признаки формирования ген пола

Проблема пола: ученые считают, что дело не сводится к «М» и «Ж»

Вам наверняка кажется, что вы можете ответить на этот вопрос со 100%-ной точностью. Однако на самом деле все может быть не так. Дело в том, что наш пол, если разобраться хорошенько, не сводится к простому противопоставлению «М/Ж». Каждый может быть отчасти мужчиной, отчасти — женщиной, в разных пропорциях, чему примером история отца четырех детей, у которого в старости во время полостной операции обнаружили недоразвитую матку. «Синдром Тернера», химеризм и прочие заметные и незаметные отклонения от «нормы» заставляют задуматься о природе пола.

И речь в данном случае идет не о социальном поле (гендере), который мы в той или иной степени выбираем себе сами, а о вещах вполне материальных — наших генах, клетках, гормонах и даже половых органах. Все они могут преподнести нам сюрприз. Об этом подробно рассказывает журнал Nature.

Как вообще появляется пол у человека?

Чтобы разобраться во всем по порядку, нужно начать с того, что в самом начале нашей жизни все мы являемся существами бесполыми. На протяжении первых 5 недель своего развития человеческий эмбрион не имеет ни мужских, ни женских половых признаков и у него теоретически могут развиться любые. И только потом рядом с двумя буграми, которые называются «гонадными валиками» и представляют собой зачатки половых органов (гонад), начинают формироваться каналы, которые в будущем станут либо семявыводящими протоками, либо маточными трубами.

Выбор одного из этих двух вариантов происходит на шестой неделе развития зародыша, когда становится ясно, какие именно гонады формируются: семенники или яичники. Если развиваются семенники, то они начинают выделять мужской половой гормон тестостерон, который превращает каналы в семявыводящие протоки, формируются семенные пузырьки и вся прочая мужская половая система. Если же развиваются яйцеклетки, они выделяют женский половой гормон эстроген, который запускает программу формирования фаллопиевых труб, матки и влагалища.

На самом деле, на этом история формирования пола не совсем кончается, но об этом мы расскажем чуть ниже. Пока же обратим внимание на то, что развитие половой системы по женскому или мужскому сценарию запрограммировано генетически. Но происходит это не так просто, как принято думать.

Генетический пол

В школе нас учили, что пол человека определяется просто: если в оплодотворенной яйцеклетке оказывается набор половых хромосом XX, то из нее развивается девочка, если XY — то мальчик. В основе своей это действительно так, но на практике все сложнее. Потому что хромосомы — это не какие-то неделимые частицы, они состоят из генов, и замена или выключение одного из этих генов может изменить ситуацию на противоположную.

В частности, за развитие гонад по мужскому сценарию отвечает один конкретный ген SRY, который был обнаружен в Y-хромосоме в 1990 году. Даже если у человека женский набор хромосом XX, но в него «затесался фрагмент Y-хромосомы с указанным геном (а такое бывает при ошибках в делении клеток), у такого человека разовьются не яичники, а семенники, со всей прочей мужской половой системой — то есть, он вырастет мужчиной.

После этого открытия среди ученых долго преобладала точка зрения о том, что женский пол — это опция «по умолчанию», которую может изменить ген SRY. Но потом оказалось, что у этого гена есть антагонист — ген WNT4, который содержится в X-хромосоме и отвечает за развитие женских внутренних половых органов. У обычного мужчины такой ген один (поскольку одна X-хромосома), и он «молчит». Но если в генотип по ошибке попадет еще одна копия этого гена, у такого мужчины развиваются рудиментарные матка и фаллопиевы трубы.

К гермафродитизму может привести сбой в работе еще одного гена, отвечающего за формирование гонад по женскому сценарию — это ген RSPO1. Если он работает неправильно, у зародыша развиваются гибридные половые органы, способные вырабатывать как сперматозоиды, так и яйцеклетки.

Удивительно, но похоже, что «подпитка» гормонами соответствующего пола нужна гонадам на протяжении всей их активной жизни. В 2009 г. исследователи деактивировали у взрослых самок мышей ген Foxl2, в результате чего гранулезные клетки их яичников превратились в клетки Сертоли, участвующие в образовании сперматозоидов. Точно так же можно заставить клетки семенников работать «по-женски», отключая у самцов ген Dmrt1.

Сбои в работе некоторых других генов могут приводить к развитию различных изъянов в строении половых органов, бесплодию, слишком раннему наступлению менопаузы у женщин и т.п. — описывать все (около)девиантные случаи подробно мы не будем, чтобы не утомлять читателя.

Итак, на самом деле наш пол определяется в суровой «борьбе» генов и их агентов-гормонов, причем малейший сбой здесь может привести к развитию того или иного отклонения в половом развитии.

Клеточный пол

На клеточном уровне нас ожидают новые сюрпризы. До сих пор мы исходили из того, что все клетки организма имеют один и тот же набор хромосом — но, на самом деле, это далеко не так. Многие люди, сами того не подозревая, представляют собой «мозаики» из клеток с разным генотипом. Это явление так и называется — «мозаицизм». В том числе, разные клетки организма одного и того же человека могут иметь разный набор половых хромосом.

Как так может получиться? Очень просто: например, при первом делении зиготы (оплодотворенной яйцеклетки) с мужским набором XY в одной из дочерних клеток хромосома Y может «потеряться». Эта аномальная клетка будет, в свою очередь, делиться, и в итоге может получиться так, что в организме клеток с генотипом X станет больше, чем клеток с генотипом XY. Одинокая X-хромосома запускает развитие гонад и всего организма по женскому сценарию. В результате вместо мужчины получается женщина низкого роста и с недоразвившимися яичниками. Такое отклонение называется «синдром Тернера» и встречается у одного из 15 тысяч человек.

Другой случай мозаицизма — это химеризм, когда один человеческий организм развивается из двух слившихся оплодотворенных яйцеклеток. Если одна из этих яйцеклеток несет половые хромосомы XX, а другая — XY, в организме могут одновременно развиться как женские, так и мужские половые органы. Например, два года назад произошел случай, когда хирурги, вырезая грыжу у 70-летнего мужчины, обнаружили у него недоразвитую матку. Этот мужчина был отцом четверых детей.

Напоследок расскажем о совсем экзотическом механизме, открытом недавно: о микрохимеризме. Суть его в том, что, когда женщина вынашивает ребенка, отдельные клетки из его организма через плаценту могут попадать в ее кровь, и наоборот. Причем такие клетки-«мигранты» могут существовать потом в организме матери или ребенка очень долго. Описаны случаи, когда в крови у женщины находили клетки эмбриона спустя 27 лет после того, как она родила, и как в крови у взрослых уже людей спокойно продолжали жить клетки их матерей, попавшие в их организм когда-то через плаценту.

На практике это означает, что в организме мужчины может жить некоторое количество женских клеток его матери, а в организме матери, соответственно — мужских клеток ее сына, что делает ответ на вопрос «Какого вы пола?» еще более запутанным.

Что же из этого всего следует?

Микрохимеризм, впрочем, внешне никак не проявляется. А вот различные нарушения в работе половых хромосом, мозаицизм и химеризм — очень даже. В результате, по статистике, у одного человека из 4500 (0,022% населения Земли, по грубой оценке — полтора миллион человек) анатомический пол не совпадает или не вполне совпадает с генетическим. Когда это обнаруживается, исправить ошибку природы иногда пытаются хирургическим путем. Но это, в свою очередь, может приводить к новым проблемам, в том числе морального характера.

Широкую огласку в 2013 г. получил судебный иск, который подали в Южной Каролине (США) приемные родители некоего ребенка, известного по инициалам MC. У MC было овотестикулярное отклонение полового развития, при котором в организме развиваются одновременно и мужские, и женские половые органы. Когда ребенку было 16 месяцев мужские половые органы были удалены у него хирургическим путем, чтобы в будущем ребенок вырос девочкой. Однако выросший MC (сейчас ему 9 лет) заявил о желании стать мальчиком. Теперь его приемные родители обвиняют органы опеки в том, что они незаконно взяли на себя право принимать решение о будущем поле ребенка. Суд штата отклонил иск, однако родители MC обратились после этого на федеральный уровень.

Это только один пример, показывающий, какими сложными на самом деле могут быть вопросы о половой принадлежности того или иного человека. Возможно, в будущем от жесткой дихотомии «мужчины-женщины» придется отказаться и вариантов станет больше. А может, люди будут говорить о себе примерно так: «Я на 80% женщина, а на 20% мужчина», — и это не будет шокировать.

Источник

Генетика пола. Наследование признаков, сцепленных с полом. Взаимодействие генов. Генотип как целостная система. Генетика человека

Содержание:

Генетика пола

Половая принадлежность каждой из особи живых существ имеет особый комплекс признаков, которые определяются генами, находящимися внутри соответствующих хромосом. Хромосомы в человеческом теле располагаются парно, образуя характерные диплоидные наборы. Раздельнополым особям свойственен неодинаковый хромосомный набор, отличающий пол самок и самцов. Такие различия выражаются в наличии разных хромосом:

Данные половые хромосомы располагаются попарно в сперматозоидах и яйцеклетках. X(икс) – хромосомы характеризуются большой подвижностью и активностью. Каждая из них несет в себе определенные признаки. Y(игрек) – хромосомы отличаются меньшей активностью.

Аутосомами именуют парный вид хромосом, схожий в женских и мужских телах. Клетки человеческого тела содержат 44 аутосомы, расположенные в 22 парах.

Кариотип

Процесс формирования

Формирование женских и мужских клеток с соответствующим им кариотипом происходит так:

В период деления и созревания человеческих гамет образуются:

Другими словами, в женском теле формируется один вид гамет, которые содержат исключительно Х-хромосомы. Клетки мужчин образуют и содержат два вида гамет с Y- и Х-хромосомами.

Как было отмечено ранее, Y-хромосома считается инертной в генетическом отношении, так как и не содержит большого количества активных генов. Некоторым видам животных свойственна конъюгация по Y-хромосоме, поэтому у них есть идентичные гены.

Большинству растений характерна гермафродитность (сочетание в одном организме свойств обоих полов). Большая часть гермафродитов размножается с помощью самооплодотворения (самоопыления), но строение половых органов отдельных видов растений допускает перекрестное оплодотворение.

Половая принадлежность птиц определяется слиянием яйцеклетки и сперматозоида (оплодотворение). Данный способ именуют «прогамным».

Помимо него есть гапло-диплоидийный механизм образования пола. Он характерен:

Наследование признаков, сцепленных с полом

Наследованием, сцепленным с полом, именуют порядок наследования генов, которые находятся внутри половых хромосом. Сцепленное с X-хромосомой наследование представляет собой процесс наследования генов гетерогаметного мужского пола, имеющего Y-хромосому(XY) и гомогаметной женской особи (XX). Данный тип передачи генов работает у:

Если наследование признаков осуществляется посредством Y-хромосомы, имеет место голандрический тип передачи признаков. При голандрическом наследовании происходит передача признаков, гены которых локализованы только в Y-хромосоме. Так передаются к сыновьям от отцов фенотипические проявления. Данными признаками служат:

Гипертрихоз — это болезнь, вызывающая у человека чрезмерный рост волос. Волосы являются производными верхнего слоя кожи человека и млекопитающих. Их корни располагаются в толще кожи. До 8 месяцев утробного развития человека его тело покрыто плодными и первичными волосами, но к моменту рождения волосы остаются только на бровях, ресницах и голове.

Гомозиготными признаками именуют проявления, гены которых локализованы только в одной (X либо Y) половой хромосоме. Таким признакам не свойственно наличие аллельных генов в других половых хромосомах. Примером человеческого недуга, сцепленного с полом, служит дальтонизм, ген которого доминирует над геном, отвечающим за нормальное зрение.

Взаимодействие генов

Сложная генотипическая система состоит из постоянно взаимодействующих между собой дискретных элементов наследственной информации. Каждый признак определяется не одним геном, а их совокупностью. Наименьшим таким количеством является пара единиц. К примеру, признак окраски шерсти КРС контролируют 12 генных пар! Взаимодействию подвержены как неаллельные, так и аллельные гены.

Типы взаимодействия неаллельных генов

Неаллельные гены (определяющие признаки в разных хромосомах) взаимодействуют следующим образом:

1. Плейотропия

Плейотропией (модифицирующим действием) именуют взаимозависимое состояние нескольких признаков обусловленных одним геном. По-другому данный механизм именуют множественным действием одного гена.

Плейотропные гены — гены, влияющие сразу на несколько признаков.

Плеотропный рецессивный ген у человека: шестипалость и короткие короткие конечности.

Арахнодактилия («паучьи пальцы») является примером плейотропного взаимодействия генов. При этом, у человека наследственно закладываются очень длинные и тонкие пальцы. Ген, отвечающий за развитие этого недуга, параллельно вызывает аномалии в сердечно-сосудистой системе, нарушение развития соединительной ткани и нарушает строение глазного хрусталика.

2. Полимерия

Полимерией именуют взаимодействие неаллельных генов, когда несколько неаллельных генов определяют один и тот же признак, усиливая его проявление. Чаще всего таким образом осуществляется наследование количественных признаков:

3. Эпистаз

Эпистазом называют один из видов взаимодействия неаллельных генов, когда один ген подавляет действие другого. Угнетению способствует деятельность рецессивных и доминантных наследственных единиц. Угнетающей ген именуют супрессором (ингибитором). «Бомбейский фенотип» человека – типичный пример данного взаимодействия генов. Здесь редкая рецессивная гомозиготная аллель подавляет генную активность, определяющую группу крови системы АВ0.

4. Комплементарность

Комплементарность представляет собой генное взаимодействие, при котором один доминантный ген дополняет воздействие другого неаллельные доминантного гена. Такое совместное действие приводит к развитию новых признаков, отсутствующих у родительских форм. Пример: синтез интерферона (защитного белка).

Типы взаимодействия аллельных генов

Аллельным генам свойственно определение у живых существ альтернативных свойств. Различают следующие типы аллельного взаимодействия:

Генотип как целостная система

Определение понятия

Генотипом именуют все гены, находящиеся внутри конкретного живого существа. Согласно статистическим исследованиям, в человеке находится не менее 35000 генов. Единой функциональной системой генотип стал в результате происходящих эволюционных изменений. Процесс генного взаимодействия считается признаком системности генотипа.

Всем генам присущи следующие свойства:

Из всего выше перечисленного можно сделать вывод, что генотипом является целостный генетический аппарат, компоненты которого взаимодействуют друг с другом.

Связь генотипа и признаков

Г. Мендель впервые разработал главные закономерности наследственности, доказывая вероятность наследования одного признака независимо от других. Так, была определена делимость наследственности, а в генотипе выделили отдельные единицы, определяющие отдельные признаки.

Позднее, стало понятно, что одному и тому же гену свойственно влияние на несколько разных признаков, находящихся в организме. Взаимодействие генов также влияет на проявление разных признаков в организме. Таким образом, генотип стал считаться целостной системой живого.

Генетика человека

Генетикой человека именуют одно из направлений биологии, которое занимается изучением закономерностей наследования, эволюции и происходящих в генотипе изменений. Основной задачей данной науки является определение генотипа и условий его формирования.

Общие представления

Генетика человека основывается на общих закономерностях наследования признаков, затрагивая разные биологические области:

Ученым удалось выделить и детально изучить более 20 типов генетических сцеплений, а также они смогли составить хромосомные карты, фиксируя на них разные гены. Многочисленные исследования малочисленных групп людей, где высока частота заключения браков, доказали скорое родство всех людей такого социума. Это весьма опасно, так как приводит к повышению риска развития рецессивных мутаций. Обычно такие беременности заканчиваются летальным исходом.

Будущие перспективы

Основными направлениями деятельности при изучении человеческой генетики являются механизмы выявления наследования признаков у разных рас. Выяснено, что от человека к человеку происходит существенное изменение набора имеющихся признаков. При этом получают объяснения следующие виды наследования:

С целью достижения максимальной точности производимых исследований, необходима разработка и применение специфических методов, которые сегодня широко внедряются в практику. Применение аналитических подходов в человеческой генетике, основанных на анализе имеющейся информации, помогает расширить изученный каталог человеческих признаков, передающихся из поколения в поколение. Нередко, генетику человека именуют «антропогенетикой».

Источник

К вопросу о своевременной диагностике нарушений формирования пола

Обсуждается важность ранней диагностики нарушений половой дифференцировки ребенка, описаны различные проявления данной патологии с целью включения их в спектр диагностического поиска. Приводится клиническое наблюдение двух пациентов с нарушением формирова

Importance of early diagnostics of gender differentiation disorders in children is discussed, different manifestations of this pathology are described so that they could be included in the spectrum of diagnostic search. We presented a clinical observation of two patients with gender formation disorders with karyotype 46ХУ, with identified mutations in the same gene of steroidogenic factor NR5A1, whom, on their birth, official female gender was given.

Нарушения формирования пола (НФП) можно определить как врожденную патологию развития, при которой имеет место несоответствие генетического, гонадного, фенотипического и психологического пола [1]. По данным разных авторов, частота данного страдания составляет около 1% в популяции [2]. Физиологически процессы анатомического формирования пола, происходящие на ранних стадиях эмбриогенеза, представлены двумя основными этапами: этап сексуальной детерминации, когда под влиянием экспрессии группы генов происходит трансформация первичной бипотенциальной гонады в яичник или тестикул, и этап сексуальной дифференцировки, определяющий дальнейшее развитие внутренних и наружных гениталий под влиянием продуктов функциональной деятельности гонад — половых гормонов. В настоящее время выделяют три основных группы НФП: хромосомное НФП, а также НФП с кариотипом 46ХХ и 46ХУ. Несоответствие генетического, гонадного и анатомического пола при наличии У-хромосомы в кариотипе может быть следствием дисгенезии гонад, нарушения биосинтеза или действия половых стероидов на уровне специфических рецепторов, а также овотестикулярного варианта НФП. Несмотря на большое разнообразие нозологических вариантов НФП, данную патологию объединяет факт наличия не только медицинских, но и психологических, социальных аспектов проблемы, риск, при некоторых формах, ургентных состояний, канцерогенеза, нарушений развития в пубертате и фертильности во взрослом возрасте, высокая вероятность гендерной дисфории и психологического дистресса, необходимость семейного генетического консультирования и в целом необходимость длительного, практически пожизненного, профессионального сопровождения лиц, имеющих нарушения половой дифференцировки [2–4]. В соответствии с обозначенным кругом проблем, оказание помощи пациентам с НФП должно быть адекватно спланировано, носить последовательный характер и осуществляться мультидисциплинарной группой специалистов [5]. Основные этапы данного процесса включают установление нозологического варианта НФП, прогнозирование функциональных возможностей гонад, половой дифференцировки мозга и самоидентификации, на основании чего осуществляется присвоение гражданского, или паспортного, пола, который не всегда может совпадать с генетическим. В соответствии с выбранным полом проводится хирургическая коррекция гениталий, осуществляется мониторирование онкологического риска, воспитание и психологическая адаптация в данном поле, назначение соответствующей заместительной терапии половыми гормонами и, при возможности, реализация потенциала фертильности. Однако если при некоторых нозологических вариантах НФП решение всех вышеобозначенных вопросов не составляет больших трудностей, то при ряде других, таких как диагностика, прогнозирование развития в присвоенном поле, равно как и собственно выбор пола, представляются весьма проблемными. В первую очередь речь идет о корректной диагностике этиологического варианта НФП, от которой часто зависит принятие всех последующих решений. Учитывая тот факт, что внешние проявления при разных вариантах НФП могут быть очень схожими, а комплекс рутинных лабораторных обследований не всегда позволяет окончательно завершить диагностику, возможны ошибки на ранних этапах, с которыми могут быть ассоциированы неверное присвоение паспортного пола и, соответственно, неверная дальнейшая тактика, которая ведет к несогласию с присвоенным полом у повзрослевших пациентов, ассоциированному у части из них с драматическими последствиями вплоть до суицидальных решений. Следует подчеркнуть, что решающее значение имеет факт своевременной первичной диагностики нарушений дифференцировки пола, которая осуществляется, как правило, врачами, не являющимися специалистами в данной области. Это неонатологи, педиатры, акушеры и врачи других специальностей, задачей которых является правильная интерпретация анатомических и функциональных проявлений патологии у конкретного пациента и направление его на специализированное обследование. Очевидно, что чем раньше установлен нозологический вариант НФП, тем более успешны могут быть действия, направленные на установление паспортного пола и планирование дальнейшей тактики ведения, ибо на принятие подобных решений в отношении повзрослевших пациентов неизбежно начинают влиять социальные, психологические факторы окружающей среды, общепринятые моральные принципы и специфические устоявшиеся традиции и проч., что в целом может привести к ограничению в реализации личностных и репродуктивных возможностей человека.

Целью настоящей публикации явилось стремление привлечь внимание к обсуждаемой проблеме специалистов разного профиля с точки зрения важности ранней диагностики нарушений половой дифференцировки ребенка, для чего необходимо знать различные, в том числе неспецифические, проявления данной патологии для включения их в спектр диагностического поиска.

В настоящей публикации мы приводим клиническое наблюдение двух пациентов с НФП с кариотипом 46ХУ, с идентифицированными мутациями в одном и том же гене стероидогенного фактора NR5A1, которым при рождении был установлен женский паспортный пол.

Клинический случай 1

Пациентка впервые обратилась в клинику детской эндокринологии ФГБУ НМИЦ им. В. А. Алмазова в возрасте 5 лет. Поводом к обращению было обнаружение тестикула во время операции по поводу предполагаемой паховой грыжи. Анамнез жизни и развития: от первой беременности, протекавшей на фоне анемии. Роды срочные на 40-й неделе, естественным путем. Апгар 8/9 баллов. Вес при рождении 3700 г, масса тела 52 см. С рождения воспитывалась в женском поле. Брак неблизкородственный. При осмотре хирургом в 1,5 месяца обнаружены синехии малых половых губ. При повторном осмотре в 9 месяцев — в левой паховой области грыжевое выпячивание 12 × 6 мм. В дальнейшем до 5 лет осматривалась детским гинекологом, урологом, выявляемые изменения расценивались как синехии малых половых губ и паховая грыжа, по поводу которой в 2018 г. была направлена в урологическое отделение на хирургическое лечение. В ходе операции по Дюамелю в паховых каналах обнаружены тестикулы, операция была прервана, и пациентка направлена на эндокринологическое обследование в ФГБУ НМИЦ им. В. А. Алмазова. При клиническом обследовании: пациентка 5,5 лет, возрастных антропометрических параметров, без признаков полового диморфизма. Идентифицирует себя в женском поле. При осмотре области наружных гениталий — неопределенность строения, имеет место сращение промежности почти до основания кавернозных тел с низкой степенью маскулинизации, узкая половая щель — вход в урогенитальный синус; кавернозные тела развиты крайне слабо. По ходу паховых каналов с двух сторон пальпируются эластичные округлые образования размерами около 1,5 × 1,5 см, безболезненные, малоподвижные. При цитогенетическом обследовании установлен нормальный мужской кариотип 46ХУ. В малом тазу дериваты мюллеровых протоков (матка, трубы) не обнаружены. При ультразвуковом исследовании (УЗИ) в паховом канале справа определяется гипоэхогенное однородное образование с четкими ровными контурами размерами 12,2 × 5,5 × 10 мм, в левом паховом канале такое же образование размерами 12,4 × 8,5 × 10,2 мм (тестикулы). Гормональное обследование: базальный уровень тестостерона (Т) общего G:р.H24Q. Такая же мутация имеет место у матери пробанда (рис. 2). В клиническом фенотипе матери — гипергонадотропный гипогонадизм, с манифестом в послеродовом периоде. После установления генетического варианта пациентке выполнен стимуляционный тест с Синактеном-депо — уровень кортизола плазмы 672 нмоль/л, что исключило гипокортицизм.

Заключение по клиническому случаю 2

Как и в вышеописанном клиническом случае 1, у второго пациента имел место семейный вариант НФП с кариотипом 46ХУ, при котором наличие клинического фенотипа нарушения дифференцировки пола с идентификацией мутации в гене стероидогенного фактора NR5A1 позволило расценить выявленный вариант вероятно патогенным и каузативным по отношению к патологии пола. В этом случае диагностика НФП произошла в возрасте спонтанного пубертата, который стартовал в соответствии с генетическим полом и вызвал быстропрогрессирующие симптомы вирилизации, определившие в первую очередь поиск опухолевого генеза патологии. Однако выявленный у пациентки женского паспортного пола гипергонадотропный гипогонадизм при нормальном мужском кариотипе 46ХУ позволил исключить андрогенпродуцирующую опухоль и направить диагностический поиск на установление нозологического варианта НФП. После генетического обследования всей семьи была установлена идентичная мутация у матери, клинически при женском кариотипе 46ХХ проявившаяся гипергонадотропным гипогонадизмом в молодом взрослом возрасте.

Что касается дальнейшей тактики, то осведомленная о своем диагнозе пациентка была обследована психиатром-сексологом, установившим половую самоидентификацию категорически в женском поле. Учитывая быструю прогрессию вирилизации, была проведена гонадэктомия с последующим назначением заместительной терапии эстрогенами.

Анализируя данный клинический случай, следует также отметить позднюю диагностику нарушения пола, по сути произошедшую в связи со стартом пубертата по гетеросексуальному типу. К этому возрасту у пациентки и ее родителей была сформирована четкая идентификация пола по женскому типу, обусловившая полоролевое поведение и социальную роль в микросоциальной среде. Выявленная патология пола привела к серьезному стрессу в семье и категорическому решению сохранения ранее присвоенного женского паспортного пола. Однако, как и в предыдущем случае, спонтанное половое развитие и возможность фертильности были вероятны только в мужском, в соответствии с генетическим, поле. При условии своевременного, в раннем возрасте, выявления НФП была бы возможность сохранить мужской пол и, после хирургического лечения крипторхизма и гипоспадии, обеспечить физиологическое развитие в данном поле.

Обсуждение

Изучение молекулярно-генетических основ нарушения дифференцировки пола имеет относительно недавнюю историю и при этом быстрый прогресс в течение чуть более двух последних десятилетий. Стероидогенный фактор 1, являющийся продуктом трансляционной активности одноименного гена NR5A1, или SF1 (OMIM 184757), относится к группе транскрипционных факторов, участвующих в эмбриогенезе ряда стероидогенных органов, к числу которых относятся мужские гонады и надпочечники. По существу своего функционального действия ген NR5A1 является синергистом гена SRY в отношении дифференцировки первичной бипотенциальной гонады в тестикулы. Впервые мутация гена NR5A1 у человека была описана в 1999 г. Гетерозиготная мутация G35E была выявлена фенотипически у девочки с кариотипом 46XY с симптомами НФП (рудиментарная матка, гипоплазированные тестикулы), которые сочетались с первичной надпочечниковой недостаточностью с манифестом при рождении [10, 11]. Впоследствии в литературе были описаны клинические случаи НФП с мутациями в данном гене и высокой вариабельностью клинических фенотипов. Так, дан ряд описаний пациентов с почти полным женским фенотипам и наличием или отсутствием производных мюллеровых протоков, у которых отсутствовал старт пубертата, диагностировалась первичная аменорея [12, 13]. Наряду с этим позже были опубликованы наблюдения пациентов с мужским фенотипом с недостаточной маскулинизацией, проявляющейся гипоспадией, крипторхизмом. Высказаны предположения о роли характера мутации гена — при мутации в ДНК-связывающем домене клинический фенотип более близок к женскому, в то время как при мутации в лиганд-связывающем домене проявления более «мягкие» и ассоциированы с мужским фенотипом с недостаточной маскулинизацией [13]. Часть пациентов также имели симптомы гипокортицизма. Но в целом описания пациентов с мутацией в гене NR5A1 свидетельствуют о крайней вариабельности клинических проявлений, что указывает на сложную экспрессию фенотипа с разной пенетрантностью и изменчивым типом наследования патогенных вариантов NR5A1. Поэтому трудно установить прямую корреляцию фенотип/генотип.

Анализ современных биоинформационных генетических баз показал возможность развития следующих клинических фенотипов при наличии патогенных вариантов в гене NR5A1 15:

Что касается обсуждаемых в настоящей публикации пациенток, то обе имели клинический фенотип, внешне очень близкий к женскому, неопущение гонад, отсутствие надпочечниковой недостаточности и других синдромальных проявлений, что и привело к установлению при рождении женского паспортного пола. Биоинформационный анализ идентифицированных патологических вариантов в гене NR5A1 в обоих случаях привел к следующему заключению: «Ранее не описанный вариант. Частота GnomAD отсутствует. Критерии ACMG: вероятно патогенный вариант и является возможной причиной заболевания» [14–17]. По описаниям клинических наблюдений пациентов с мутациями в гене стероидогенного фактора, они могут быть хорошо адаптированы как в женском, так и в мужском поле. Обеим пациенткам, учитывая их самоидентификацию, был сохранен женский паспортный пол.

При этом следует отметить, что, несмотря на значительное снижение маскулинизации, у обеих пациенток все же имели место клинические симптомы, наличие которых при внимательном рассмотрении могло бы стать поводом к направлению на специализированное обследование (частичное сращение шва промежности, или «высокая задняя спайка», клиторомегалия, необычное строение половых губ, двусторонние паховые грыжи у девочки). Установление диагноза НФП при рождении или в раннем возрасте дало бы возможность присвоения детям пола, соответствующего генетическому, что, принимая во внимание наличие в обоих случаях функционально активных гонад (тестикулов), при своевременном их оперативном низведении, определило бы возможность сохранения репродуктивной функции во взрослом возрасте. Также несомненно, что своевременная диагностика помогла бы избежать тяжелого психоэмоционального стресса, неизбежного в ситуации поздней диагностики проблем дифференцировки пола.

В заключение считаем целесообразным подчеркнуть важность комплексной оценки всех клинических показателей при осмотрах детей специалистами разного профиля, с акцентированием внимания в том числе на умеренные отклонения в анатомическом строении наружных половых органов, наличие симптомов, описанных выше, сопоставление полученных данных с результатами генетического обследовании (кариотипа) и своевременное направление пациентов на специализированное обследование при подозрении на нарушение дифференцировки пола.

Литература

ФГБУ НМИЦ им. В. А. Алмазова Минздрава России, Санкт-Петербург

К вопросу о своевременной диагностике нарушений формирования пола/ И. Л. Никитина, Е. К. Кудряшова, А. М. Тодиева, Р. Т. Бадрутдинов, А. А. Костарева
Для цитирования: Лечащий врач № 3/2020; Номера страниц в выпуске: 17-21
Теги: дети, формирование пола, мутация, патология развития

Источник