Неонатальный сахарный диабет новорожденных связан с тем что
Неонатальный сахарный диабет
Основные типы НСД
Транзиторный НСД чаще возникает в течение первых недель, а иногда и дней жизни ребенка. Характерны задержка внутриутробного развития, высокий уровень гликемии и значительная потребность в инсулинотерапии.
В возрасте 3-18 месяцев развивается ремиссия (т. е. исчезновение симптомов) заболевания, однако в старшем возрасте возможен рецидив СД,поэтому даже в случае отмены инсулинотерапии ребенок продолжает наблюдаться эндокринологом.
При перманентном (постоянном) НСД сахароснижающая терапия необходима на протяжении всей жизни ребенка. Реже встречаются синдромальные формы НСД, т.е. сочетание НСД с поражением других органов или систем
Когда можно заподозрить НСД?
В отличие от детей старшего возраста у которых первыми признаками СД являются жажда и частое обильное мочеиспускание (полиурия), наиболее постоянным признаком заболевания у грудных детей является отсутствие прибавки веса или потеря массы тела при адекватном режиме кормления ребенка. Реже родители отмечают появление «крахмальных» пятен на пеленках, липкой мочи, рецидивирующее течение дерматита в паховой области. Иногда НСД выявляется при диспансерном обследовании, например перед вакцинацией, или при сдаче анализов на фоне сопутствующих заболеваний.
Причины развития НСД?
НСД возникает в результате дефекта (мутаций) одного из генов, которые отвечают за нормальное развитие поджелудочной железы, синтез и работу инсулина. Заболевание может передаваться по наследству или возникает спонтанно (т.е. ребенок с НСД может родиться у родителей, не болеющих СД).При этом наиболее частыми причинами перманентного НСД являются мутации в генах KCNJ11, АВСС8 и в гене инсулина (INS). Нужно отметить, что у 25-30% пациентов с дефектами генов KCNJ11 и АВСС8 помимо НСД встречаются неврологические нарушения (эпилепсия, задержка психомоторного и речевого развития) – DEND или iDEND-синдром. Большинство случаев ТНСД связано с аномалиями хромосомы 6q24, реже встречаются дефекты генов KCNJ11, АВВС8 и INS.
Обязательно ли проведение молекулярно-генетического исследования ребенку с НСД?
Если ребенок заболел СД в первые 6 месяцев жизни, проведение генетического исследования обязательно, т. к. при выявлении мутаций в генах KCNJ11 или АВСС8 в большинстве случаев возможно назначение таблетированных сахароснижающих препаратов.
Нужно ли проводить генетическое исследование ребенку, заболевшему СД в 7-12 месяцев жизни, при отсутствии других критериев моногенного СД?
В возрастной группе 7-12 месяцев преимущественно встречается аутоиммунный СД1 типа, генетически обусловленные формы СД выявляются редко. Поэтому детям с дебютом СД от 7 до 12 месяцев жизни предварительно проводится исследование аутоиммунных маркеров СД1 типа. Если антитела отрицательные, решается вопрос о проведении молекулярно-генетического исследования (особенно при отягощенной наследственности по СД). Если антитела положительные, диагностируется СД1 типа и генетическое исследование не проводится.
Неонатальный сахарный диабет
Неонатальный сахарный диабет – это группа метаболических патологий, которые проявляются гипергликемией и гипоинсулинемией на фоне дисфункции поджелудочной железы. Клинические симптомы включают в себя гипергликемию, полиурию, метаболический ацидоз, кетонемию и кетонурию, дегидратацию, дефицит массы тела. Другие проявления зависят от основной генетической патологии. Диагностика основывается на физикальном осмотре ребенка, лабораторных анализах крови и мочи. Лечение зависит от формы неонатального сахарного диабета. При транзиторном варианте проводится симптоматическая коррекция гипергликемии, при перманентном диабете показана пожизненная инсулинотерапия.
Общие сведения
Неонатальный сахарный диабет (НСД) – это совокупность гетерогенных патологий в неонатологии и педиатрии, для которых характерна гипергликемия и транзиторная или перманентная недостаточность инсулина на фоне дисфункции β-клеток эндокринной части поджелудочной железы. Впервые сахарный диабет у новорожденного описал Kistel в 1852 году. Распространенность данного состояния составляет 1:300-400 тыс. новорожденных. В 55-60% случаев развивается транзиторная форма. Перманентный НСД встречается реже, и, как правило, входит в состав синдромологических патологий. В среднем мальчики и девочки болеют с одинаковой частотой, однако некоторые синдромы (например, IPEX-синдром) более характерны для мужского пола. Тип наследования определенных форм неонатального сахарного диабета также зависит от конкретной генетической аномалии и может быть как аутосомно-доминантным (дефект GK), так и аутосомно-рецессивным (KCNJ11).
Причины
Этиология неонатального сахарного диабета зависит от его клинической формы. Преходящий НСД возникает в результате неполноценного развития β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы. Функционально незрелые клетки неспособны обеспечить адекватную реакцию на повышение гликемии. При этом базовый уровень инсулина в плазме крови может быть нормальным. В большинстве случаев патология развивается спорадически. Также доказана наследственная склонность, связанная с аномалиями длинного плеча VI хромосомы. Причиной возникновения транзиторного неонатального сахарного диабета могут быть мутации генов ABCC8 и KCNJ11, однако дефекты этих же генов в ряде случаев провоцируют развитие перманентной формы.
Персистирующий неонатальный сахарный диабет обусловлен аномалиями структуры β-клеток, всей железы или непосредственно инсулина, из-за чего развивается его абсолютная недостаточность. Как правило, это наследственные дефекты различных генов. Наиболее распространенными вариантами являются гетерозиготные активации мутации генов ABCC8 и KCNJ11. Часто встречаются следующие аномалии, обуславливающие развитие НСД: IPF-1 – гипо- или аплазия поджелудочной железы, GK – отсутствие реакции на уровень глюкозы в крови, EIF2FK3 (синдром Уолкотта-Раллисона) – нарушение процесса синтеза инсулина, FOXRЗ (IPEX-синдром) – аутоиммунное поражение тканей железы. Перманентная форма также может быть проявлением митохондриальных патологий. В некоторых случаях спровоцировать развитие неонатального сахарного диабета может энтеровирусная инфекция, которую мать перенесла в первом триместре беременности.
Классификация
Неонатальный сахарный диабет имеет две основных клинических формы:
Симптомы
Клинические проявления транзиторного и перманентного неонатального сахарного диабета при отсутствии других синдромальных нарушений практически идентичны. При преходящем НСД часто наблюдается задержка внутриутробного развития – дети рождаются с массой тела значительно меньше нормы (ниже 3 перцентиля) для своего срока гестации. Общее состояние ребенка при транзиторной форме нарушено незначительно – пациент малоподвижный, вялый, аппетит снижен или сохранен. Коматозные состояния нехарактерны. Даже на фоне полноценного питания ребенок медленно прибавляет к массе тела. Специфическим признаком неонатального сахарного диабета является выраженная полиурия и дегидратация, часто – резкий запах ацетона изо рта.
Для перманентной формы неонатального сахарного диабета характерны все вышеперечисленные симптомы, но большей интенсивности. Несмотря на это, задержка внутриутробного развития выражена не так сильно. Другие возможные симптомы зависят от того, входит ли НСД в структуру того или иного синдрома. При развитии IPEX-синдрома гипергликемия сочетается другими эндокринными и иммунными нарушениями и целиакнегативной энтеропатией. Клинически это проявляется экземой, хронической диареей, аутоиммунным тиреоидитом, гемолитической анемией. Синдром Уолкотта-Раллисона помимо неонатального сахарного диабета включает почечную недостаточность, нарушения интеллекта, гепатомегалию и спондилоэпифизарную дисплазию.
Диагностика
Диагностика неонатального сахарного диабета включает в себя физикальный осмотр новорожденного, лабораторные и инструментальные методы исследования. Сбор анамнестических данных у матери, как правило, позволяет определить выраженность уже имеющихся проявлений – полиурии, медленной прибавки к массе тела. При объективном обследовании выявляется общая адинамия ребенка, сухость кожных покровов и другие проявления дегидратации. В большинстве случаев у детей наблюдается отставание в физическом развитии и дефицит массы тела.
Лабораторные анализы играют ведущую роль в диагностике неонатального сахарного диабета. При исследовании крови определяется стабильная гипергликемия более 10-11 ммоль/л, повышение уровня кетоновых тел свыше 3 ммоль/л, рНметаболический ацидоз. В анализе мочи можно обнаружить глюкозурию и кетонурию. При проведении пробы по Зимницкому выявляется увеличение суточного диуреза (полиурия) и повышение удельного веса мочи. Инструментальная диагностика в виде УЗД, рентгенографии ОБП, ультрасонографии используется для исключения органических нарушений и определения других проявлений синдромальных патологий. При возможности проводится кариотипирование, генодиагностика с идентификацией дефектных генов.
Дифференциальный диагноз неонатального сахарного диабета осуществляется с гипергликемией новорожденных, гликозурией на фоне массивной инфузионной терапии, внутриутробными инфекциями, воспалительными заболеваниями ЦНС – менингитом и энцефалитом, почечным диабетом, инфекциями кишечного тракта, синдромом мальабсорбции, острыми хирургическими абдоминальными патологиями.
Лечение неонатального сахарного диабета
Терапевтическая тактика при перманентной и транзиторной формах неонатального сахарного диабета существенно отличается. Детям с персистирующим НСД показана заместительная инсулинотерапия, которая дополняется высококалорийным питанием. Терапевтическая схема подбирается индивидуально для каждого ребенка на основе чувствительности к инсулину и уровня глюкозы в крови. Как правило, применяют инсулины как короткого, так и длительного действия. В зависимости от присутствующей синдромальной патологии неонатального сахарного диабета проводится соответствующая коррекция. Например, при мутации гена FOXRЗ назначаются цитостатики, выполняется пересадка костного мозга, а при дефекте KCNJ11 вместо инсулинов используются препараты сульфанилмочевины. Заместительная инсулинотерапия показана на протяжении всей жизни.
У больных с транзиторной формой неонатального сахарного диабета инсулинотерапия используется только при высоких уровнях гликемии, эксикозе, выраженном нарушении общего состояния, дефиците массы тела и ее медленном наборе. На протяжении первых 6-12 месяцев потребность в сахароснижающих препаратах уменьшается, а затем пропадает – наступает полная ремиссия. Контроль над уровнем глюкозы крови и коррекция доз препаратов в зависимости от динамики НСД может проводиться каждые 7 дней или 1 раз в месяц у эндокринолога и педиатра или семейного врача.
Прогноз и профилактика
Прогноз при транзиторной форме неонатального сахарного диабета благоприятный. Как правило, в возрасте от 6 месяцев до 1 года наступает полная клиническая ремиссия. У части детей в дальнейшем может наблюдаться нарушение толерантности к глюкозе. Также существует риск развития аутоиммунного диабета в возрасте 20-30 лет. Прогноз в отношении выздоровления при перманентной форме неонатального сахарного диабета неблагоприятный. Вне зависимости от присутствующих патологий ребенок будет вынужден пожизненно принимать инсулин. Прогноз для жизни при этой форме НСД сомнительный. Исход во многом зависит от наличия тех или иных генетических нарушений. При IPEX-синдроме большинство детей умирают в возрасте до 1 года от тяжелых форм сепсиса.
Специфической профилактики неонатального сахарного диабета не разработано. Неспецифические превентивные меры включают в себя медико-генетическое консультирование семейных пар с оценкой вероятности рождения ребенка с данной патологией. При высоком риске возникновения НСД у будущего ребенка возможно проведение амниоцентеза с последующим кариотипированием.
Гипогликемии новорожденных
Общая информация
Краткое описание
Одобрены: Союзом педиатров России
Глюкоза крови является одним из компонентов внутренней среды организма и концентрация ее в крови поддерживается на относительно постоянном уровне. Из этого совершенно ясно, что обсуждаемая проблема неразрывно связана с учением о постоянстве внутренней среды организма.
Основоположником учения о постоянстве внутренней среды организма (гомеостазе) является Клод Бернар (1813-1878). Широко известна его формулировка: «Постоянство внутренней среды – залог свободной и независимой жизни», являющаяся актуальной и в настоящее время. В наиболее четком и ясном виде положения своего учения он сформулировал в 1871 году, незадолго до смерти. И вот уже более 130 лет различные научные школы разрабатывают проблемы, впервые сформулированные эти великим физиологом. Вот некоторые из них:
4. Бернар К. впервые описал развитие гипергликемии у больного постгеморрагическим шоком. [1,2]
В настоящее время гипогликемия и/или гипергликемия рассматривается как маркер остро развившегося критического состояния, зачастую отражающего его тяжесть и инсулиновую резистентность. Не последнюю роль в ее развитии играют контринсулярные гормоны, обеспечивающие регуляцию гомеостаза в норме и в условиях критического состояния. Вначале гипогликемия была описана у детей, рожденных от матерей с сахарным диабетом, поэтому повреждения связывали не только с нарушениями обмена глюкозы, но и с другими патогенетическими звеньями диабетической фетопатии.
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
— Подключено 300 клиник из 4 стран
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
Мне интересно! Свяжитесь со мной
Классификация
4. Персистирующая гипогликемия (после 7 суток жизни).
– сниженная чувствительность к АКТГ;
– синдром «дизрегуляции» β-клеток (низидиобластоз);
Заметим, что, конечно, не все патологические состояния, встречающиеся в неонатальный период и сопровождающиеся гипогликемией, учтены в данной классификации. Прежде всего, это относится к наследственным заболеваниям. В 2010 году Steward C.G. et al. [64] описали пациентов с синдромом Barth (Барта), у которых была отмечена глубокая гипогликемия в неонатальный период. Напомним, что это связанное с Х хромосомой, мультисистемное наследственное заболевание, описанное в 1983 году Barth PG et. al. [65]. Клинически синдром обычно характеризуется дилатационной кардиомиопатией, эндокардиальным фиброэластозом, задержкой роста, нейтропенией, органической ацидурией и т.д. Достаточно часто в семейном анамнезе имеются указания на выкидыши и мертворождения. Ген TAZ, прежде обозначаемый в научной литературе как tafazzin, расположен на Xq28.
Этиология и патогенез
У плода примерно 50% всей энергетической потребности организма обеспечивает глюкоза. Еще половину – аминокислоты и лактат. Глюкоза трансплацентарно попадает к плоду по градиенту концентрации, поэтому уровень глюкозы в плазме крови плода в норме составляет примерно 60-80% от концентрации глюкозы в плазме матери (беременной женщины).
Потребление глюкозы плодом достаточно высокое и составляет приблизительно 7 граммов на 1 килограмм веса в сутки, или 5 мг/кг в минуту. Указанная величина примерно равна эндогенному образованию глюкозы после рождения. Установлено, что ферментативные системы, участвующие в глюконеогенезе и гликогенолизе, имеются в печени плода, по крайней мере, в 3 триместре беременности [4, 5], но остаются в эмбриональный период неактивными, если не оказывают действие дополнительные факторы, например, голодание матери. Хотя печень плода содержит в 3 раза больше гликогена, чем печень взрослого человека, при рождении печеночный гликоген составляет примерно всего 1% общих запасов энергии. Таким образом, плод практически целиком зависит от уровня глюкозы в крови матери, так как сам активно ее образовывать не может.
При низком поступлении глюкозы, длительно сохраняющемся, ткани плода начинают продукцию глюкозы, сначала путем гликогенолиза, а затем и глюконеогенеза. Кроме того, происходят комплексные изменения в метаболизме глюкозы, влияющие на рост и развития плода и имеющие непредсказуемые метаболические изменения в последующем [6,7].
Другая ситуация возникает при низком поступлении глюкозы к плоду. Повышается чувствительность тканей к инсулину и усиленное поступление глюкозы внутрь клеток.
Продолжающийся дефицит глюкозы приводит к нарушению функций β-клеток поджелудочной железы и снижению выработки ими инсулина. Кроме того, на этом фоне возникает блокирование «проксимального» сигнала инсулина в печени, приводящего к повышению активности фосфоэнолпируват карбоксиназы (фермента глюконеогенеза) и повышению синтеза глюкозы, а, соответственно, гипергликемии [8, 9, 10]. При этом необходимо учитывать, что длительная гипергликемия, подобно тому как это происходит при гестационно-зависимом сахарном диабете у женщин, может вызвать как снижение синтеза инсулина, так и снижение чувствительности тканей к нему [11]. Вышеперечисленное, отчасти объясняет склонность детей с задержкой внутриутробного развития, как к гипо-, так и гипергликемиям.
Изменение уровня цАМФ в гепатоцитах зависит от гормонов, регулирующих метаболизм глюкозы. Это инсулин и так называемые контринсулярные (противорегулирующие) гормоны (глюкагон, соматостатин, гормон, катехоламины, кортизол). Основными контринсулярными гормонами являются глюкагон и адреналин. Адреналин стимулирует выброс из клеток лактата и аланина, стимулируя периферические β-рецепторы. Другие гормоны действуют пермиссивно, а кортизол имеет очень кратковременный эффект на уровень глюкозы крови.
В большинство тканей, в том числе и в мозг, глюкоза поступает по градиенту концентрации, но мышечные, жировые клетки, а также гепатоциты являются инсулинзависимыми. Внутриклеточная глюкоза фосфорилирована. Когда в клетках происходит окисление жирных кислот цитоплазматической глюкозо-6-фосфотазой, ее концентрации возрастают, ингибируя активность гексокиназы, и уменьшая способность клетки фосфорилировать глюкозу. В целом, окисление жира в клетках снижает образование глюкозы в них и стимулирует глюконеогенез в печени таким образом, в организме поддерживается баланс между образованием глюкозы и ее использованием. В последние 30 лет появилась возможность, используя глюкозу, меченную радиоактивными изотопами, оценить продукцию глюкозы у новорожденных. Так, Kalhan S.C. с соавторами [12, 13, 14], исследуя образование глюкозы у детей, начиная со вторых суток жизни, получили величины 4,3-8,5 мг/кг·мин. Другие исследователи приводят меньшие значения глюкогенеза (3,8-4,9 мг/кг·мин).
Доказано [15], что инфузия глюкозы у взрослых подавляет эндогенное образование глюкозы за счет увеличения синтеза инсулина. Такое же явление доказано у здоровых новорожденных, а у больных указанный эффект менее выражен, особенно у глубоконедоношенных детей. Эти исследования доказывают вариабельность контррегулирующего ответа у больных и недоношенных новорожденных.
Еще один интересный факт, доказанный в последнее десятилетие [16]: высокое потребление экзогенной глюкозы в третьем триместре беременности беременной женщиной приводит к развитию гипокальциемии. Этот эффект связывают со стимуляцией глюкозой синтеза энтероглюкагона и гастрина, приводящих к высокой продукции кальцитонина, с последующим снижением концентрации кальция в крови. Согласно этим же наблюдениям прием глюкозы не влияет на концентрацию магния в крови. С другой стороны, показано, что у женщин, имевших транзиторную гипогликемию во время беременности, чаще развивается преэклампсия [17].
В постнатальном периоде поддержание гомеостаза глюкозы зависит от баланса между синтезом глюкозы печенью и потреблением ее тканями. У доношенных новорожденных глюкоза потребляется со скоростью от 4 до 6 мг/кг/мин, у плода в 3 триместре беременности и недоношенных детей приблизительно в 1- 1,5 раза больше (8–9 мг/кг/мин). Некоторые патологические процессы, возникающие в неонатальном периоде, приводят к увеличению потребления глюкозы тканями. Например, при гипоксии из-за неэффективного анаэробного гликолиза или холодовом стрессе из-за активации симпатической нервной системы и повышенной продукции гормонов щитовидной железы [6]. С другой стороны, при полноценном энтеральном питании глюкоза, путем глюконеогенеза, происходит из аминокислот и глицерина, галактоза, образовавшаяся путем гидролиза лактозы в кишечнике, увеличивает синтез печеночного гликогена. Энтеральное питание также способствует образованию кишечных пептидов (инкретинов), стимулирующих секрецию инсулина. Инсулин тормозит образование глюкозы гепатоцитами, способствуя образованию гликогена.
В-третьих, у недоношенных новорожденных гораздо хуже развиты механизмы глюконеогенеза. Например, Hume R. и Burchell A. [20] установили низкую концентрацию микросомальной глюкозо-6-фосфатазы в печени у детей, родившихся на сроке гестации 24-36 недель. Интересно, что низкие концентрации указанного фермента в данной группе сохранялись до 1 года жизни.
Кроме того, у недоношенных снижены концентрации других метаболических субстратов (жирных кислот) [21], а некоторые исследователи обнаружили у недоношенных детей низкие концентрации глюкагона [22]. Вышеуказанные изменения еще более характерны для детей, «незрелых к сроку гестации» [14,21, 23,]. Кроме недоношенности и незрелости к сроку гестации, имеется еще достаточно большое количество состояний неонатального периода, сопровождающихся гипогликемией. Наиболее частые причины – перенесенная асфиксия, сепсис, гипотермия, полицитемия, наличие сахарного диабета у матери и т.д.
Эпидемиология
Корблант М., определявший гипогликемию как концентрацию глюкозы крови менее 30 мг% (1,67 ммоль/л) в первые 72 часа жизни, обнаружил ее у 4,4‰ всех живорожденных.
В 1971 году Lubchenco L.O. и Bard H. [54], используя критерии Корбланта М., выявили гипогликемии у новорожденных с большей частотой. Так, они обнаружили, что если скрининг проводился в первые 6 часов жизни, то гипогликемия выявлялась у 11,4% всех живорожденных новорожденных. У недоношенных – еще чаще (20,3%).
В 2000 году Pal D.К. с соавторами [56] опубликовали данные, полученные при обследовании 578 новорожденных детей в Непале. По их данным, гипогликемия встречается не менее чем у 40% детей (таблица № 3).
Факторы и группы риска
10. 56,6% женщин получали инфузию 5% глюкозы во время родов.
Интересно, что авторы отмечают, что, несмотря на рекомендации ВОЗ, только 28,9% женщин получали какую-либо пищу во время родов.
Недавно описаны случаи гипогликемии у новорожденных детей, родившихся от матерей больных эпилепсией и получавших противоэпилептические препараты (вальпроевая кислота, фенитоин) во время беременности (Coban D. et al., 2010) [52].
Клиническая картина
Cимптомы, течение
Концентрация глюкозы у новорожденного в крови вены пуповины составляет от 60 до 80% от концентрации в венозной крови матери. Сразу же после рождения ее концентрация снижается, а через 2-3 часа после рождения начинает повышаться и стабилизироваться. Это повышение обусловлено «выбросом» глюкозы печенью и составляет, как мы уже указывали, 4-6 мг/ кг·мин. Доказано, что у новорожденного ребенка активируется не только гликогенолиз, но и глюконеогенез. Известно, что многие патологические процессы могут нарушать механизмы адаптации новорожденного, и поэтому как и при развитии других форм патологии, при неонатальной гипогликемии принято выделять факторы риска (таблица № 4). Соответственно, у детей из этих групп необходимо мониторировать концентрацию глюкозы крови.
Таблица 4. Группы высокого риска новорожденных по развитию гипогликемии (Cornblath М. et al., 2000 с изменениями) 
3. Клинические проявления исчезают через какое-то время (от нескольких минут до нескольких часов) после достижения нормогликемии.
⨳ вялость, бедность движений или тремор, подергивания, повышенная возбудимость, раздражительность, повышенный рефлекс Моро;
Диагностика
Противоречивость мнений, касающихся вопроса об уровне нормогликемии связана, на наш взгляд, с использованием различных методов для определения «безопасного» уровня глюкозы.
Большинство исследователей указывают, что на уровень гликемии значительно влияют тип вскармливания, время прикладывания к груди, срок гестации и т.д.
«Порог чувствительности» указанных тестов начинается именно с концентрации 2,2 ммоль/л.
Следующие методы (нейрофизиологический и катамнестического неврологического исследования) начали использовать с конца 80-х гг. Наиболее крупное исследование провел Lucas A. с соавторами в 1998 году [32]. Оно охватило 661 новорожденного ребенка. Дети наблюдались до 18 месяцев жизни. Произведена обширная статистическая обработка. В результате работы авторы пришли к мысли, что безопасным уровнем глюкозы у новорожденных детей необходимо считать уровень более 2,6 ммоль/л. Уровень доказательности 3/4
Необходимо помнить, что снижение концентрации глюкозы крови в течение одного–двух часов после рождения отмечается у всех млекопитающих и отражает процесс адаптации к условиям внеутробной жизни. Одновременно со снижением концентрации глюкозы повышается содержание кетоновых тел, неэстерифицированных жирных кислот. В нашей стране традиционно такие состояния называются «пограничными». Очень важным является выделение «групп риска» или тех новорожденных, которым требуется мониторирование концентрации глюкозы крови. Какие же уровни глюкозы встречаются у новорожденных детей. Этому вопросу посвящено большое количество исследований, в том числе, проведенных и в последнее десятилетие.
Как видно из рисунка 1, средняя концентрация глюкозы крови в первые сутки составила 3,1 ммоль/л. Авторы не обнаружили достоверной разницы между мальчиками и девочкам, детьми, рожденными вагинально и путем операции кесарева сечения, от курящих и не курящих матерей и т.д. Всего два ребенка из обследованных имели однократное снижение глюкозы менее 2,0 ммоль/л. Примерно такие же концентрации глюкозы крови получили Diwakar K.K., Sasidhar M.V. в 2002 году (таблица № 1), обследовав 200 здоровых доношенных детей.
Рис. 1. Концентрация глюкозы крови у здоровых доношенных детей (Hoseth E. et al., 2000). 
Таблица 1. Концентрации глюкозы (ммоль/л) у здоровых доношенных детей (Diwakar K.K., Sasidhar M.V., 2002) [34] 
При интерпретации полученных данных необходимо учитывать некоторые моменты, которые могут искажать истинный уровень глюкозы в крови: метод определения, место забора крови, сопутствующие состояния и т.д.
Установлено, что артериальная кровь имеет более высокие концентрации глюкозы, чем венозная. Если имеются нарушения микроциркуляции, то концентрация глюкозы в капиллярной крови может быть существенно изменена.
Известно, что уровень глюкозы в плазме крови в среднем на 18% выше, чем в цельной крови, поэтому величина гематокрита существенно влияет на этот показатель. Особенно это актуально для новорожденных, учитывая их склонность к полицитемии [37].
Kayıran S.M., Gürakan B. [38], обследовавшие 1540 здоровых доношенных детей показали, что дети, родившиеся путем операции кесарева сечения, имели значимо более низкие уровни глюкозы крови в первые четыре часа жизни, по сравнению с детьми, родившимися вагинально. Интересно, что по их данным 5,6% «здоровых» детей имели уровни глюкозы менее 2,6 ммоль/л.
Гипербилирубинемия, повышение уровня мочевой кислоты и гемолиз также приводят к ложному занижению концентрации глюкозы, особенно если используются бумажные тесты [39], поэтому считают, что при их использовании имеется только 75-85% достоверных результатов и предпочтительнее использовать биохимические методы.
Имеются данные, подтверждаемые не всеми исследователями, что дети, находящиеся на грудном вскармливании, имеют более низкие концентрации глюкозы (в среднем 3,6 ммоль/л, диапазон колебаний 1,5–5,3 ммоль/л) по сравнению с новорожденными, находящимися на искусственном вскармливании (в среднем 4,0 ммоль/л, диапазон колебания 2,5–6,2) [40]. С другой стороны, у детей, находящихся на грудном вскармливании, более высокие концентрации кетоновых тел [21].
Achoki R. с соавторами [41] в 2010 году проанализировали 72 работы, посвященные гипогликемиям у детей и опубликованные с января 2005 года по февраль 2009 года. При анализе научных исследований, они выявили ряд интересных закономерностей. Во- первых, большой диапазон колебаний уровней глюкозы крови у детей (от 1,8 до 6,2 ммоль/л). Во-вторых, хотя и не определен нижний уровень концентраций глюкозы, вызывающий повреждающий эффект на ЦНС, тем не менее имеется корреляционная связь между низким уровнем глюкозы и летальностью (рисунок № 2).
Рис. 2. Взаимосвязь между уровнем глюкозы и летальностью новорожденных. (Achoki R., 2010) [41] 
Примечание: по оси абсцисс – концентрация глюкозы крови (ммоль/л), по оси ординат – летальность новорожденных.
В-третьих, даже при очень низких уровнях глюкозы (менее 1,1 ммоль/л) у доношенных детей, рано начатое грудное вскармливание, профилактика гипотермии (контакт «кожа к коже» матери и ребенка) позволяет достичь достаточного уровня глюкозы в первые 48 часов жизни без дополнительной фармакологической поддержки.
Подчеркнем, что для недоношенных детей, по мнению большинства исследователей, критерии гипогликемии иные. Чаще всего указывают уровни 2,0 ммоль/л (36 мг%) в первые 2-3 часа жизни и менее 2,6 ммоль/л (45 мг%) между 4 и 24 часами жизни.
Доказательства: Глюкометр показывает большой диапазон в значениях по сравнению с лабораторными методами, особенно при низких концентрациях глюкозы, и не доказана надежность метода в подтверждении гипогликемии у новорожденных.
Лечение
Таблица 5. Время выявления гипогликемий у новорожденных (Alet H. еt al., 1987) 
Лечение
Как указывают эксперты ВОЗ (1997),[66] для новорожденных, не имеющих клинических признаков гипогликемии (бессимптомное течение), концентрация глюкозы крови должна поддерживаться более 2,6 ммоль/л. По мнению экспертов ААП (1993, 2005) [67,68] «Ни одно исследование не показало, что лечение бессимптомной гипогликемии имеет лучшее краткосрочные или долгосрочные результаты, чем исход без лечения. Кроме того, нет доказательств того, что младенцы с бессимптомной гипогликемией имеют пользу от лечения или добавки, такие как вода, глюкоза, молочные смеси или другие жидкости». На наш взгляд, это очень взвешенный и правильный подход. Но при этом необходимо помнить, что такой ребенок требует очень тщательного наблюдения, поскольку, несмотря на отсутствие симптоматики гипогликемии у него происходит усиленная выработка катехоламинов, что приводит к снижению перистальтики кишечника, перевариванию лактозы, а, соответственно, образованию глюкозы.
⨳ грудное вскармливание должно продолжаться.
Хотелось бы отметить, что в большинстве стран мира применяют растворы декстрозы (с буфером, нейтрализующим соляную кислоту, стабилизатор) из-за низкого рН растворов глюкозы (около 3,0). Иначе это может способствовать прогрессированию метаболического ацидоза, особенно у больных детей.
Таблица 6. Потребности в глюкозе у различных групп новорожденных 
Концентрация глюкозы крови должна быть определена через 30 минут после начала терапии. Вторая тактика или подход. По мнению некоторых исследователей, он является более предпочтительным, поскольку не создает резких перепадов осмолярности, хотя чаще всего и позволяет добиться нормогликемии через более длительное время. Хотя это время занимает всего 5-10 минут. Хотя, кроме гиперосмии возможно развитие чрезмерно быстрой утилизации глюкозы, стойкого гиперинсулинизма, нарушения обмена веществ (метаболический ацидоз, гиперкапния, высокая концентрация лактата, а, по прошествии времени, жировая инфильтрация органов и ожирение). Суть второго подхода проста: постоянная инфузия глюкозы (декстрозы) 6-8 мг/кг мин.
Гидрокортизон или преднизолон можно использовать, если гипогликемия не поддается терапии внутривенной инфузией глюкозы в течение 24-48 часов. Глюкокортикоиды в данной ситуации не могут быть использованы более 2 суток;
Препараты назначаются только после верификации диагноза.
Максимальная доза: 10 мкг/кг. массы тела каждые 6 часов.
⨳ соматостатин (2-8 мкг/кг·мин внутривенно капельно).
Если у новорожденного отмечается персистирующая гипогликемия, необходимо установить причину данного состояния.
Считают [5], что если у ребенка имелся длительный эпизод гипогликемии, то он не может быть выписан домой без обследования и постановки диагноза, а также без достижения нормогликемических показателей, сохраняющихся, по крайней мере, в течение 72 часов.
Алгоритм действий при диагностировании гипогликемии (NNF) с изменениями 
Решить вопрос о введении глюкагона при нагрузке более 10 мг/кг/мин снижать на 2 мг/кг/мин каждые 6 часов при нормогликемии.
Уже в ранних работах [69] указывалось, что неврологические проблемы возникают у 35% детей, имеющих клинические признаки, и у 20% новорожденных с бессимптомной гипогликемией. Хотя другие исследователи как в 60-70-е гг. [70], так и позже не обнаружили таких закономерностей.
Все эти наблюдения привели к тому, что в литературном обзоре, посвященном неонатальным гипогликемиям, Cornblath M. с соавторами пришли к убеждению: в настоящее время нет исследований, демонстрирующих «категорическую» связь между наличием гипогликемии и последующим нервно-психическим развитием. Авторы отмечают, что необходимы дальнейшие рандомизированные исследования на этот счет, и подчеркивают, что создание единой строгой классификации неонатальных гипогликемий, включающей бессимптомные и клинически значимые формы, крайне затруднительно.
В июне 2006 года в журнале «Pediatrics» Boluyt N. с соавторами [74] из Нидерландов опубликовали обзорную работу, посвященную нервнопсихическому развитию детей, перенесших неонатальную гипогликемию. Они проанализировали все опубликованные работы, посвященные данной проблеме с 1966 по 2006 гг. Из 5200 публикаций независимые эксперты согласно общепринятым критериям достоверности (наличия группы сравнения, долговременного катамнеза и т.д.) отобрали всего 18 работ, охвативших 1583 ребенка, перенесших гипогликемию в неонатальный период. Анализируя данные работы, авторы приходят к заключению, что некоторые исследователи не обнаружили никаких различий между детьми, перенесшими неонатальную гипогликемию и не перенесшими, некоторые обнаружили эти различия (таблица № 7). Более того, неизвестна продолжительность гипогликемии, влияющей на нервнопсихическое развитие, а также ее глубина. В заключение авторы указывают, что анализ данных работ не позволяет сделать каких-либо определенных клинических рекомендаций, и необходимы дальнейшие масштабные исследования на эту тему.
Таблица 7. Влияние неонатальной гипогликемии на нервно-психическое развитие (суммарные литературные данные) (Boluyt N. et al., 2006, c изменениями) [74] 
Несмотря на недостаточность клинических доказательств того, что гипогликемия приводит к неврологическим нарушениям, экспериментальных работ, указывающих, что выраженная и/или длительная гипогликемия коррелирует с неврологическими повреждениями, достаточно много. Например, в литературном обзоре Auer R.N. и Siesjo B. [89] указывается, что кора головного мозга, гиппокамп и хвостатое ядро – те области, на которые преимущественно влияет экспериментальная гипогликемия. Эти авторы указывают на специфичность поражения при этом процессе, так как при ишемии мозга повреждение будет локализоваться в других областях. С помощью электронной микроскопии доказано, что поражение нейронов – результат не просто метаболического истощения, но активного повреждения.
Имеется также достаточно большое количество исследований [90, 91, 92], продемонстрировавших, что мозг новорожденного лучше, чем мозг взрослого (достаточно быстро и в большом количестве) может усваивать кетоновые тела. Кетоновые тела могут обеспечивать до 10% энергетических потребностей мозга новорожденного. Некоторые исследователи даже считают, что в отличие от взрослых, именно кетоновые тела и прежде всего гидроксибутират, а не лактат, являются для нейронов новорожденного ребенка основным альтернативным источником энергии. Например, продемонстрировано, что при голодании уже в первые сутки жизни организм доношенного новорожденного увеличивает образование кетоновых тел до 17 нмоль/кг·- мин.
Такое значительное образование кетоновых тел возможно у взрослых после длительного периода голодания. Обнаружена высокая корреляция между уровнем кетоновых тел и концентрацией свободных жирных кислот у младенцев. Kalhan S.C. с соавторами [93] указывают, что при гиперинсулинизме нейроны ЦНС новорожденного увеличивают утилизацию жирных кислот на 50%. Таким образом, данные литературы позволяют сделать вывод о том, что организм новорожденного ребенка при недостатке глюкозы может мобилизовать жирные кислоты, а также формировать и утилизировать кетоновые тела. Возможно, что при гипогликемии задействованы и другие механизмы. Например, в ряде работ [86, 94] доказано, что нейроны ЦНС новорожденных щенков могут окислять аминокислоты и лактат. Вышесказанное хорошо подтверждают результаты исследования англичан [95], проведенного в Непале.
Таблица 8. Метаболический статус у новорожденных в первые 48 часов жизни (de L Costello M.A. et al., 2000) [95] 
Все альтернативные источники энергии кроме свободных жирных кислот низки. Вероятно, они интенсивно потребляются.
К защитным механизмам при гипогликемиях также относят увеличение объемной скорости мозгового кровотока. Особенно значительно она увеличивается у недоношенных при концентрации глюкозы менее 1,7 ммоль/л [96].
Информация
Источники и литература
Информация
Иванов Д.О.
Шабалов Н.П.
Петренко Ю.В.