось доказать, что интрацеребральное введение мышиного фактора роста нервов существенно усиливает активность ацетилхолинтрансферазы и повышает уровень ацетилхолина в мозге [25].
Факторы роста по ряду признаков сходны с цитокинами. Поэтому, взаимодействуя с рецепторами, они могут влиять на активность клеток иммунной системы и частично контролировать воспалительные процессы в мозге, участвующие в каскаде апоптозных процессов. Одновременное снижение содержания в организме инсулиноподобного фактора роста 1 и повышение уровня фактора некроза опухоли альфа указывает на неблагоприятное течение патологических процессов в мозге, поскольку инсулиноподобный фактор роста влияет на процессы нейропротекции, а фактор некроза опухоли потенцирует процессы воспаления и нейротоксичности.
В экспериментальных работах показано, что степень когнитивных нарушений напрямую зависит от процессинга нейротрофического фактора мозга, который задействован в стимуляции роста нервных клеток и других репаративных процессах, происходящих в нервной ткани [9, 23, 26, 27]. При иных видах патологии определены такие нейротрофические факторы, как фактор роста нервов, нейротрофический мозговой фактор, глиальный нейротрофический фактор. Они участвуют в стимуляции роста нервных клеток, которые индуцируют дифференцировку нейронов, усиливающих репаративные процессы нервной ткани после повреждения [27, 28]. В настоящее время известно, что нейрогенез происходит не только в эмбриональном и раннем постнатальном периодах, но и во взрослом возрасте [29]. Вышеперечисленные исследования позволяют предположить важную роль нейротрофических факторов в процессах восстановления за счет стимуляции нейрогенеза преимущественно в субвентрикулярной зоне и зубчатой извилине, а также активации нейрорепаративных процессов, то есть их участие в процессе нейропластичности [30]. Нейропластичность может реализовываться на различных уровнях – молекулярном, синаптическом, нейрональном, а также уровне модуля (локальная нейронная сеть) и мультимодульном уровне (отдел мозга или мозг в целом) [31–33].
При хронической церебральной ишемии легкой степени отмечается умеренная активация механизмов синаптической пластичности, при умеренной недостаточности кровообращения – максимальная. Пластическая реорганизация сохранившихся синапсов сочетается с активацией неосинаптогенеза, дифференцировкой незрелых контактов. При тяжелой хронической церебральной ишемии пластичность реализуется в основном посредством механизмов реорганизации сохранившихся функционально активных синапсов, что, вероятно, недостаточно для обеспечения эффективной межнейронной интеграции [32].
Таким образом, современные представления об участии в патогенезе недостаточности мозгового кровообращения сложного каскада молекулярных процессов окислительного стресса, различных видах клеточной смерти – некрозе, апоптозе (внешнем и внутреннем), аутофагии, а также стимуляции и развитии нейропластичности важны для понимания клинических проявлений заболевания и объяснения клинико-нейровизуализационных несоответствий. Кроме того, они открывают перспективы для разработок новых терапевтических воздействий, где использование нейротрофических факторов имеет приоритетное значение.
Как отметила Р. Леви-Монтальчини в 1986 г. при получении Нобелевской премии за открытие нейротрофического фактора, «…поскольку гибель клеток нейрональной популяции может быть связана со сниженным уровнем нейротрофических факторов, таких как фактор роста нервов, их экзогенная поддержка или стимуляция эндогенного продуцирования фармакологическими средствами может открыть новые обещающие подходы к разработке эффективной терапии…» [34, 35].
Новые знания о нейропептидах с их предположительно высокой терапевтической активностью привлекли к ним значительный интерес фармакологов. Важное направление нейропротекции – разработка и внедрение в клиническую практику препаратов с выраженными нейротрофическими и ростовыми свойствами. Современная нейрохимия доказала, что нейропептиды несут основную нейротрофическую фармакологическую нагрузку.
Вместе с тем природные нейротрофические факторы (фактор роста нейронов, нейротрофический цилиарный фактор и др.) при попытке использования в клинических испытаниях оказались неспособными проникать через гематоэнцефалический барьер, что потребовало применения инвазивных методов типа внутрижелудочковых инфузий. Однако данная методика приводила к развитию побочных эффектов – гипералгезии и похудению [36].
Церебролизин (EVER Neuro Pharma, Австрия) – естественно сбалансированная смесь пептидов и аминокислот. Препарат успешно используется уже более 50 лет. При внутривенном и внутримышечном введении Церебролизина низкомолекулярные биологически активные нейропептиды, входящие в его состав, преодолевают гематоэнцефалический барьер и поступают непосредственно к нервным клеткам. В этом заключается отличие олигопептидов Церебролизина от фактора роста нервов, крупные молекулы которого с трудом проникают в центральную нервную систему.
Действие Церебролизина определяется комплексом реакций, характерных для нейротрофинов:
Экспериментальные исследования показали, что Церебролизин уменьшает потребность мозга в кислороде, формируя его повышенную резистентность к факторам гипоксии. Доказаны антиоксидантные свойства препарата, обусловленные торможением процессов свободнорадикального окисления и перекисного окисления липидов, а также положительным влиянием на гомеостаз микроэлементов (магния, селена, марганца, ванадия), обладающих антиоксидантными свойствами. Кроме того, подтверждено положительное воздействие Церебролизина на состояние холинергических нейронов, сопровождающееся достоверным изменением уровня ацетилхолинэстеразы, что, по-видимому, является одним из механизмов ноотропного эффекта препарата.
Многогранные метаболические эффекты Церебролизина, данные о его нейротрофическом, нейромодуляторном, антигипоксическом и антиоксидантном действии, а также доказанные безопасность и хорошая переносимость создали предпосылки для его применения в клинических условиях.
Важные доказательства нейротрофической активности Церебролизина получены в клинических исследованиях X.A. Alvarez и соавт. [40, 41]. У 141 пациента с деменцией и 56 пациентов с синдромом мягкого когнитивного снижения выявлен повышенный уровень фактора некроза опухоли альфа и сниженный инсулиноподобный фактор роста 1 в сыворотке крови [40]. При лечении Церебролизином в течение 24 недель установлено снижение уровня фактора некроза опухоли альфа и достоверное увеличение концентрации инсулиноподобного фактора роста 1 в сыворотке крови. Уровень фактора некроза опухоли альфа снижался параллельно нормализации исследуемых клинических параметров. Эти результаты впервые связали терапевтический эффект Церебролизина с изменениями активности нейротрофинов [40].
Клиническая эффективность препарата подтверждена в ходе проспективных рандомизированных двойных слепых плацебоконтролируемых клинических испытаний, проводившихся с учетом требований Надлежащей клинической практики в ряде международных центров с участием пациентов с широким спектром заболеваний центральной нервной системы.
Лечению пациентов с когнитивными нарушениями – от постнатальных гипоксических повреждений мозга, нарушений мозгового кровообращения (острых и хронических) до возрастных нейродегенеративных расстройств – посвящено много работ. Особый интерес представляют исследования эффективности Церебролизина в профилактике возникновения когнитивных расстройств у пациентов с хроническими формами недостаточности мозгового кровообращения.
В 2004–2005 гг. проведено открытое рандомизированное сравнительное исследование эффективности Церебролизина и определения экономической целесообразности его использования у 154 пациентов с хронической цереброваскулярной недостаточностью и умеренными когнитивными нарушениями. Применение Церебролизина в суточных дозах 5 и 10 мл в течение 10–15 дней достоверно улучшало когнитивные функции и выраженность двигательных нарушений, а также снижало выраженность астенического синдрома и депрессии. После окончания курса лечения Церебролизином в течение последующих трех-четырех месяцев имел место следовой терапевтический эффект. При проведении двух курсов лечения Церебролизином в год значительно снизились темпы прогрессирования хронической ишемии мозга и риск развития транзиторных ишемических атак и ишемического инсульта. Назначение Церебролизина в дозе 10 мл/сут в течение 15 дней способствовало более значимому и продолжительному клиническому эффекту, не вызывая при этом увеличения частоты нежелательных явлений. Фармакоэкономический анализ показал, что лечение Церебролизином, несмотря на увеличение затрат, экономически выгоднее базовой терапии антигипертензивными и антитромботическими препаратами [42, 43].
В плацебоконтролируемом исследовании, выполненном в 2007–2008 гг. в России, получены статистически достоверные результаты положительного влияния Церебролизина в дозе 20 мл на когнитивные функции у пациентов с сосудистой деменцией легкой и средней тяжести за счет улучшения познавательной способности и повышения активности в повседневной жизни. Его положительный клинический эффект по когнитивной субшкале Шкалы оценки когнитивных нарушений при болезни Альцгеймера (Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive – ADAS-Cog+) и Краткой шкале оценки психического статуса (Mini-mental State Examination – MMSE) отмечался на протяжении минимум шести месяцев. Были показаны безопасность и хорошая переносимость препарата [44].
Современная концепция умеренного когнитивного расстройства предусматривает превентивный подход к терапии деменции. В возрасте 65 лет 15–20% населения обнаруживают признаки умеренного когнитивного расстройства, которое в последующем трансформируется в деменцию. Использование препарата Церебролизин в терапии умеренных когнитивных расстройств принесло ощутимые результаты [45]. Так, на фоне двухлетней терапии Церебролизином (20 инфузий по 30 мл, повторные курсы через каждые полгода) пациентов с умеренными когнитивными расстройствами выявлен достоверный положительный клинический эффект по динамике балльной оценки когнитивных функций.
При сосудистой деменции был также продемонстрирован положительный эффект комбинации Церебролизина и донепезила. Пациенты были рандомизированы на получение Церебролизина (10 мл), донепезила (10 мг) и комбинации обоих методов лечения. Улучшение показателей когнитивной функции отмечено во всех группах, но в большей степени в группе комбинированной терапии [41].
В исследование И.В. Дамулина включено 43 пациента (23 женщины и 20 мужчин) в возрасте от 40 до 80 лет с клиническим диагнозом «хроническая цереброваскулярная недостаточность» и синдромом умеренных когнитивных расстройств. Церебролизин назначался в дозе 10 мл на 200 мл физиологического раствора внутривенно капельно ежедневно на протяжении пяти дней в неделю с перерывом на выходные дни, всего 20 инфузий. Терапевтический эффект оценивался сразу и через три месяца после окончания курса лечения. Всем пациентам проводилось комплексное клиническое, неврологическое и нейропсихологическое тестирование, а также исследование когнитивного вызванного потенциала с использованием вербальной и невербальной стимуляции (до лечения, сразу после окончания и через три месяца после лечения). После курса терапии наблюдалось статистически значимое улучшение когнитивных функций: уменьшилась выраженность лобно-подкорковой дисфункции, вырос темп познавательной деятельности, абстрагирования, беглости речи, внимания, памяти, конструктивных способностей, письма. Положительная динамика в отношении пространственных функций и памяти сохранялась в течение трех месяцев после прекращения лечения [46].
Таким образом, обнаруживаются новые свойства нейрохимического воздействия комплексного полипептидного препарата Церебролизин, объясняющие многоаспектность его терапевтического влияния. Благодаря высокой терапевтической эффективности, возможности назначения при различных формах цереброваскулярной недостаточности, в том числе сосудистых когнитивных нарушениях, отсутствию ограничений к применению в различных возрастных группах Церебролизин выгодно отличается от других лекарственных препаратов. Учитывая результаты клинических и фармакотоксикологических исследований, можно утверждать, что Церебролизин – высокоэффективный препарат, не представляющий опасности для здоровья пациента даже при его использовании в рамках длительного курса и достаточно широком диапазоне доз. Его эффективность подтверждена широким спектром экспериментальных и клинических двойных слепых плацебоконтролируемых исследований, отвечающих требованиям Надлежащей клинической практики и проводимых как у нас в стране, так и за рубежом.
Нейротрофическая система мозга: нейропептиды, макро- и микроэлементы, нейротрофические препараты. Лекция
О.А. ГРОМОВА, д.м.н., профессор Российский сотрудничающий центр «Нейробиология» Института микроэлементов ЮНЕСКО
В середине ХХ века на стыке молекулярной биологии и физической биохимии возникло направление исследований нейротрофичности. Направление не просто очень актуальное для неврологии, а архиважное, породившее горизонты надежд вместо общепринятой на тот период точки зрения о том, что «нервные клетки не восстанавливаются».
Предтечей для формирования столь революционного взгляда стали работы испанского нейроанатома и гистолога конца ХІХ века Сантьяго Рамон-и-Кахаля, описавшего цитоархитектонику мозга. По мере развития новых методов окрашивания (ученому принадлежит приоритет использования золота (Au) для окраски опухолей мозга) и постижения элементов нервной системы, на которые ранее исследователи не обращали внимания, Рамон-и-Кахаль получил новые данные, касающиеся структуры и функций нервной системы. К тому времени, когда большинство нейробиологов считали, что нервные волокна формируют сеть, Рамон-и-Кахаль смог проследить путь каждого волокна к специфической нервной клетке и обнаружить, что, хотя волокна от различных клеток идут в непосредственной близости друг от друга, они не сливаются, а имеют свободные окончания! Это открытие позволило ему стать главным проводником нейронной доктрины, теории, согласно которой нервная система состоит из многочисленных отдельных клеток. Ему же принадлежит предположение, что клетки обмениваются сигналами (электрическими, биохимическими). Впоследствии Рита Леви-Монтальчини (1952) предположила, а затем и подтвердила в эксперименте существование сигнальных факторов, трофических молекул нервной системы. Расшифровка генома не решила большинства задач неврологии, и поэтому определение протеомов мозга, составляющих около 50 % всех белков организма человека, позволит проследить биохимические маршруты неврологической патологии и определить целевые корректоры. Часть этих корректоров хорошо известна (пептиды, факторы роста нервной ткани, антиоксидантные ферменты, аминокислоты, ненасыщенные жирные кислоты, витамины, макро- и микроэлементы). Многие из этих веществ отвергнуты, так как не была подтверждена их эффективность, значимость других в процессах трофики мозга не была доказана.
Нейропротекторы имеют ноотропный компонент воздействия. Классификация, предложенная Т.А. Ворониной и С.Б. Середениным (1998), показывает, насколько гетерогенна и значительна группа лекарств с ноотропным компонентом действия, применяемая в медицине. Исследование любого нейропротектора, в том числе синтетического происхождения, потенциально может открывать новые пути к управлению гомеостазом металлов в головном мозге. Микроэлементный баланс, в свою очередь, может оказывать воздействие на фармакокинетику и фармакодинамику нейропротекторов, иметь самостоятельное нейропротекторное действие.
Нейропротекция, рассматриваемая в качестве средства защиты нейронов при сосудистой патологии головного мозга, является важным аспектом фармакотерапии нейродегенеративных, цереброваскулярных и других заболеваний ЦНС. Однако большое количество проведенных на сегодняшний день клинических испытаний «страдают» отсутствием удовлетворительных доказательств клинической эффективности. Некоторые «подававшие надежды» лекарства, такие как ганглиозиды, ряд антикальциевых препаратов (нимодипин) и большинство антагонистов NMDA-рецепторов, теперь отвергнуты, что связано либо с их недостаточной эффективностью, либо с неудовлетворительным соотношением риска и пользы. Обсуждается предполагаемое неблагоприятное влияние пирацетама на смертность в ближайшем периоде после ишемического инсульта (S. Ricci, 2002).
Одним из наиболее перспективных направлений применения нейротрофиков является синтез пептидов с потенциальными металлолигандными свойствами. В частности, карнозин является одним из низкомолекулярных пептидов, обладающих способностью связывать Zn и Сu и транспортировать их в мозг, особенно при интраназальном назначении (Trombley с соавт., 2000). Карнозин также может предупреждать апоптоз нейронов, вызванный нейротоксическими концентрациями Zn и Сu (Horning с соавт., 2000).
Одним из потенциальных способов введения нейротрофиков является их конвективная доставка в периферические нервы с использованием микроканюль (Lonzer с соавт., 1998). Изучается введение нейропептидов в виде ароматических композиций и растворов для капельного введения интраназально.
Повышение научного и практического внимания к Церебролизину объясняется получением новых сведений о нейротрофических валентностях препарата в связи с проведением доказательных экспериментальных и клинических исследований по препарату (В.И. Скворцова с соавт., 2006).
Интраназальное введение элементсодержащих препаратов и нейропептидов, в частности Церебролизина, предложено и апробировано профессором Л.Б. Новиковой (1986). Такой путь введения, на наш взгляд, может иметь гораздо большие перспективы. Отсутствие ферментов, расщепляющих нейропептиды, на слизистой носа, хорошее всасывание МаЭ и МЭ в комплексе с нейропептидами обеспечивают быстрый транспорт нейротрофической композиции Церебролизина в мозг. Интраназальное назначение цинка сульфата (10-дневный курс) с последующим 10-дневным курсом интраназального введения Церебролизина приводило к 3-кратному возрастанию цинка в лобной коре и гипоталамусе и 4,5-кратному увеличению содержания цинка в обонятельной луковице крыс (A. Kudrin с соавт., 2004). В неврологической практике используется методика чрезглазничного электрофореза с Церебролизином, предложенная Бургиньоном (1984), что позволяет экономично и эффективно использовать небольшие дозы (1–2 мл препарата) на 1 сеанс физиотерапии. М.Р. Гусева с соавт. (2000) сообщила об улучшении зрительной функции у больных с нарушениями зрения при ретробульбарном назначении Церебролизина. Спектр патологий, при которых назначается препарат, достаточно изучен. Продолжается уточнение ноотропных эффектов Церебролизина и возможности его применения для улучшения памяти при сосудистых заболеваниях мозга (Е.И. Гусев, 2001; В.И. Скворцова, 2004) и у детей с трудностями обучения и умственной отсталостью (О.В. Бадалян, 1990; Н.Н. Заваденко, 2003). Мультицентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование Церебролизина при болезни Альцгеймера (БА) (30 мл Церебролизина в 100 мл физиологического раствора 0,9% NaCl один раз в день 6 раз в неделю в течение 4-недельного периода) показало существенное улучшение когнитивных и общеклинических параметров функций мозга (Bae с соавт., 2000). Ruther с соавт. (1994, 2000) продемонстрировали стабильное улучшение когнитивных параметров у больных с деменцией альцгеймеровского типа через 6 месяцев после окончания терапии Церебролизином (30 мл 1 раз в день в течение 4 недель). Такой длительности сохранения позитивных результатов модификации психического состояния при болезни Альцгеймера не обнаружено ни у одного лекарственного препарата, предлагаемого для лечения деменции, кроме десферроксиамина (DFO). На модели трансгенных животных, на которых была воспроизведена альцгеймеровская патология, Masliah с соавт. (2000) установили, что Церебролизин в значительной степени снижает уровень амилоидогенных пептидов, запускающих процесс нейродегенерации при БА. Вызванное Церебролизином снижение синтеза амилоидогенных пептидов находится в прямой корреляции с сопутствующим улучшением способностей к обучению и функции памяти у больных с БА, а также с увеличением числа новых формирующихся синапсов. Три независимых исследования Церебролизина, проведенные в Центре по изучению старения, Монреаль, Канада, на 192 больных с болезнью Альцгеймера (Gauthier с соавт., 2000, Panisset с соавт., 2000), в Oнтарио, Канада (Molloy & Standish, 2000) и в Германии на 149 больных с болезнью Альцгеймера (Ruther с соавт., 2000), показали, что Церебролизин дает устойчивые позитивные результаты, сохраняющиеся до 3–6 месяцев после окончания терапии. Таким образом, большинство исследователей отмечают способность Церебролизина обеспечивать оптимальное питание мозга при цереброваскулярных нарушениях (M. Windisch, 1996; Е.И. Гусев, 2001; О.А. Гомазков, 2004; В.И. Скворцова, 2004). Важным является факт сохранения и развития, наращивания нейропротекторных эффектов Церебролизина после проведения курса лечения и их сохранения до 4–6 мес.
В последние годы в области нейрохимии появились работы, посвященные проблеме влияния металлов на нервную систему. Становится очевидным, что нарушение обмена элементов является важным звеном в патогенезе некоторых заболеваний ЦНС. В свою очередь, при различных патологических процессах в нервной системе изменяется обмен металлов. При дефиците меди в препаратах синаптосом мозга существенно повышается связывание ГАМК мускариновыми рецепторами и снижается связывание бензодиазепина. Нейрональная память, реализующаяся через потенциалзависимый тип N-метил-D-аспартат-чувствительных рецепторов, регулируется магнием. По последним данным, в устье ионного канала рецепторов к глутамату расположен участок для связывания цинка.
Следует обратить внимание, что нервная и глиальная ткани с физиологической точки зрения обладают уникальными свойствами, которые определяют специфику функций МЭ в ЦНС:
Накопление аномальных белков угнетает митохондриальные функции нейронов. Несмотря на эволюционно предусмотренные особенности митохондриального генома, обеспечивающие его достаточно емкие адаптационные возможности (множество транскриптонов, сложный процессинг пре-мРНК, протяженные интронные и концевые некодирующиеся последовательности в мДНК и мРНК), накопление врожденных и приобретенных дефектов постепенно приводит к возникновению митохондриальной недостаточности. Круг заболеваний, особенно в детском возрасте, спровоцированных тяжелыми металлами и имеющих в своей основе вторичную митохондриальную дисфункцию, непрерывно расширяется.
Оптимизация содержания МЭ является перспективным средством уменьшения апоптоза, что открывает путь к созданию фармакотерапевтических подходов к лечению различных хронических заболеваний и опухолей нервной системы. Микроэлементы могут стать важным средством в стратегиях промоции здоровья, увеличения продолжительности жизни при сохранном интеллекте.
Роль отдельных МЭ в нейротрофических процессах. Обеспеченность МаЭ и МЭ, лечение элементсодержащими препаратами находит свое отражение в зеркале доказательной медицины.
Литий. Попытки воздействовать препаратами лития (Li) на воспалительный компонент ИИ и уровень простагландина PGA1 (маркер эксайтотоксичности в нервной ткани при ИИ) показали свою перспективность на уровне экспериментальных моделей инсульта (Xu, 2006). Ранее (Xu, 2005) уже доказано, что низкие дозы Li, как в моноварианте, так и в комбинации с каптоприлом были эффективны в профилактике подъема АД и возникновения ИИ у спонтанно гипертензированных крыс. Литий пролонгирует эффект ингибиции ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). При артериальной гипертензии обнаружена гиперфункция Na+-H+- и/или Na+-Li+-обмена, т.е. натрий усиленно накапливается, а литий теряется. Мaddens с соавт. (2005) при обследовании пациентов старше 80 лет, страдающих биполярными расстройствами и получающих карбонат лития, обратили внимание на гипотензивный эффект Li в сочетании с низкими дозами тиазидных диуретиков, а также на существенное снижение частоты ИИ по сравнению с не получавшими терапию литием ровесниками. Литий стимулирует выработку фактора роста нервов.
Использование хелаторов металлов позволяет элиминировать избыток железа из тканей мозга (показана эффективность дезоксиферроксамина DFO, десферала, клоквинола, VK-28). Антиоксиданты типа мелатонина, α-токоферола, «морского» витамина Е, эбселена, липоевой кислоты, флавоноидов, ликопина, эпигалакатехинов, альгисорба (альгината кальция), экстракта артишоков (хофитол) показали умеренную эффективность при накоплении железа в мозге (Zecca с соавт., 2004; Громова, 2006). Для восполнения витаминов и минералов у больных с инсультом и с высоким риском его возникновения, выпущены специальные ВМК, свободные от железа (О.А. Громова, 2007).
Жировой обмен и состав рациона. Объективно доказано позитивное значение обеспеченности полиненасыщенными жирными кислотами (ПНЖК), особенно омега-3, для профилактики кардиоэмболических инсультов (J.J. O’Keefe, 2006). Стандартизированными препаратами по уровню ПНЖК являются омеганол, олисалвин, атероблок, EPH-DHA и др. Хе Ка с соавт. (2005) при метаанализе 9 независимых исследований за период 1966–2003 гг. показали, что риск ИИ начинает снижаться уже при употреблении рыбы 1–3 раза в месяц. Потребление людьми старше 55 лет жирных сортов рыбы, особенно холодноводных, содержащих легкоусвояемые формы Se, 2 раза в неделю снижает риск ИИ в 4 раза.
Новые направления. В плане нейропротекторного эффекта исследуются вещества с потенциальным воздействием на разные звенья ишемического каскада: бета-интерферон, препараты магния, хелаторы железа (DFO, десферал, новый хелатор железа под кодовым названием DP-b99), антагонисты AMPA-рецепторов (зонанпанел), агонисты серотонина (репинотан, пиклозотан) мембранные модуляторы (цитиколин), препараты лития, селена (эбселен) и др. (Ferro, 2006). Новой мишенью для нейропротекции является воздействие на цепь реакций зависимых от активности SOD (супероксиддисмутазы). Так, препарат фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3-K)/Akt (протеинкиназа В) направлен на выживание нейронов. Была показана активация РI3-K/Akt, увеличение количества богатого пролином субстрата Akt и фосфорилированного белка Bad в выживших после ишемии нейронах, для которых также характерно повышение активности Cu-Zn-супероксиддисмутазы (П.Х. Чан, 2005). Антагонисты кальция и ионы Mg блокируют медленные кальциевые каналы и снижают долю пациентов с неблагоприятными исходами и неврологическим дефицитом вследствие геморрагического инсульта в СМА, вызванного разрывом аневризмы.
Общими показаниями для применения нейротрофических препаратов и препаратов, содержащих МаЭ и МЭ, являются: