Неймеген синдром что это
Ниймеген синдром
OMIM 251260
Наша команда профессионалов ответит на ваши вопросы
Синдром хромосомных поломок Ниймеген (NBS) – наследственное моногенное заболевание, характеризующееся триадой симптомов: микроцефалия, комбинированный иммунодефицит, повышенная ломкость хромосом. У больных наблюдается микроцефалия, разная степень задержки умственного развития. Отмечаются характерные деформации лицевого скелета по типу «птичьего лица» (скошенный лоб, выступающая средняя часть лица, плохо развитая нижняя челюсть). Эти признаки в разных комбинациях и разной степени выраженности отмечаются у всех больных. Наблюдается задержка физического развития. У многих больных отмечаются признаки врожденного иммунодефицита с первых лет жизни в виде тяжелых хронических пневмоний, синуситов, бронхоэктазов, отитов. Больные страдают частыми инфекциями. NBS наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Ген NBN, мутации в котором приводят к развитию NBS, картирован на хромосоме 8q21. Он имеет длину 50 т.п.н. и состоит из 16 экзонов. Ген кодирует белок, названный нибрином, состоящий из 754 аминокислотных остатков и имеющий молекулярную массу 95 кДа. Нибрин участвует в регуляции клеточного цикла, восстановлении разрывов двухцепочечной ДНК.
У большинства больных найдена одна мутация – 657del5 в экзоне 6 гена NBN. Данная мутация приводит к сдвигу рамки считывания и появлению преждевременного стоп-кодона. При анализе сцепленных с геном NBN полиморфных маркеров обнаружен специфический гаплотип на хромосомах, несущих мутацию 657del5. Данная мутация и гаплотип найдены у представителей славянских народов, что свидетельствует об эффекте основателя. Делеция обнаружена у 90% больных NBS. Популяционная частота носительства в Германии 657del5 1:866, частота заболевания 1:3000000. Кроме мутации 657del5, обнаружены другие мутации как в 6, так и в других экзонах гена NBN, приводящие к развитию NBS.
В Центре Молекулярной Генетики проводится анализ ДНК больных на наличие мутации 657del5.
Синдром Ниймеген
Синдром Ниймеген — это крайне редкое моногенное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, которое характеризуется первичным иммунодефицитом, множественными аномалиями. Патология связана с мутацией гена NBN. Основные признаки синдрома Ниймеген: деформация лицевого скелета в виде «птичьего» лица, частые рецидивирующие бактериальные инфекции, микроцефалия, отставание детей в физическом развитии. Диагностика включает иммунологические и генетические исследования. Основу лечения синдрома составляет пожизненная заместительная терапия иммуноглобулинами, также рассматривается вариант инфузии гемопоэтических стволовых клеток.
МКБ-10
Общие сведения
Синдром назван в честь голландского города Ниймеген, где в 1981 г. была впервые описана клиническая картина заболевания. Генные нарушения, лежащие в основе болезни, картированы в 1998 г. В медицинской литературе описано около 150 случаев синдрома. Однако, согласно данным из национальных регистров (чешского, польского), его истинная распространенность намного выше. В основном синдром Ниймеген встречается на территории Восточной Европы, что обусловлено частым носительством мутации среди здорового славянского населения («эффект основателя»). У неславян распространенность патологии составляет 1:3-5 млн. жителей.
Причины
Патология возникает при дефекте гена NBN (NBS1 — Nijmegen breakage syndrome 1), расположенного на длинном плече 8-й хромосомы. Он кодирует образование белка нибрина, участвующего в работе трехмерного протеинового комплекса MRN, в который, кроме нибрина, входят белки MRE11 и RAD50.
Синдром Ниймеген имеет аутосомно-рецессивный характер наследования: при наличии специфического генного дефекта у обоих родителей риск рождения больного ребенка составляет 25%. В парах, где носителем мутировавшего гена является только отец или мать, больные дети не рождаются, однако у половины потомства в кариотипе есть дефектный ген.
Патогенез
Комплекс MRE11/RAD50/NBN, функционирование которого нарушается у детей, страдающих болезнью Ниймеген, отвечает за репарацию ДНК. Белки регулируют восстановление нормальной двуцепочечной структуры генетического материала после повреждения ионизирующим излучением, процессов мейоза и V(D)G-рекомбинации, которые происходят на раннем этапе образования иммунных клеток.
До 90% больных детей славянского происхождения являются гомозиготными по гипоморфной мутации 657del5, то есть у них происходит делеция 5 пар оснований в шестом экзоне гена NBN. При этом синтезируются два аномальных усеченных протеина — р26-нибрин, р70-нибрин, которые не в состоянии обеспечить нормальное функционирование белка.
У больных из неславянских стран (Великобритании, Германии, Голландии, Италии, Канады, Мексики) выявлено еще 11 вариантов повреждения, локализованных не только в 6 экзоне, но и в других участках мутировавшего гена. Учеными доказана обратная связь между показателями экспрессии белка р70 и развитием онкогематологических заболеваний в рамках синдрома Ниймеген.
Симптомы
При болезни Ниймеген с рождения отмечаются характерные особенности внешности по типу «птичьего» лица. У детей узкое лицо с высоким лбом, крупный нос, маленькая нижняя челюсть. Также с момента рождения заметны признаки микроцефалии (уменьшенные размеры черепной коробки), часто выявляются расщелины неба, деформации ушных раковин, монголоидный разрез глаз в сочетании с гипертелоризмом.
Пороки развития скелета включают клинодактилию, частичную синдактилию, полидактилию, дисплазию тазобедренных суставов. У 50-70% детей определяются дерматологические проявления синдрома: пятна цвета «кофе с молоком», участки витилиго, прогрессирующая депигментация по всему телу.
Патогномоничная особенность синдрома — врожденный дефицит клеточного (Т-лимфоциты) и гуморального (антитела) звеньев иммунитета. Из-за этого с первых месяцев жизни у детей возникают рецидивирующие инфекции дыхательных путей (бронхиты, пневмонии, синуситы), воспалительные болезни уха (отит, мастоидит), бактериальные поражения органов ЖКТ и мочеполовой системы. Реже встречаются вирусные инфекции (цитомегаловирус, вирус Эпштейн-Барр).
Типичны аномалии мочеполовых органов, которые включают гипоплазию/аплазию почек, эктопические почки, уретро-анальную фистулу, у мальчиков зачастую диагностируется крипторхизм, гипоспадия. В мозговой ткани присутствуют арахноидальные кисты, возможно частичное или полное отсутствие мозолистого тела. У детей замедляется физическое развитие, уровень интеллекта в пределах нормы или умеренно снижен.
Осложнения
Наиболее прогностически неблагоприятным последствием синдрома Ниймеген являются злокачественные опухоли, которые диагностируются у 40% детей. Чаще всего поражается лимфоидная ткань: появляются Т- и В-клеточные неходжкинские лимфомы, лимфома Ходжкина, острые лимфобластные лейкозы. Среди солидных неоплазий встречаются медуллобластома, рабдомиосаркома, саркома Юинга. Онкопатология является главной причиной смерти пациентов молодого возраста (до 20 лет).
Особую опасность синдрома Ниймеген представляют рецидивирующие инфекции, которые на фоне иммунодефицита обычно быстро переходят в генерализованные формы. Летальный исход может наступать от септических осложнений. У некоторых детей вследствие затяжных инфекций развивается амилоидоз, вызывающий хроническую почечную недостаточность и заканчивающийся смертью.
Диагностика
О наличии синдрома Ниймеген могут свидетельствовать специфические фенотипические особенности (уменьшенный череп, «птичье» лицо), которые сочетаются с признаками иммунодефицита. Обследованием детей занимается педиатр, для комплексной диагностики привлекают иммунолога-аллерголога, генетика, ортопеда-травматолога. Для подтверждения синдрома назначаются следующие диагностические мероприятия:
Лечение синдрома Ниймеген
Унифицированные протоколы терапии для детей с клиникой синдрома Ниймеген отсутствуют, поскольку на современном этапе развития медицины этиотропное лечение не разработано. Основной задачей врачей является контроль иммунного статуса пациента, предупреждение осложнений, улучшения качества жизни. Для этого используется несколько направлений лечения:
Прогноз и профилактика
Синдром Ниймеген нередко заканчивается смертью пациентов в молодом возрасте от онкопатологии, септических процессов. Однако благодаря интенсивной заместительной терапии иммуноглобулинами, проведению ТГСК удается продлить жизнь больных. Профилактика появления синдрома у детей включает медико-генетическое консультирование пар с отягощенной наследственностью на этапе планирования зачатия, в процессе беременности.
Синдром Ниймеген.
Цель: изучить этиологию, эпидемиологию, диагностику, патогенез и лечение данного синдрома.
Синдром Ниймеген (NBS)– это генетическое заболевание с хромосомной нестабильностью, которое определяется микроцефалией, комбинированным первичным иммунодефицитом, увеличенной чувствительностью к радиоактивному излучению и высокой предрасположенностью к лимфоидным опухолям.
Этиология. Главный фактор развития синдрома Ниймеген у детей – это повреждения, расположенные на 8-й хромосоме гене NBS1, несущие ответственность за синтез такого белка, как нибрин. Этот протеин способен восстанавливать обрывы в ДНК и при его нехватке возобновление ДНК не наблюдается. Собственно, поэтому у ребенка с таким повреждением в генах развиваются симптомы, типичные для синдрома Ниймеген.
Эпидемиология. NBS наиболее распространен в чешской и польской популяциях и практически не обнаруживается у представителей «неславянских» народов (в Германии – 1 на 3 млн).
Патогенез и клиническая картина. Ген NBN кодирует белок- нибрин, который принимает участие в регуляции клеточного цикла, в регенерации разрывов двухцепочечной ДНК. У пациентов обнаруживается микроцефалия, различная степень задержки умственного развития. Замечаются характерные аномалии лицевого скелета по типу «птичьего лица» (скошенный лоб, выступающая средняя часть лица, плохо развитая нижняя челюсть). Эти признаки в всевозможных комбинациях и различной степени эксплицитности встречаются у всех больных. Отмечается задержка физического развития. У большинства больных подчеркиваются признаки врожденного иммунодефицита с первых лет жизни в форме тяжелых хронических пневмоний, синуситов, бронхоэктазов, отитов. Кожные выявления заболевания — это в первую очередь аномалии пигментации: пятна гипо- и гиперпигментации (витилиго и цвет кофе с молоком), псориаз, кожные телеангиоэктазии, пигментные невусы и гемангиомы, саркоидоз с поражением кожи, раннее поседение и выпадение волос. Иногда отмечаются костные недостатки: клинодактилия мизинцев и/или парциальная синдактилия, дисплазия тазобедренных суставов, полидактилия; дефект развития почек, крипторхизм, гипоспадия, агенезия мозолистого тела, арахноидальные кисты, гидроцефалия, гипоплазия трахеи, расщелины губ и неба, атрезия хоан, кардиоваскулярные дефекты. Хромосомная нестабильность содержит специфические транслокации, зачастую выявляемые между локусами генов иммуноглобулинов и TCR на хромосомах 7 и 14. Схожие транслокации свойственны для больных атаксией-телеангиоэктазией и пациентов с синдромом, похожим атаксии-телеангиоэктазии. Больные высокорадиочувствительны, у них высокий риск малигнизации, обнаруживается иммунодефицит (гипогаммаглобулинемия, дефицит синтеза специфических антител и повышенный уровень IgM) и нарушение роста.
Диагностика. Чтобы обнаружить синдром Ниймеген проводятся следующие мероприятия:
разбор жалоб и проявлений заболевания – частые инфекции ЛОР-органов, дыхательных путей, мочеполовой системы;
анализ анамнеза жизни – факты об отставании в росте и весе, склонность к инфекционным заболеваниям;
осмотр больного – «птичье лицо», маленький размер головы, монголоидный разрез глаз, отсутствие верхнего века, аномалии развития пальцев, пятна «кофе с молоком», хрипы в легких, увеличение печени и селезенки;
клинический анализ крови – признаки иммунодефицита (лейкопения, лимфопения);
иммунологические тесты – понижение популяций CD3+, CD19+, CD4+ (клеток иммунной системы), понижение уровня иммуноглобулинов А и G;
Ультразвуковое исследование(УЗИ) – спленомегалия, гепатомегалия;
Отдельное или мультигенетическое тестирование – мутации в гене NBS1.
Лечение. Пациентам с синдромом Ниймеген назначаются симптоматическое лечение, а наблюдение у специалиста должно осуществляться всю жизнь.
Рекомендуется внедрять в рацион продукты, богатые витамином Е и фолиевой кислотой. Кроме этого, эти витамины назначаются в виде БАДов, так как их дефицит наблюдается у всех пациентов с NBS.
Для лечения инфекционных заболеваний назначается стандартный план терапии того или иного недуга, заключающийся в приеме антивирусных, антибактериальных или антимикотических средств. Но в добавок для уравнивания иммунного дефицита больным осуществляют введение иммуноглобулинов IVIg (внутривенно) или SCIg (подкожно).
При онтогенезе лимфоидных опухолей пацинету назначаются протоколы приема химиотерапии. При надобности выполнении облучения выполняется особенная осторожность, так как в литературе имеется описание развития тяжелых осложнений и наступления смертельных исходов в ответ на радиолучевую терапию. Полная клиническая ослабление опухолей в течении 5 лет достигается неоднократно. Однако у ряда пациентов обнаруживаются повторы или развитие других онкологических процессов. Спустя достижения первой ремиссии некоторым больным может выполняться трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
Для предотвращения иммунодефицита при синдроме Неймеген процедуры должны проводиться на протяжении всей жизни больного. Таким пациентам рекомендуется наблюдение у иммунолога и обязательный мониторинг иммунологических биомаркеров. Если у больного наблюдается относительная стабильность, то анализы сдаются не менее одного раза в год. Раз в 3-4 месяца такие тесты выполняются в тех случаях, когда у больного проявляются явные ухудшения в состоянии иммунной системы.
Из-за дефицита IgG многим пациентам рекомендуется гамма-глобулиновая заместительная терапия. Вакцинация живыми или вирусными вакцинами для больных с NBS не проводится.
Что такое синдром Неймегена у детей
Синдром Неймегена (НБС) представляет собой редкий аутосомно-рецессивный синдром хромосомной нестабильности, в основном характеризующийся микроцефалией при рождении, комбинированным иммунодефицитом и предрасположенностью к онкологии.
Из-за мутации основателя в базовом NBN ген (c.657_661del5) заболевание чаще всего встречается среди славянских популяций.
Название болезни и синонимы
Синдром Ниймеген был описан Weemaes и др. [1981].
Три чешских семьи с патологией Семановой позже были идентифицированы как имеющие NBS.
Исследования генетической комплементации уже не имеют клинического значения. В докладе Jaspers и др. [1988] отмечается сильное сходство между клетками NBS и клетками атаксии-телеангиэктазии (AT); однако они также описали клетки NBS как генетически отличные от АТ, группируя индивидуумов с синдромом Неймегена или синдромом челюстного синдрома поражения в вариабельную группу V1 и немцев с «синдромом Берлина» в группу V2 вариаций AT.
Впоследствии, патогенные варианты NBN были обнаружены у всех особей, изученных из вариабельных групп V1 и V2, что указывает на то, что у этих людей была НБС, а не атаксия-телеангиэктазия.
Распространенность
Не существует достоверных оценок распространенности во всем мире.
Заболевание встречается во всем мире, но с явно более высокой распространенностью среди населения Центральной и Восточной Европы, то есть в Чехии, Польше, России и Украине.
Доля идентифицированных в этих популяциях, коррелирует с высокой несущей частотой основной мутации NBN, c.657_661del5 (p.K219fsX19), по оценкам, 1 случай на 177 новорожденных, что явно является эффектом основателя.
Удивительно, но аналогичная высокая частота этой мутации (1/176) была обнаружена среди новорожденных в Северо-Восточной Баварии, что указывает на относительно высокую долю людей славянского происхождения в этом регионе
Синдром Неймегена был зарегистрирован во многих других европейских странах, также в Северной и Южной Америке, Марокко, Новой Зеландии
Общие характеристики
Неймегенский синдром обрыва (НБС) характеризуется прогрессирующей микроцефалией, задержкой внутриутробного развития, невысоким ростом, рецидивирующими синопульмональными инфекциями, повышенным риском появления рака, преждевременной овариальной недостаточностью у женщин.
Основные этапы развития достигаются в течение первого года; однако пограничные задержки и гиперактивность наблюдаются уже в раннем детстве.
Интеллектуальные способности, как правило, снижаются с течением времени. Большинство детей, прошедших тестирование после семи лет, имеют умеренную интеллектуальную инвалидность.
Периодическая пневмония и бронхит могут привести к респираторной недостаточности, ранней смерти. Примерно у 40% развивается онкология до 20 лет, причем самый высокий риск для Т (55%) и В-клеточных лимфом (45%). Другие опухоли – это медуллобластома, глиома, рабдомиосаркома.
Симптомы, клинические особенности
Неймегенский синдром (NBS) следует подозревать у лиц со следующими клиническими симптомами:
Микроцефалия и Краниофациальные, черепно-лицевые особенности
Симптомом симптомов НБС является прогрессирующая непропорциональная микроцефалия, которая наблюдается с рождения и должна предупреждать неонатолога или педиатра.
При рождении передний родничок обычно не ощущается и закрыт в течение первых нескольких недель жизни. Важно отметить, что микроцефалию можно маскировать путем гидроцефалии, пока имплантируется вентрикуло-перитонеальный шунт или, в исключительных случаях, из-за наличия чрезвычайно больших субарахноидальных кист.
Дисморфные черты лица очень похожи у всех имеющих неймеген, становятся более отчетливы при взрослении. Выразительная средняя поверхность подчеркивается наклонным лбом и отступающей нижней челюстью, которая, по-видимому, является вторичной по отношению к недоразвитию черепа.
Другие характерные особенности лица более тонкие и разнообразные. Восходящие Пальпебральные трещины наклонены у большинства, заметная форма носа относительно большие уши, ретрогнатия. Была описана расщелина губ / неба или атазия хонала.
Задержка роста
Соматическое развитие откладывается с самого начала. Дети с синдромом Неймегена (NBS) обычно рождаются с массой ниже нормы для гестационного возраста и микроцефалией (окружность головы, грудной клетки, длина значительно ниже среднего по возрасту и полу). Синдром ниймеген у детей обоих полов дает дефицит роста до достижения возраста 2 или 3 лет, когда наблюдается некоторое увеличение высоты и веса.
На более поздних этапах детства и юности различия в характере роста между полами становятся очевидными: рывок роста у мальчиков низок и отсутствует у девочек. Взрослая средняя высота у более половины девочек и мальчиков находится в более низких нормальных пределах, ниже, чем сверстники.
Психомоторное, Нейрокогнитивное и интеллектуальное развитие
Несмотря на тяжелую микроцефалию, основные этапы развития обычно достигаются в нормальное время большинством детей. Психомоторное развитие может быть нарушено у детей, страдающих тяжелыми инфекциями.
Нормальное или пограничное интеллектуальное развитие и психомоторная гиперактивность наблюдаются в раннем детском, дошкольном возрасте. Задержка появления речи является общей, логопедия необходима для исправления проблем.
Интеллект варьируется от нормальной до умеренной умственной отсталости. Когнитивное развитие является динамическим процессом: на ранних этапах близко к среднему (нормальному или пограничному интеллекту), но постепенное ухудшение наблюдается во время школьных лет. Дети описываются как имеющие жизнерадостный, застенчивый характер с хорошими навыками межличностного общения.
Половое созревание
Существует четкий половой диморфизм с точки зрения развития пубертата и концентрации гонадотропинов. Девочки не показывают пубертатного рывка, плохо развивают вторичные половые признаки. Напротив, половое созревание у мальчиков инициируется спонтанно, аналогично здоровым сверстникам.
Результаты продольного исследования показали, что гипергонадотропный гипогонадизм присутствовал в большой когорте пораженных женщин, все из которых были гомозиготными по распространенному патогенному варианту c.657_661del5.
Женщины с NBS, которые имеют возраст пубертата, должны быть направлены для осмотра гинекологом, эндокринологом на наличие гипергонадотропного гипогонадизма.
Врожденные аномалии
Нарушения головного мозга
Небольшой размер головного мозга, особенно при недостаточном развитии лобных долей. Мозг составляет половину или меньше половины веса, ожидаемого для возраста. Одной из наиболее часто встречающихся аномалий центральной нервной системы (ЦНС) является аплазия или гипоплазия мозолистого тела, связанная с колпоцефалией и расширение височных рогов боковых желудочков.
Расстройство нейронной миграции (фокальная нейроновая гетеротопия) зарегистрирована в виде шизенцефалии пахигирии или частичной лиссенцефалии. Иногда очень большие коллекции мозговых жидкостей в виде паутинных кист обнаруживаются на КТ или МРТ.
Скелетные аномалии (незначительные)
Незначительные скелетные аномалии, такие как клинодактилия 5-го пальца и частичная синдактилия 2-го, 3-го пальцев ног, встречаются примерно у половины.
Полидактили, чаще всего предаксиальные, иногда постсаксиальные, также гипопластический или отсутствующий палец обнаружены в отдельных случаях. Дисплазия тазобедренного сустава, и отдельные случаи агенеза одного ребра или сакральной кости.
Гипопластический гипермобильный палец (а) дублированный палец (б)
Кожа, волосы
Нерегулярная пигментация кожи в виде гиперпигментированных или гипопигментированных макулов наблюдается у наиболее пострадавших людей. У некоторых присутствуют прогрессивные саркоидоподобные гранулемы.
Генито-мочевая система
Врожденные аномалии почек, такие как гипоплазия, аплазия, подкова или двойная почка, эктопические / дистопические почки относительно часто встречаются. Эти дефекты могут быть связаны с аномалиями мочевых путей, такими как дублирование почечной лоханки и мочеточника или гидронефроза.
Способствуют заражениям мочевой системы, особенно у людей, имеющих дефектную иммунную защиту. Были обнаружены гипоспадии, крипторхизм, уретро-анальная фистула.
Предрасположенность к злокачественным новообразованиям
Пациенты с NBS имеют высокий риск появления злокачественных новообразований, основной причины смерти этих людей. Из всех синдромов хромосомной неустойчивости заболеваемость раком у лиц, имеющих неймеген является самой высокой.
В возрасте 20 лет более 40% пациентов с неймегеном имеют онкологию, преимущественно лимфоидного происхождения. Неходжкинские лимфомы (НХЛ) B и Т-клеток наиболее распространены. Встречаются лимфомы Burkitt.
Сообщалось, что опухоли головного мозга, такие как медуллобластома и рабдомиосаркома с чрезвычайно редкой перинальной локализацией, развиваются чаще. Описаны отдельные случаи папиллярной карциномы щитовидной железы, гонадобластомы, глиомы, менингиомы, нейробластомы, саркомы Юинга
Предрасположенность к инфекциям
Большинство страдают от инфекций дыхательных путей, например, синусита, пневмонии или бронхопневмонии, которые приводят к бронхоэктазии и могут даже привести к смерти из-за респираторной недостаточности.
Другими относительно распространенными являются: средний отит, мастоидит, за которыми следуют инфекции мочевыводящих путей и желудочно-кишечного тракта. Оппортунистические инфекции встречаются очень редко, однако длительные или повторяющиеся курсы антибактериальной терапии приводят к колонизации Pseudomonas aeruginosa.
Вирусные заражения, особенно те, которые вызваны лимфотропными или гепатотропными вирусами (EBV, CMV, HBV, HCV), могут представлять собой тяжелый и хронический курс, часто сопровождающийся лимфаденопатией, гепатоспленомегалией или панцитопенией, которые имитируют лимфому или лейкоз.
Более того, хроническая вирусная стимуляция дефектных клеток приводит к моноклональным злокачественным новообразованиям, таким как В-клеточная и Т-клеточная лимфомы.
С другой стороны, есть пациенты, которые, несмотря на подтвержденный иммунодефицит, не страдают от частых инфекций и не нуждаются в добавках иммуноглобулина до взросления или онкологии.
Иммунодефицит
Нарушения иммунной системы очень неоднородны и могут быть глубокими, со склонностью к прогрессированию с течением времени.
Диагностика, критерии, тесты
Диагностика NBS основана на:
Гетерозигот. Гетерозиготы бессимптомны, однако имеются явные свидетельства увеличения числа случаев возникновения рака среди гетерозиготных родственников с неймегеном.
Кроме того, повышенная частота патогенного варианта c.657_661del5 в NBN наблюдалась при нескольких различных онкологиях, включая рак молочной железы, рак предстательной железы, медуллобластому, меланому.
Клинические критерии
Клинический диагноз НБС можно рассматривать у детей обоих полов, имеющих следующие характеристики:
Анализ семейной родословной помогает в диагностике NBS, если указывает:
Ранняя диагностика очень важна, чтобы избежать:
Тесты
Диагноз синдром неймеген устанавливается по клиническим признакам, которые имеют биаллельные патогенные варианты в NBN на молекулярно-генетическом тестировании и / или отсутствующий нибриновый белок по анализу иммуноблоттинга.
Молекулярно – генетические подходы тестирования включают в себя одно- ген и мульти-ген тестирования.
Одиночное тестирование гена
100% аллелей у славян (Польша, Чехия, Украина);
70% аллелей у лиц североамериканского происхождения.
Если общая аллель не присутствует в гомозиготной форме, анализ последовательности из NBN может быть продолжен.
Мультигенетическое исследование представляет интерес для дифференциальной диагностики
Иммуноблоттинг используют, чтобы определить, присутствует нибриновый белок или отсутствует.
Примечание. Этот тест требует установления лимфобластоидной клеточной линии. Поскольку процесс чаще выполняется в исследовательской, чем клинической лаборатории, тест может быть недоступен.
Оценка после первоначальной диагностики
Чтобы установить степень заболевания и потребности у человека с диагнозом синдром Неймегена (НБС), рекомендуются следующие исследования (если они не выполнялись как часть диагностики):
Лечение
Лечение синдрома Неймегена симптоматическое.
Питание. Из-за хромосомной нестабильности рекомендуется добавление витамина Е и фолиевой кислоты в дозах, соответствующих массе тела.
Инфекции. У лиц с тяжелым гуморальным иммунодефицитом и частыми респираторными заболеваниями следует учитывать Ig заместительную терапию.
Спектр рецидивирующих инфекций при синдроме неймегена не является оппортунистическим; поэтому выбранный антибиотик должен быть подходящим для обрабатываемого микроорганизма.
Лечение иммунодефицита
Мониторинг иммунной системы чрезвычайно важен на протяжении всей жизни человека с синдромом неймегена. Как правило, рекомендуется, чтобы врач направлял пациента к иммунологу. Иммунные биомаркеры, которые должны оцениваться в периферической крови во время диагностики и впоследствии во время наблюдения, перечислены ниже.
Измерение иммунологического профиля на момент постановки диагноза:
Определение иммунологических биомаркеров во время контрольных визитов:
Измерение иммунологических биомаркеров должна проводиться один раз в год у пациентов, которые находятся в хорошем клиническом состоянии, и через 3-4 месяца у тех, которые проявляют явное прогрессирование ухудшения иммунной системы с течением времени.
Как и при других синдромах комбинированного иммунодефицита, больным НБС обычно требуется гамма-глобулиновая заместительная терапия из-за дефицита IgG.
Общий консенсус среди клинических иммунологов заключается в том, что желательна доза IVIG или SCIG, которая поддерживает уровень IgG в сыворотке более 5,0 г / л (по меньшей мере 4-6 г / л). SCIG-инфузионная терапия дома – это эффективный, удобный и хорошо переносимый альтернативный метод лечения, который значительно улучшает качество жизни.
Рекомендуется, чтобы пациенты не были вакцинированы живыми бактериальными или вирусными вакцинами.
Лечение злокачественных новообразований
Симптомы лимфоидных злокачественных новообразований у пациентов с НБС и в общей популяции обычно схожи. Но у пациентов с иммунодефицитом можно ошибочно принимать другие условия, приводящие к повышению лихорадки, увеличению лимфатических узлов, снижению аппетита, веса.
Все диагностические тесты для лимфом такие же, как и для населения в целом, однако патологическая и иммунофенотипическая картина не всегда характерна, и требует опытной оценки.
В сомнительных случаях классификация облегчается с помощью молекулярно-цитогенетических методов.
Было замечено, что такие нарушения, как АТ и НБС, связаны с повышенным риском токсичности, связанной с лечением. Смертность от лечения, связана с сепсисом, но также сообщалось о смерти из-за ранней антрациклиновой кардиомиопатии.
Исходя из этих наблюдений, общепринятой практикой является модификация методов путем ограничения доз некоторых химиотерапевтических агентов (циклофосфамид, ифосфамид) и даже избежания других (эпиподофиллотоксинов).
Интенсивность терапии адаптируется к отдельным факторам риска и толерантности. Рецидив НХЛ остается основной причиной неудачи.
Появляются новые данные об успешном лечении пациентов с рефрактерной или рецидивирующей лимфомой трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (HSCT).
У детей, имеющих синдром неймегена могут появиться злокачественные опухоли, отличные от лимфоидного происхождения. Лечение должно быть ограничено химиотерапией, поскольку сообщалось, что облучение ЦНС привело к смерти, связанной с лучевой терапией.
Наблюдение за ростом и половым созреванием
Эндокринологическая оценка должна включать антропометрический мониторинг роста от рождения и тщательную клиническую оценку полового созревания у обоих полов.
Из-за заметной радиочувствительности следует избегать оценки возраста костей на основе рентгенограмм рук и кисти. Преждевременная яичниковая недостаточность ожидается у большинства женщин, поэтому рекомендуется базальные анализы плазменных концентраций ФСГ, ЛГ и Е2 у женщин, достигших пубертатного возраста.
Гормональные анализы следует повторять в случае первоначально нормальных результатов, так как ось гипофизарно-гонад может проявлять постепенную дисфункцию.
Тазовое ультразвуковое исследование является вспомогательным неинвазивным обследованием, визуализирующим гипопластическую матку и яичники. Пациентки с задержкой или отсутствием полового созревания требуют регулярного наблюдения эндокринолога, гинеколога.
Несмотря на нормальное половое созревание у мужчин NBS, функции гонадала должны контролироваться периодически, особенно, если ранее были случаи крипторхизма и других аномалий мочеполовой системы.
Психолог / логопед
Отсроченное появление речи наблюдается у многих детей, речевая терапия необходима для исправления проблем.
Требуется психологическая оценка (IQ), прежде чем начинать школьное образование. Рекомендуется каждые несколько лет предоставлять поддержку в области образования. С возрастом наблюдается постепенное ухудшение интеллектуальных навыков.
Профилактика
Затронутые лица
Носители (гетерозиготы)
Родители. В качестве обязательных носителей родители должны отслеживаться на предмет злокачественности, в частности рака молочной железы у женщин и рака предстательной железы мужчин.
Агенты / обстоятельства, которых следует избегать
Поскольку клетки от индивидуумов с NBS являются такими же радиочувствительными, как и у индивидуумов с атаксией-телеангиэктазией, синдромом Блума, обычные дозы облучения, используемые при лучевой терапии, могут быть летальными для них. Члены семьи должны быть осведомлены об этом риске, чтобы обсудить соответствующие варианты лечения, если диагноз подтвержден.
Аналогичным образом следует избегать ненужного воздействия ионизирующего излучения; вместо рентгенограммы или компьютерной томографии настоятельно рекомендуется МР-томография и ультразвуковое исследование.
Оценка родственников, подверженных риску:
Молекулярно-генетическое тестирование для патогенных вариантов NBN, должно быть предложено, бессимптомным сибам пробанда (братьям, сестрам) и молодым взрослым родственникам, рискующим быть носителями (гетерозиготами). Необходимо как можно скорее идентифицировать злокачественные новообразования, сообщить о возможностях лечения, если диагностируется злокачественность.
Проблемы генетического консультирования
NBS наследуется аутосомно-рецессивным способом. При зачатии каждый сиб пострадавшего человека имеет:
Исследование для членов группы риска и пренатальное тестирование возможны, если оба патогенных варианта были идентифицированы у пострадавшего члена семьи.
Планирование семьи
Прогноз
Прогноз, как правило, плохой из-за чрезвычайно высокой скорости злокачественных новообразований. Лечение возможно для отдельных симптомов. Вероятность выживания лучше для людей с В-клеточной НХЛ, а не с Т-клеточной лимфомой. Таким образом, крайне важно диагностировать заболевание как можно раньше. Трансплантацию гематопоэтических стволовых клеток следует принимать во внимание у пациентов с НБС и НХЛ.
Психологическая, социальная, образовательная поддержка необходима для улучшения качества жизни пациентов.