степень фиброза f2 по шкале метавир что это

Лекарство от фиброза печени

Что такое фиброз печени?

Фиброз – это увеличение количества соединительной ткани в печени. Он не является самостоятельным заболеванием, а представляет универсальную реакцию органа на повреждение, независимо от причины. Процесс его формирования носит название фиброгенеза и может отмечаться при прогрессирующем течении лекарственной, неалкогольной и алкогольной жировой болезни печени, вирусных гепатитов и других патологий.

Механизм повреждения

Ключевая роль в развитии фиброза принадлежит звездчатым клеткам или клеткам Ито. При повреждении печени различными факторами, такими как избыточное накопление жира, алкоголь, вирусы, лекарственные препараты, токсины, звездчатые клетки переходят в активное состояние. Активированные клетки Ито начинают продуцировать коллаген – белок, составляющий основу соединительной ткани. В результате происходит накопление соединительной ткани в печени. Прогрессирующий фиброз может привести к необратимому нарушению ее структуры – циррозу.

Симптомы

Сложность своевременной диагностики обусловлена тем, что специфические симптомы и признаки болезни отсутствуют. Заболевание может длительно протекать бессимптомно или сопровождаться признаками, характеризующими неблагополучие печени в целом – увеличение ее размеров, тяжесть и боли в правом подреберии, повышение уровня печеночных ферментов – аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы в крови. На поздних стадиях могут отмечаться такие симптомы фиброза, как:

Диагностика заболевания

Биопсия

«Золотым» стандартом диагностики является биопсия. Биопсия – это забор небольшого участка ткани печени специальной иглой для последующего изучения. Процедура хоть и достаточно безопасна, тем не менее, может сопровождаться неприятными болевыми ощущениями. В связи с этим все большую актуальность приобретают неинвазивные методы диагностики, среди которых можно выделить лабораторные и инструментальные.

Лабораторные методы

Лабораторные методы основаны на определении в крови соединений, являющихся непрямыми или прямыми маркерами фиброза. К непрямым маркерам относятся такие показатели, как количество тромбоцитов, протромбиновое время, уровень аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы. Прямыми маркерами являются трансформирующий фактор роста, коллаген IV типа, аминотерминальный пропептид проколлагена III типа, гиалуроновая кислота, матричные металлопротеиназы, тканевые ингибиторы матричных металлопротеиназ.

Использование как прямых, так и непрямых маркеров по отдельности имеет ограниченную диагностическую ценность. Точность диагностики возрастает при их сочетанном использовании – в составе специальных панелей. Наиболее известными из них являются «ФиброТест» (Франция), «Фиброметр» (Франция), «ФиброСпект» (США), «ЭЛФ» (Великобритания), «Гепаскор» (Австралия). При этом результаты диагностики, полученные с использованием лабораторных панелей, как правило, требуют подтверждения инструментальными методами.

Инструментальные методы

К инструментальным методам неинвазивной диагностики относятся ультразвуковое исследование и компьютерная томография. Однако на ранних стадиях фиброза их точность невелика.

Сегодня, наиболее перспективным методом неинвазивной диагностики является эластометрия. В основе него лежит оценка эластичности ткани печени с помощью ультразвукового датчика. Датчик генерирует низкочастотные колебания, которые передаются на печеночную ткань и создают упругие волны. Скорость распространения этих волн определяется эластичностью печени, снижение которой указывает на уплотнение органа за счет увеличения содержания в нем соединительной ткани. Чем меньше эластичность, тем выше стадия заболевания. В исследованиях была доказана высокая степень соответствия результатов эластометрии и биопсии.

Стадии

В классификации заболевания обычно выделяют пять стадий:

Профилактика и лечение заболевания

При заболеваниях печени, сопровождающихся формированием фиброза, его лечение представляет чрезвычайно важную задачу. Но гораздо более актуальной и оправданной является профилактика развития и прогрессирования данного состояния. Несмотря на большое количество исследований в этом направлении специфических препаратов для лечения и профилактики фиброза на сегодняшний день нет. Таким образом, наиболее рациональным подходом является использование в терапии печеночной патологии лекарственных препаратов, способных препятствовать развитию и прогрессированию болезни.

На современном этапе доступно большое количество препаратов, применяемых при заболеваниях печени. Однако, не многие из них обладают механизмом действия, позволяющим обсуждать возможность их назначения для профилактики развития и прогрессирования фиброза. И практически ни у одного из этих препаратов такая возможность не продемонстрирована в клинических исследованиях.

Фосфоглив* – надежная защита

Отечественный препарат Фосфоглив* представляет исключение из этого ряда. Его активный компонент – глицирризиновая кислота – в многочисленных экспериментальных исследованиях продемонстрировала способность влиять на ключевое звено фиброгенеза – подавлять продукцию соединительной ткани звездчатыми клетками. Эта способность была подтверждена в клинических исследованиях препарата Фосфоглив*, показавших его благоприятное влияние на фиброз при различных заболеваниях печени.

Препарат давно и успешно применяется врачами в комплексной терапии заболеваний печени. Кроме того, у пациентов с вирусными гепатитами, которые не могут по тем или иным причинам получать противовирусное лечение и входят в группу особого риска по развитию фиброза и цирроза, Фосфоглив* применяется как средство патогенетического действия. Накопленный опыт медицинского применения и результаты клинических исследований позволили включить Фосфоглив* в клинические рекомендации и стандарты по лечению заболеваний печени.

Помните, что диагностировать заболевание и назначить соответствующее лечение может только врач!

Источник

Фиброз печени: прошлое, настоящее и будущее

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.

Читайте в новом номере

Фиброз печени – это локальное или диффузное увеличение количества соединительной ткани, внеклеточного матрикса (коллагеновой волокнистой ткани в перисинусоидном пространстве) и основной путь прогрессирования хронических диффузных заболеваний печени. На ранних стадиях фиброза нет клинических проявлений, и лишь при гистологическом исследовании биоптата выявляется чрезмерное накопление соединительной ткани. В дальнейшем фиброз ведет к образованию узлов регенератов, сосудистых анастомозов – формированию цирроза печени [1]. Нецирротический фиброз печени встречается редко и в настоящей работе не рассматривается.

Процессы фиброза в печени изучались в течение многих лет (табл. 1), но только после открытия роли звездчатых клеток в процессах фиброзирования были получены новые возможности для антифибротической терапии.

Лечение
Антифибротическая терапия неотрывно связана с этиологическим и патогенетическим лечением хронических гепатитов (табл. 2). В большинстве случаев препараты для устранения этиологического факторов гепатитов являются и антифибротическими средствами. Выявлено антифибротическое действие у противовирусных препаратов, пентоксифиллина, фосфатидилхолина, глюкокортикостероидов, донаторов оксида азота, витамина Е, антагонистов эндотелиновых рецепторов, антагонистов ангиотензиновых рецепторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, силимарина. Проводится поиск препаратов, тормозящих фиброгенез для применения в ситуациях, когда воздействие на причинный фактор затруднено: антиоксидантов (бетаин, пробукол, N–ацетилцистеин), гепатопротекторов (силимарин, УДХК, S–аденозилметионин, эссенциальные фосфолипиды), снижающие активность фактора некроза опухоли (пентоксифиллин, адипонектин, инфликсимаб).
Идет поиск препаратов с направленным антифибротическим действием:
– элиминация повреждающего агента (интерлейкин 10, ингибиторы TNF – противовоспалительный эффект; антиоксиданты – подавление фибротических процессов в ответ на оксидативный стресс);
– подавление профибротической активности звездчатых клеток (интерфероны, фактор роста гепатоцитов, агонисты PPAR γ );
– поддержание активной антифибротической активности звездчатых клеток (антагонисты TGF β 1 – уменьшают синтез матрикса и усиливают его распад; антагонисты PDGF, оксид азота, ингибиторы АПФ – подавляют пролиферацию клеток Ито);
– влияние на секрецию коллагенов звездчатыми клетками печени (ингибиторы АПФ, ингибиторы полигидроксилаз, интерферон γ – уменьшают фиброз; антагонисты эндотелиновых рецепторов – уменьшают фиброз и портальную гипертензию);
– действие на апоптоз клеток Ито (гилотоксин, NGF – фактор роста нейронов – стимулируют апоптоз);
– усиление распада коллагенового матрикса (металлопротеиназы, антагонисты тканевого ингибитора ММП; антагонисты TGF β 1 — снижают активность TИМП и повышают активность ММП; релаксин — снижает активность ТИМП и повышают активность ММП) [9].
Перспективным представляется использование с антифибротической целью лекарственного препарата силимарин (Легалон). Силимарин – официальное на­именование группы из четырех изомеров флавонолигнана (силибинин, изосилибинин, силикристин и силидианин), выделенных из экстрактов плодов расторопши пятнистой (Cardui mariae fructus) и входящих в состав Легалона 70 и 140 (доза силимарина).
При проведении клинических исследований было выявлено, что наряду с противовоспалительным, антиоксидантным, антитоксическим, гиполипидемическим и антиканцерогенным действием силимарин обладает выраженным антифибротическим эффектом. Это связано с влиянием на трансформирующий фактор роста β и экспрессию генов в клетках Ито, а также с повышением клиренса свободных радикалов и непосредственным подавлением синтеза коллагена [10].
Связь фармакодинамики силимарина/силибинина с клиническим действием Легалона® приведена в таблице 3. Указанные механизмы действия определяют терапевтическое значение Легалона® при диффузных заболеваниях печени. В многочисленных исследованиях показана высокая эффективность Легалона® при длительном его применении в подавлении воспалительно–некротической реакции в печени, торможении развитие фиброза и снижении риска злокачественной трансформации гепатоцитов при циррозах печени [9–12].
На модели алкогольного фиброза печени у обезьян при морфологическом исследовании печени и изучении сывороточных маркеров фиброза было выявлено, что у животных, получавших силимарин, значительно меньше прогрессировал фиброз и реже развивался цирроз печени [10].
Действие Легалона при фиброзе печени было изучено у 792 пациентов с хроническими заболеваниями печени, в том числе циррозом. В качестве маркера фиброгенеза был выбран показатель Р–III–NP. Период наблюдения в среднем составил 107 дней. При исходно повышенном уровне Р–III–NP через 3 месяца лечения Легалоном уровень Р–III–NP снизился до нормального [11].
Результаты 5 международных плацебо–контролируемых исследований (участвовало 600 пациентов) показали, что 4–летняя выживаемость пациентов с алкогольным циррозом печени на фоне приема Легалона оказалась статистически значимо выше по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо. При анализе подгрупп выявлено, что лечение Лега­лоном было эффективным при алкогольном циррозе независимо от его тяжести и стадии цирроза, а в подгруппе с циррозом стадии А по Чайд–Пью независимо от его этиологии. В подгруппе пациентов с алкогольным циррозом на фоне вирусного гепатита за время наблюдения не было зафиксировано ни одного смертельного исхода, в то время как в группе плацебо – 4 смерти от декомпенсации цирроза [12].
Фиброз в настоящее время называют краеугольным камнем хронической патологии печени. Именно он обусловливает формирование цирроза печени, поэтому ранняя диагностика и лечение фиброза чрезвычайно актуальны в настоящее время и являются задачей будущих научных исследований.

Источник

Как понимать результаты исследований аппаратом FibroScan®

Об аппарате FibroScan

FibroScan — это специализированный аппарат ультразвуковых исследований печени. Он позволяет количественно оценить фиброз (рубцевание тканей) и стеатоз (жировое перерождение) печени. Жировое перерождение представляет собой накопление жира в клетках печени.

Аппарат FibroScan позволит медицинскому сотруднику получить больше информации о заболевании вашей печени. Он может использоваться отдельно или вместе с другими видами исследований (такими как анализы крови, сканирование или биопсия), которые также позволяют количественно оценить рубцевание тканей и жировое перерождение печени.

Результаты исследований аппаратом FibroScan

Результаты FibroScan по стеатозу (значение контролируемого параметра затухания [CAP score]): _______________ децибел на метр (дБ/м) Степень стеатоза: _______________

Результат FibroScan по фиброзу: _______________ килопаскалей (кПа) Оценка фиброза: _______________

Ваш медицинский сотрудник обсудит ваши результаты во время приема. Если у вас есть вопросы, обратитесь в офис вашего врача. Вы можете позвонить туда с понедельника по пятницу с 9:00 до 17:00 по телефону 212–639–7336.

Далее в этом материале дается более подробное пояснение результатов исследований аппаратом FibroScan, в том числе рассказывается о том, как медицинский сотрудник использует эти результаты для определения степени стеатоза и оценки фиброза. Если вы хотите узнать об этом подробнее, прочтите нижеприведенные разделы.

О значении контролируемого параметра затухания (CAP score)

Значение CAP score измеряется в децибелах на метр (дБ/м). Оно варьируется в диапазоне от 100 до 400 дБ/м. В представленной ниже таблице показаны диапазоны значений CAP score и соответствующая им степень стеатоза и объем жирового перерождения.

Информация о результатах по фиброзу

Результат по фиброзу выражается в килопаскалях (кПа) и обычно находится в диапазоне от 2 до 6 кПа. Максимально возможный результат составляет 75 кПа. У многих людей с болезнью(-ями) печени результат превышает норму.

Ваш медицинский сотрудник использует значение FibroScan по фиброзу и данные вашей медицинской карты для определения оценки фиброза.

Использование результата FibroScan по фиброзу для определения оценки фиброза

В представленной ниже таблице отражены заболевания печени, диапазоны результатов по фиброзу и соответствующие им оценки фиброза. Приведенные в таблице диапазоны результатов по фиброзу являются расчетными. Это означает, что факитческая оценка фиброза (оценка, которую вам сообщит медицинский сотрудник) может не соответствовать оценке фиброза, указанной в таблице. Если у вас диагностировано несколько заболеваний печени, возможно, вам не удастся воспользоваться этой таблицей.

Ваш результат по фиброзу может быть преувеличен (рубцевание тканей печени не такое выраженное, как показывает результат по фиброзу) при наличии у вас:

Ваши результаты FibroScan также могут быть менее точными, если у вас:

Источник

Оценка фиброза печени методом транзиентной эластометрии у пациентов с циррозом печени после элиминации вируса гепатита С

Полный текст:

Аннотация

Применение препаратов прямого противовирусного действия (ПППД) ассоциировано с уменьшением фиброза у пациентов с циррозом печени в исходе хронического гепатита С (ЦП-ХГС).

Цель исследования. Оценить динамику фиброза печени у пациентов с ЦП-ХГС, достигших устойчивого вирусологического ответа (УВО) после лечения ПППД.

Материалы и методы. В ретроспективное когортное исследование включены 80 пациентов с ЦП-ХГС (мужчины 43%, медиана возраста 54). Эластичность печени (ЭП) определяли методом транзиентной эластометрии до лечения и после достижения УВО. Пациенты, достигшие снижения ЭП ≥30% (выраженное улучшение), включены в группу 1, остальные — в группу 2. Оценивали клинические, инструментальные и лабораторные данные. Независимые факторы риска отсутствия снижения ЭП ≥30% устанавливали методом бинарной логистической регрессии: рассчитано отношение шансов (ОШ) и 95% доверительный интервал (ДИ).

Результаты. В общей группе установлено статистически значимое снижение ЭП с 21,35 [15,2; 27,7] до 13,5 [10,1; 20,0] кПа (p 12,5 кПа. ХГС определяли как ведущий эти­ологический фактор ЦП при установлении факта длительного инфицирования ВГС (обнаружение анти-HCV и РНК ВГС в сыворотке крови методом полимеразной цепной реакции), при отсутствии или одновременном / более позднем присоединении других причин поражения печени: злоупотребление алкоголем, ожирение, сахарный диабет.

Ранее противовирусную терапию (ПВТ) полу­чали 26 (33%) пациентов: 19 (24%) ПЭГ-ИФН и ри- бавирин, 5 (6%) — ингибиторы протеазы первого поколения (боцепревир, телапревир) в комбинации с ПЭГ-ИФН и рибавирином, 2 (3%) — только ПППД. Из всех пациентов, получавших ранее ПВТ, у 19 (73%) не достигнут УВО, у остальных лечение отме­нялось из-за развития нежелательных явлений.

Выбор препаратов ПППД у включенных в ис­следование пациентов зависел от генотипа ВГС, тя­жести поражения печени и наличия предшествую­щего опыта ПВТ. Применялись следующие схемы: 31 (39%) пациент получал софосбувир + даклата- свир, 13 (16%) — паритапревир/ритонавир/омбитасвир + дасабувир, 12 (15%) — софосбувир/ле- дипасвир, 10 (12%) — асунапревир + даклатасвир, 9 (11%) — софосбувир/велпатасвир, 2 (3%) — со­фосбувир + симепревир, 3 (4%) — софосбувир + ри- бавирин. Всего 37 (46%) пациентов получали допол­нительно рибавирин.

УВО определяли как отсутствие РНК ВГС в сыво­ротке крови методом полимеразной цепной реакции через 12 недель после окончания ПВТ.

До начала ПВТ проводили стандартное обще­клиническое обследование, которое включало сбор жалоб, анамнеза, выявление сопутствующих забо­леваний, определение индекса массы тела (ИМТ). Злоупотребление алкоголем в анамнезе определяли как потребление более 30 мл в сутки «чистого» ал­коголя для мужчин и более 20 мл в сутки — для женщин [15]. На момент начала ПВТ и в ходе дальней­шего исследования все пациенты не злоупотребляли алкоголем.

Лабораторное исследование включало определение:

Степень тяжести ЦП оценивали по шкале Child-Pugh [17], прогноз — по индексу модели терминальной стадии заболевания печени MELD (The Model for End-Stage Liver Disease — модель тер­минальной стадии заболевания печени), рассчиты­ваемого по формуле: MELD = 0,957 × ln(креатинин, мкмоль/л) + 0,378 × ln(общий билирубин, мкмоль/л) +
1,120 × ln(МНО) + 0,643 [18].

Исходные характеристики пациентов представле­ны в таблице 1. В общей группе пациентов соотношение мужчины:женщины составило 1:1,4, медиана возраста — 54 года. Сахарный диабет 2-го типа и зло­употребление алкоголем в анамнезе отмечено у каж­дого пятого пациента. Медиана ИМТ соответство­вала избыточному весу. Ожирение 1-й степени от­мечено у 22 (28%) пациентов. У 64 (80%) пациентов выявлен генотип 1 ВГС, генотип 3 встречался у 15 (19%) пациентов, генотип 2 — у одного пациента.

Таблица 1. Общая характеристика пациентов

Table 1. Baseline characteristics of the patients

Источник

Степень фиброза f2 по шкале метавир что это

You are using an outdated browser. Please upgrade your browser or «>activate Google Chrome Frame to improve your experience.

mun.Chişinău, str. Alba Iulia, 21 карта

(+373) 22 944 944 (+373) 69 944 944
Blvd. Traian 7/1, Chisinau

Автор-составитель
канд. биол. наук В.В.Вельков

Цирроз и рак печени входят в первую десятку причин смертности во всем мире, а во многих развивающихся странах патологии печени входят в первую пятерку причин смертности. Диагностика и мониторинг динамики хронических заболеваний печени – одна из самых актуальных задач современной гепатологии.

СТАДИИ РАЗВИТИЯ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ
Фиброз – это накопление в печени жесткой волокнистой (рубцовой) ткани, состоящей преимущественно из коллагена. Основной путь прогрессирования хронических диффузных заболеваний печени – развитие последовательных стадий фиброза с формированием цирроза и рака печени, что предопределяет плохой прогноз и короткие сроки выживаемости больных. Количественные показатели тяжести фиброза – это достоверный индикатор прогрессирования патологий печени, их определение прогностически значимо и используется как один из важнейших параметров для выработки объективного подхода к схеме лечения и к его мониторингу.
Механизм развития фиброза печени – избыточный синтез клеточного матрикса. Ранние стадии фиброза диагностировать трудно. Начинается фиброз в печени и в других органах системы воротной вены и развивается в следующей последовательности: значительно увеличивается селезенка, появляется варикоз вен пищевода и кровотечения из них. Возникают анемия, лейкопения, тромбоцитопения. Фиброз прогрессирует медленно: симптомы проявляются через 6–8 лет после начала заболевания. При этом явные симптомы цирроза печени отсутствуют. На клеточном уровне фиброз начинается с повреждения функции гепатоцитов. Когда функции гепатоцитов нарушаются, это: 1) активирует иммунную систему, затем 2) повреждение или некроз гепатоцитов «заставляет» активированные иммунные клетки патологически вырабатывать повышенные количества цитокинов, факторов роста и др. соединений, после этого 3) избыточное количество цитокинов в свою очередь стимулирует избыточное образование соединительной ткани, в частности, 4) цитокины и факторы роста активируют стеллатные (звездчатые) клетки печени и 5) стимулируют в них синтез: коллагена, ламинина, фибронектина, гликозамингликанов, протеогликанов, эластина и др. белков соединительной ткани, 6) накопление коллагена и др. белков вызывает в печени разрастание нефункциональной соединительной ткани. К тому же замедляется процесс деградации коллагена, что нарушает равновесие между фиброгенезом (синтезом соединительной ткани) и фибролизом (распадом ткани соединительнотканного матрикса) – коллагенновая рубцовая ткань разрастается быстрее, чем разрушается и выводится из печени, наступает фиброз.

Основной тип гепатоцитов, продуцирующих клеточный матрикс, это гепатические стеллатные (звездчатые) клетки (Hepatic Stellate Cells – HSC). В норме они находятся в покоящемся состоянии и играют роль хранилища витамина А. Но когда эти клетки активируются, то приобретают фенотип миофибробластов, способных синтезировать коллаген и др. белки, характерные для соединительных тканей. Образовавшиеся фиброзные ткани в этом случае подвергаются ремоделированию за счет расщепления матрикса с помощью матриксных металлопротеиназ (matrix metaloproteinases – MMPs). В свою очередь, расщепление матрикса регулируется ингибированием MMPs с помощью тканевых ингибиторов матриксных металлопротеиназ (tissue inhibitors of matrix metaloproteinases – TIMPs), при этом основную роль играет TIMP-1. Если раньше фиброз понимался как накопление в печени рубцов, то сейчас он представляется как динамический процесс, который может прогрессировать или регрессировать в течение месяцев. Далее может наступить цирроз печени –хроническое заболевание, характеризующееся: 1) дистрофией печеночных клеток, 2) процесссом замещения нормальной ткани печени рубцовой тканью, приобретающей форму узлов. Узлы сдавливают кровеносные сосуды, желчные протоки и нормальную печеночную ткань. Накопление внеклеточной ткани вокруг гепатоцита в районе центральной вены препятствует нормальному движению крови по синусоидным капиллярам.

БИОПСИЯ – «ЗОЛОТОЙ СТАНДАРТ» ДИАГНОСТИКИ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ
Количественные показатели тяжести и скорости прогрессирования фиброза – важнейший клинический параметр, определение которого имеет решающие значение для правильной диагностики фиброза, выбора правильной терапии и для мониторинга ее эффективности.
Золотой стандарт диагностики фиброза – биопсия печени. Однако с ее широким применением, вызванным эпидемическим ростом заболеваемости фиброзом и циррозом, связаны тяжелые проблемы. Это: 1) отсутствие нормативных документов, регламентирующих проведение данной манипуляции; 2) значительные различия результатов в различных образцах, полученных из одного органа при определении стадии фиброза, которые могут достигать 40%; 3) высокая внутри- и межпатологическая вариабельность результатов, 4) нехватка квалифицированных специалистов, способных объективно описать и дать количественную оценку гистологическим признакам; 5) инвазивный характер процедуры с потенциальным риском развития осложнений, которые напрямую связаны с опытом врача, выполняющего биопсию, 6) частые отказы пациентов от биопсии из-за страха перед ее проведением (боль в месте прокола и побочные эффекты анестезии заставляют до 1/3 больных избегать биопсии, что приводит к замедлению принятия решения о начале противовирусной терапии и о продлении сроков госпитализации), 7) возможные осложнения – от незначительных (около 30% пациентов испытывают боль), до тяжелых (включая смертность примерно в 0,03% случаев).

КЛАССИФИКАЦИЯ (ГРАДАЦИЯ) СТЕПЕНЕЙ ТЯЖЕСТИ ФИБРОЗА
Общепринятыми являются три основные и стандартизированные системы градации фиброза печени:

1) METAVIR, 2) Индекс гистологической активности (ИГА) согласно Knodell и 3) Модифицированный индекс гистологической активности по Ицхаку (Ishak). Эти системы основаны на результатах биопсии печени (табл. 1).

Таблица 1
Сравнительная характеристика систем полуколичественной оценки фиброза печени

Баллы

R.G.Knodell,
1981

P.J.Scheuer,
1991

K.G.Ishak,
1994

K.P.Batts,
1995

METAVIR,
1994

Фиброзное расширение портальных трактов

Расширенные фиброзные портальные тракты

Фиброзное расширение портальных трактов с/или без коротких фиброзных септ

Звездчатое расширение портальных трактов без образования септ

Расширение портальных трактов + портопортальные септы

Перипортальные и портопортальные септы, строение печени не нарушено

Фиброзное расширение большинства портальных трактов с/или без коротких фиброзных септ

Расширение портальных трактов с единичными пор- топортальными септами

Мостовидный фиброз портопортальные или портоцентральные септы

Фиброз с нарушением строения печени, но без явного цирроза

Фиброзное расширение большинства портальных трактов с единичными мостовидными портопортальными септами

Перипортальный фиброз, септальный фиброз

Многочисленные портальные септы без цирроза

Вероятный или несомненный цирроз

Фиброзное расширение портальных трактов с выраженными мостовидными портопортальными и портоцентральными септами

Многочисленные мостовидные септы с единичными узелками (неполный цирроз)

Цирроз, вероятный или достоверный

Можно ли оценивать прогрессирование тяжести фиброза печени согласно этим показателям не с помощью биопсии, а за счет измерения сывороточных уровней подходящих биомаркеров? Похоже, что «да». При этом, что особенно важно, результаты измерения уровней соответствующих биомаркеров с помощью специально разработанных алгоритмов сразу преобразуются в показатели тяжести фиброза, чаще всего в показатели систем METAVIR и Ishak, которые отражают как стадии прогрессирования фиброза, так и активность некровоспалительного процесса в печени.

Однако некоторые авторы предлагают собственные системы индексов и алгоритмы их вычисления, либо количественно оценивающие тяжесть фиброза, либо свидетельствующие о нем на качественном уровне: есть или нет. При этом предлагаются пограничные уровни таких индексов, сопоставляемые с конкретными значениями международных систем оценки фиброза.

ДВА КЛАССА МАРКЕРОВ ФИБРОЗА
Биомаркеры фиброза условно разделяются на прямые и непрямые.

Прямые
Маркеры, характеризующие: а) метаболизм в клеточном матриксе (фиброгенез и фибролиз) и/или б) изменения в стеллатных клетках, которые доминируют в профиброзных клетках. Такие прямые биомаркеры фиброза – это фрагменты клеточного матрикса печени, образованные стеллатными клетками, и молекулы, участвующие в регуляции прогрессии и регрессии фиброза. Это: гиалуроновая кислота (ГК), коллагены IV и VI, аминотерминальный фрагмент проколлагена III (P3NP), матриксные металлопротеиназы и TIMP-1 – тканевой ингибитор металлопротеиназы 1

Непрямые
Это традиционные сывороточные маркеры, характеризующие изменение функции печени и не обязательно отражающие изменения в клеточном матриксе или в профиброзных клетках. Непрямые маркеры фиброза – это молекулы, высвобождаемые в кровь из-за воспалительного процесса, идущего в печени, в частности, 1) аминотрансферазы АЛТ и АСТ, 2) молекулы, синтезируемые, регулируемые или секретируемые печенью, например, аполипопротеин А1, альфа-2-макроглобулин (А2М), ферритин, гаптоглобин, 3) факторы свертывания, 4) холестерин и билирубин, а также 5) маркеры патологий, которые возникают при повреждении функции печени, например, инсулинорезистентность.

ПРЯМЫЕ БИОМАРКЕРЫ ФИБРОЗА
Как говорилось, сывороточные уровни экстрацеллюлярных матриксных белков отражают баланс между гепатитным фиброзом и фибролизом. Некоторые их этих белков успешно применяются как маркеры в различных панелях, предназначенных для диагностики фиброза.

Принципиальное ограничение применимости прямых биомаркеров фиброза в том, что они могут повышаться и при состояниях, к нему отношения не имеющих, например, при системных воспалениях или при почечной недостаточности.

Гиалуроновая кислота (ГК). Полисахарид, присутствующий в экстрацеллюлярном матриксе и повышающийся в сыворотке пациентов с фиброзом печени. Диагностическая точность ГК выше таковой у N-терминального пептида проколлагена III (PIIINP). Более того, ГК – точный маркер тяжелого фиброза при неалкогольной жировой болезни печени.
Цитокератин 18. Caspase-cleaved cytokeratin 18 (CK18-Asp396) – белок, выходящий из гепатоцитов при их апоптозе. Согласно недавним исследованиям, это перспективный маркер хронических заболеваний печени. Его сывороточные уровни у больных, страдающих неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ), выше, чем у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С (ВГС). Это свидетельствует о том, что при НАСГ гибель гепатоцитов, вызванная апоптозом, выше, чем при ВГС [24]. На данный момент СК 18 – единственный маркер, специфичный именно для НАСГ.

ПРЯМЫЕ МАРКЕРЫ ЭКСТРАЦЕЛЛЮЛЯРНОГО МАТРИКСА
Проколлагеновые пептиды. N-терминальный пептид проколлагена III (PIIINP) – продукт расщепления коллагена, предложен как сывороточный маркер фиброза печени еще в 1979 г. Однако при исследовании пациентов с хроническим ВГС этот маркер имел весьма умеренную диагностическую точность.
Матриксные металлопротеиназы (MMP) и их ингибиторы. MMP – это большое семейство ферментов, расщепляющих белки клеточного матрикса, когда такие белки в избытке (фибролиз). Когда же необходим синтез белков матрикса, синтез MMP ингибируется тканевыми ингибиторами металлопротеиназ (TIMP). Поскольку и MMP и TIMP участвуют в обмене белков матрикса, сывороточные уровни MMP и TIMP, как и полагалось, могут быть биомаркерами фиброза. Однако исследования по выяснению корреляции уровней различных ММР (MMP-1, MMP-2, MMP-9), а также TIMP-1 и TIMP-2 со стадиями фиброза дают, к сожалению, не всегда согласующиеся результаты [29–31]. Тем не менее, измерение уровня TIMP-1 используется в некоторых комплексных панелях на фиброз (см. ниже).
YKL-40 – гликопротеин, участвующий в расщеплении экстрацеллюлярного матрикса. При исследовании пациентов с хроническим гепатитом было обнаружено, что у YKL-40 диагностическая точность по отношению к фиброзу сходна с таковой у ГК, но по отношению к циррозу – ниже, чем у ГК.Перечислим сначала кратко основные тесты на фиброз и маркеры и показатели, в них входящие, а затем рассмотрим каждый из тестов более подробно.

ТЕСТЫ НА ФИБРОЗ ПЕЧЕНИ

Непрямые

Прямые

Комплексные фиброзные панели, включающие прямые и непрямые биомаркеры

ТЕСТЫ, ОСНОВАННЫЕ НА НЕПРЯМЫХ МАРКЕРАХ ФИБРОЗА

APRI тест: (aspartate aminotransferase to platelet ratio index) индекс отношения АСТ/количество тромбоцитов. Описан в 2003 г. и рассчитывается по специальной формуле.Точность этого теста для диагностики фиброза и цирроза подтверждена несколькими внешними исследованиями. Значения индекса APRI £0,3 и £0,5 исключают значимый фиброз и цирроз, а значения >1,5 указывают на клинически значимый фиброз (шкала METAVIR) у пациентов с хроническим ВГС. У пациентов с неалкогольным жировым заболеванием печени значения APRI имеют тенденцию повышаться с повышением тяжести фиброза. Весьма эффективным может быть последовательное применение APRI и FIBROSpect II (см. ниже) тестов. При использовании APRI для начального скрининга могут быть правильно диагностированы более 50% пациентов со средними уровнями фиброза (ВГС). Если большое количество больных попадает в «недиагностируемую зону», целесообразно применение более дорогостоящего FIBROSpect II теста. У пациентов, инфицированных ВИЧ-1 и ВГС, значения индекса APRI >1,8 в 75% случаев указывали на фиброз (шкала METAVIR), а значения 1 свидетельствуют уже о циррозе [43]. Более того, этот показатель АСТ/АЛТ применим и для прогнозирования (в течение одного года) его течения. При этом прогрессирование цирроза, определяемое гистологически, коррелировало с ростом значений АСТ /АЛТ. Более того, оказалось, что показатель АСТ/АЛТ может также служить индикатором цирроза у больных первичным биллиарным циррозом.

Весьма показательна информативность АСТ/АЛТ в отношении первичного склерозного холангита (ПСХ). Средние значения АСТ/АЛТ у пациентов с ПСХ при первом и последнем гистологическом исследовании были выше (1,3±0,5 и 1,6±0,7, соответственно), чем у пациентов без данной патологии (0,7±0,4 и 1,0±0,4, соответственно). Значения АСТ/АЛТ были сильным предиктором смерти, связанной с патологий печени и с ортотопической трансплантацией печени, и коррелировали с повышением соответствующих рисков в 2–4 раза. В целом, значения АСТ/АЛТ могут быть достаточно точными индикаторами цирроза, связанного с вирусными гепатитами, алкогольным заболеванием печени, с первичным биллиарным циррозом и с циррозом, связанным с первичным склерозным холангитом. Отметим, однако, что сравнительные исследования показали, что по своей точности AAR тест уступает другим тестам на фиброз.

Model 3: АСТ/АЛТ, количество тромбоцитов, протромбиновое время (МНО). Тест, предназначен для прогнозирования или исключения цирроза у пациентов с хроническим ВГС.
Индекс подсчитывается по специальной формуле. При пограничном уровне 3,25 положительное предиктивное значение составляло 65% при специфичности 97%. Применение этих пограничных уровней позволило 71% пациентов избежать биопсии.

FibroIndex: АСТ, гамма-глобулин, количество тромбоцитов. Разработан на основе исследования 402 пациентов с ВГС, вычисляется по специальной формуле. Данная комбинация маркеров диагностировала фиброзы, связанные с ВГС, более эффективно, чем индексы Forns и APRI, что позволило избежать биопсии 101 пациенту (35%). При терапии показатели FibroIndex прямо коррелировали с изменениями тяжести фиброза, которые определялись биопсией, индексы Forns и APRI этого не показывали. Так, значения FibroIndex значительно понизились у 14 пациентов, у которых наблюдалось значительное улучшение, но повысились у 5 больных, у которых произошло ухудшение. Как известно, примерно у трети больных с выраженным фиброзом уровни АЛТ нормальные, однако FibroIndex диагностировал фиброз и у этой группы пациентов. Отметим, однако, что в недавнем специальном внешнем исследовании показано, что тесты APRI, AAR, Fibroindex, Fibrotest и Forns’ index все же имеют пониженную эффективность у пациентов с фиброзом (ВГС) и с нормальными уровнями АЛТ. Авторы считают, что в таких случаях для диагностики «биопсия все еще необходима».

Wai C.T. et al., 2003: АСТ, щелочная фосфатаза, количество тромбоцитов. Данная комбинация маркеров была эффективной для диагностики пациентов, страдающих хроническим ВГС. Значения в диапазоне ³3 (шкала Ishak) предсказывали фиброз у 51% пациентов и цирроз у 81% пациентов.

Hui A.Y. et al., 2005: общий билирубин, альбумин, количество тромбоцитов, индекс массы тела. Данный тест является независимым предиктором мостовидного фиброза (Ishak, стадии 3–6). При пограничном уровне 0,15 имел отрицательное предиктивное значение 0,92 и позволил исключить выраженный фиброз у 83 (35%) из 235 пациентов.

Forns‘ index: ГГТ, холестерин, количество тромбоцитов, возраст. Вычисляется по специальной формуле. При пограничном уровне менее 4,2 выраженный фиброз (стадии F2–F4) исключался у 36% пациентов (у 125 из 351) с отрицательным предиктивным значением 96%.

FibroTest/Fibrosure: это семейство тестов FibroMax, предназначенных для диагностики тяжести фиброзов, имеющих различную этиологию. FibroTest: А2М, гаптоглобин, Апо А1, АЛТ, ГГТ, общий билирубин. Оценивает тяжесть фиброза, связанного с алкогольным заболеванием печени, неалкогольным жировым заболеванием печени, хроническими вирусными гепатитами В и С (а также в случаях инфекции ВИЧ-1). Предсказывает быстрые и отдаленные осложнения и летальность при хроническом вирусном гепатите С.

ActiTest: включает: А2М, гаптоглобин, Апо А1, АЛТ, АСТ, ГГТ, общий билирубин. Оценивает вирусную некровоспалительную активность, применяется при хронических гепатитах В и С.

FibroMaxTest: включает: А2М, гаптоглобин, Апо А1, АЛТ, АСТ, ГГТ, триглицериды, общий билирубин, общий холестерин, глюкозу, пол, возраст, вес, рост. Имеет 5 различных алгоритмов (формул) обработки результатов: FibroTest (фиброз), ActiTest (вирусные гепатиты В и С), NashTest (НАСГ – неалкогольный стеатогепатит), AshTest (АСГ – алкогольный стеатогепатит), SteatoTest (стеатоз), который оценивает тяжесть фиброза, связанного с соответствующей этиологией. Тест имеет торговую марку FibrotestTM (Biopredictive, Paris, France) в Европе и FibrosureTM (LabCorp, Burlington, NC) в США. В отличие от ранее описанных непрямых тестов на фиброз, данный тест предусматривает подсчет результата измерений каждого образца с помощью запатентованного алгоритма и оплату каждого такого подсчета через соответствующий сайт в Интернете. Тест прошел внутреннюю и внешнюю валидацию. Недавнее исследование, проведенные разработчиками, показало, что FibroTest предсказывает осложнения хронического гепатита С лучше, чем гистологическое определение стадий фиброза. Диагностическая точность FibroTest зависит от: 1) гемолиза, который снижает уровень гаптоглобина, 2) синдрома Гильберта (Gilbert’s syndrome), при котором повышен билирубин, и 3) наличествующей у пациента инфекции, которая повышает уровни А2М и гаптоглобина, являющихся острофазными белками.

ТЕСТЫ, ОСНОВАННЫЕ НА ПРЯМЫХ МАРКЕРАХ ФИБРОЗА

MP3: PIIINP/MMP-1 index. Соотношение уровней N-терминального пептида проколагена PIIIN (маркер фиброгенеза) и матриксной металлопротеиназы MMP-1 (участвует в фибролизе). Показатели указанного соотношения хорошо дискриминировали стадии фиброза (F2/F3/F4) по шкале METAVIR.

Larrousse M. et al., 2007: ГК, TIMP-1. У пациентов, инфицированных ВГС и ВИЧ-1, показатели ГК/TIMP-1 хорошо дискриминировали стадии фиброза от F0–F1 до F2–F4 по шкале METAVIR.

ELF (Enhanced liver fibrosis – повышенный фиброз печени): ГК, PIIINP, TIMP-1, возраст.

Разработан благодаря многоцентровым исследованиям (1021 пациент, хронические заболевания печени разной этиологии). Разработанный алгоритм позволяет диагностировать фиброз с чувствительностью 90% и исключать фиброз с отрицательным предиктивным значением 92%. Широкомасштабная проверка при хроническом ВГС, первичном биллиарном циррозе, алкогольном и неалкогольном жировом заболевании печени (НАЖЗП) показала, что ELF test отражает тяжесть фиброза так же хорошо, как биопсия. Дальнейшие исследования показали, что ELF test диагностирует прогрессирующий фиброз у педиатрических пациентов с НАЖЗП и тем самым выявляет пациентов, которые нуждаются в дальнейшем гистологическом исследовании или в терапии. Интересно, что ELF test предсказывает фиброз у детей с НАЖЗП с большей специфичностью и чувствительностью, чем у аналогичных взрослых пациентов. Тест имеет торговую марку ELFTM – Enhanced Liver Fibrosis, производится Siemens Medical Solutions Diagnostics (Tarrytown, NY, USA).

КОМПЛЕКСНЫЕ ФИБРОЗНЫЕ ПАНЕЛИ – СОЧЕТАНИЕ ПРЯМЫХ И НЕПРЯМЫХ БИОМАРКЕРОВ

SHASTA index: АСТ, альбумин, ГК. У пациентов с инфекцией ВГС и ВИЧ-1 значения указанного индекса дискриминировали начальные стадии фиброза (F0–2) от тяжелых (F3–6), шкала Ishak.

Fontana R.J. et al., 2008: ГК, TIMP-1, количество тромбоцитов. Тест разработан при наблюдении 513 пациентов с ВГС, не фрагментированные образцы биопсии оценивались с помощью компьютеризированной морфометрии. Индекс вычисляется по специальной формуле. 62% пациентов имели нециррозный фиброз (стадии по шкале Ishak 2–4), 38% пациентов имели цирроз (стадии 5, 6). Авторы полагают, что указанная панель маркеров диагностирует цирроз точнее, чем все ранее опубликованные методы. Более того, авторы утверждают, что «сильная корреляция уровней данных сывороточных маркеров с показателями шкалы Ishak свидетельствует о том, что сывороточные маркеры фиброза отражают картину (pattern) фиброза более точно, чем количество коллагена печени».

Fibrospect II: А2М, ГК, TIMP-1. Данный тест за счет измерения уровней указанных маркеров и алгоритма, вычисляющего Fibrospect II индекс (FS индекс в диапазоне 0–1), предсказывает фиброз достаточно точно и надежно. Тест прошел внешнюю валидацию и также был валидирован в комплексе с тестами APRI, Forns index, Fibrotest и Fibrometer (см. ниже). Так, для подтверждения точности этого теста результаты вычисления FS индекса (142 пациента) соотносили с результатами биопсии (шкалы Knodell и Ishak). При пограничном уровне индекса 0,42 обнаружено, что 50 из 54 пациентов имели, согласно шкале Ishak, стадии фиброза 3–6 и выраженный фиброз F2–F4, согласно шкале METAVIR. 58 из 88 пациентов (шкала Ishak 0–2) имели или легкий фиброз или не имели его вовсе (METAVIR F0–F1). В целом, чувствительность Fibrospect II составляла 93%, специфичность 66%, общая точность 76%. Однако ограничение данного теста в том, что его чувствительность и специфичность уменьшаются в диапазоне индексов между 0,42 и 0,80. Панель дифференцировала умеренный фиброз (F0–F1, METAVIR) от тяжелого (F2–F4) с чувствительностью 71,8%, специфичностью 73,9%, положительным предиктивным значением 60,9%, отрицательным предиктивным значением 82,3% и общей точностью 73,1%. При проверке данного теста (252 пациента с хроническим ВГС, включая 50 пациентов, перенесших трансплантацию печени) чувствительность и специфичность Fibrospect II составляли 83,5 и 66,7%, соответственно, точность составляла 80,2%. Сходимость результатов Fibrospect II тестирования и биопсии в группе больных с трансплантированной печенью составляла 73%. Тест разработан Prometheus Laboratories Inc., San Diego, CA, USA.

Zeng’s score: А2М, ГГТ, ГК, возраст. Тест и алгоритм расчета указанного индекса были разработаны для дискриминации выраженного фиброза (F2-4, METAVIR) у пациентов, страдающих хроническим ВГС (HBeAg положительным). При пограничном значении 8,7 фиброз правильно диагностировался с положительным предиктивным значением 91,1%, с отрицательным предиктивным значением 51,6% и специфичностью 95,2%. В целом, применение индекса Zeng’s score уменьшило необходимость проведения биопсии у 35,5% пациентов.

Hepascore: А2М, ГК, ГГТ, билирубин, возраст, пол. Измерение этих маркеров и вычисление индекса Hepascore (0–1), как показывают разработчики, имели высокую дифференциальную диагностическую точность в различении выраженного и тяжелого фиброза (METAVIR, F2, F3) и цирроза (F4) при ВГС. При значениях Hepascore і0,5 чувствительность для диагностики выраженного цирроза была 92%, специфичность 67%. При индексе 0,5 имели чувствительность и специфичность в 89% и 63% для выраженного фиброза, в то время как показатели Таблица 2
Биомаркеры комплекса тестов Fibrometer

ВГС
Fs

ВГС
Fa

Восп.
активн.

АЗП
Fs

АЗП
Fa

Источник