Омник окас и тамсулозин в чем разница
Сравнительный анализ препаратов Кардура, Омник и Урорек
Каждый из рассматриваемых мною препаратов изложен в Интернете на сайтах, специально посвященных лекарствам от простатита, поэтому я не буду уделять подробного внимания ни механизму действия, ни формам выпуска, ни фармакокинетике и фармакодинамике, ни другим сложным и интересным лишь для профессионала характеристикам. Считаю важным рассматривать средства от простатита лишь с точки зрения врача уролога с опытом работы 15 лет.
На всякий случай уточняю. Я не сотрудничаю ни с какой фармфирмой и не занимаюсь ни рекламой, ни антирекламой препаратов, а так же не претендую на истину в последней инстанции. Это всего лишь мое мнение, написанное исключительно для моих пациентов.
Все три препарата относятся к классу так называемых адреноблокаторов. Точкой приложения этой группы являются адренорецепторы, отвечающие за расслабление гладкой мускулатуры. Поскольку гладкие мышцы образуют стенку органов ЖКТ, мочевой системы и сосудов первый препарат этой группы «Кардура» фирмы «Пфайзер» помимо основного, положительного, эффекта (о нем поговорим чуть ниже) вызывает два нежелательных эффекты – снижение моторики кишечника и снижение АД (вплоть до его резкого падения — коллапса). Для того, чтобы минимизировать эти нежелательные эффекты фирма производитель рекомендует работать с дозой препарата (постепенно наращивают, подбирая необходимую). Это сложно и долго и для пациента и для врача. Поэтому, по моему мнению, «Кардура» имеет право на жизнь только при аллергии на все другие альфаблокаторы.
Главный положительный эффект препаратов данной группы является быстрое и выраженное уменьшение таких нарушений мочеиспускания, как затрудненное мочеиспускание и неполное опорожнение мочевого пузыря. Т.е. мы можем рассчитывать ТОЛЬКО на быстрый локальный тактический результат (симптоматическое лечение). Ни о каком полноценном лечении простатита или аденомы не может быть и речи.
В чем разница этих двух препаратов. Окас можно разжевывать до порошка – это никак не влияет на его работу. А вот с Омником такого делать категорически нельзя. Поэтому Окас хорошо идет пациентам, у которых есть затруднения при глотании таблеток (пожилые, люди после операций на пищеводе и др.).
Урорек позиционируется фирмой «Рекодати» как еще более селективный препарат (еще меньше % побочных эффектов). Однако на практике я не заметил у него принципиальных отличий от Омника. В то же время купить его в аптечной сети гораздо труднее.
Важный нюанс. И Омник, и Урорек – это мощные, хорошие, достаточно эффективные препараты, с относительно низкой частотой побочных эффектов, но – только если правильно рассчитана доза, время и длительность приема с учетом ряда параметров. Стандартная, наиболее распространенная схема, такова — 1 таб. 1 раз в день, утром, 7-30 дней. Однако, следует помнить, что отсутствие коррекции препараты с учетом работы ССС, веса и аллергического анамнеза может привести к тому, что возникнут серьезные побочные эффекты или препараты дадут очень слабый эффект.
И последнее. Некоторые пациенты могут мне возразить: «Доктор, а вот я (или мой хороший знакомый) вот уже год или два пьем только Омник Окас и чувствуем себя хорошо». Да, некоторые симптомы нижних мочевых путей Омник действительно снимает очень хорошо (и еще поэтому я достаточно часто использую альфаблокаторы), но на основной процесс воспаления он НЕ ДЕЙСТВУЕТ. По данным обследования у таких пациентов простатит исподволь прогрессирует (в этом коварство простатита) и через некоторое время Омник, а вместе с ним ряд других лекарств, просто перестает действовать – развиваются осложнения в виде падения потенции, увеличивается риск аденомы простаты и т. д.
Резюмируя вышесказанное хочу сказать, что если у пациента по тем или иным причинам нет возможности посетить уролога в ближайшее время, а нарушения мочеиспускания резко ухудшают его качество жизни прием Омника, Омника Окаса или Урорека на короткое время вполне оправдан.
После написания этой статьи я получил от пациентов ряд писем, одно из которых хочу опубликовать.
«Дмитрий Анатольевич, принимал Кардуру. Полностью согласен с вышеописанным. Давление падало, с кишечником было не очень, да еще на фоне дисбактериоза кишечника. Но от кардуры не было ретроградной эякуляции. Пропил курс Кардуры месяц. Сейчас врач назначил мне Урорек, хотя я просил не назначать препараты с ретроградной эякуляцией. В свое время врач мне из-за этого отменял омник. Но видимо уже не помнит, назначил похоже другую марку, вместо омника и все. Другой уролог мне предлагает пропить дальфаз ретард, Который стоит в 2-3 раза дороже, почти 2 000 рублей. Говорит, что эффект от него хороший, а побочных эффектов с эякуляцией нет, или менее выражены. Подскажите, пожалуйста, как ведет себя Дальфаз ретард в сравнении с Урореком, Кардурой? Может быть есть вообще какая-то растительная замена этим всем блокаторам? Сейчас я еще принимаю Гентос. Еще раз спасибо за статью.»
Ответ: Здравствуйте. Дальфаз, на мой взгляд, принципиально не отличается от других препаратов этой группы. Его «великолепное действие» на практике обычно. В тоже время за бренд переплата достаточно высокая.
Тамсулозин в форме Окас: неочевидные преимущества
Говоря о многофакторной этиологии симптомов нарушенного мочеиспускания, Леонид Григорьевич отметил, что 49% мужчин в возрасте от 61 до 70 лет обращаются к врачу с жалобами на умеренные или тяжелые симптомы, при этом основную долю этих пациентов составляют мужчины с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ). «Благодаря многочисленным исследованиям урологам стало хорошо известно, что при отсутствии лечения у пациентов с ДГПЖ происходит значительное ухудшение, – напомнил докладчик, – откуда следует логичное заключение о том, что чем раньше начать лечение, тем лучших результатов можно добиться. Что касается времени старта терапии, то в этом отношении нет четкой границы, связанной с возрастом пациента. Однако в связи с этим существуют очевидные тенденции, которые подтверждены эпидемиологическим исследованием в отношении пациентов с расстройствами мочеиспускания, проведенным в 2016 г. под руководством академика Д.Ю. Пушкаря в различных медицинских центрах России. В этой работе было показано, что с возрастом у мужчин действительно ухудшается симптоматика. При этом у пациентов в возрасте от 60 до 70 лет наблюдались тяжелые симптомы расстройств мочеиспускания, а число пациентов с умеренной симптоматикой (45%) не различалось в возрастных группах от 50 до 60 и от 60 до 70 лет. Из этого следует вывод, что в такой ситуации нет смысла оставлять мужчин с умеренной симптоматикой без лечения и ждать, когда симптомы ухудшатся и возникнет необходимость в оперативном вмешательстве и установке цистостомы».
Что в таком случае необходимо предпринять при только возникающих проявлениях и легкой симптоматике? Отвечая на этот вопрос, профессор Л.Г. Спивак сказал: «Как следует из рекомендаций Европейского общества урологов, первое, что надо предпринять – это нелекарственное лечение, а именно методы поведенческой терапии. Что касается последних Российских рекомендаций по лечению больных ДГПЖ, то в них также отмечена ведущая роль поведенческой терапии, куда входит уменьшение потребления жидкости для снижения частоты мочеиспусканий (к примеру, перед дорогой или сном), исключение из рациона кофеина, алкоголя, использование техники расслабленного и двойного мочеиспускания, массаж бульбозного отдела уретры для профилактики постмиктурического подкапывания и других техник. Однако на практике применять эти рекомендации непросто, особенно пациентам, у которых есть сопутствующая терапия, в т.ч. с применением диуретиков. И здесь важной задачей уролога является оптимизация этих назначений, их пересмотр совместно с терапевтом, кардиологом и другими специалистами, что в реальности достаточно сложно сделать. Причем, к сожалению, даже при условии выполнения этих непростых задач наши пациенты не получают ожидаемого результата. Это подтверждают результаты одного из исследований, где было показано, что активное наблюдение, о котором шла речь выше, далеко не всегда способно скорректировать симптоматику у пациентов с ДГПЖ. В этой работе приняли участие 400 мужчин с факторами риска прогрессирования ДГПЖ, за которыми велось активное наблюдение в течение четырех лет. За это время число пациентов с умеренными и выраженными симптомами возросло практически в 5 раз. Это еще раз подтверждает тот факт, что ДГПЖ является прогрессирующим состоянием. Поэтому как бы пациент ни ограничивал себя в жидкости и употреблении кофе, как бы он ни массировал простату, если не остановить прогрессирование ДГПЖ – рано или поздно поведенческая терапия с точки зрения проявления симптомов перестанет быть эффективной. И это значит, что у мужчины будет ухудшаться качество жизни, а уролог столкнется с пациентом, у которого уже явно выражена симптоматика, что помешает добиться значимого эффекта. Поэтому нелекарственные методы лечения необходимо сочетать с лекарственными, о чем сказано в Европейских рекомендациях по лечению больных ДГПЖ 2020 г».
Далее докладчик обратил внимание коллег на статистику назначений пациентам с ДГПЖ: «Не случайно монотерапия α-адреноблокаторами преобладает сегодня в назначениях урологов и в России, и во всем мире при лечении пациентов с ДГПЖ, ведь на старте терапии такая терапия позволяет максимально быстро облегчить симптомы нарушенного мочеиспускания. При этом, по данным исследований, лучшим соотношением эффективности и безопасности является назначение тамсулозина».
Профессор Л.Г. Спивак пояснил, что применение Омник Окас в дозе 0,4 мг позволяет избежать резких подъемов концентрации действующего вещества в плазме крови и затем его снижения до минимального уровня, ведь улучшенный фармакокинетический профиль препарата поддерживает эту концентрацию на постоянном уровне. Кроме того, было доказано, что Омник Окас уменьшает выраженность ноктурии на 57%, что является, по мнению докладчика, самым важным аспектом применения симптоматической терапии. Также для пациентов важным является тот факт, что фармакокинетика Омник Окас 0,4 мг не зависит от приема пищи. Что касается частоты проявлений побочных эффектов, то исследования показывают: при приеме Омник Окас она существенно ниже, чем при приеме тамсулозина в капсулах, который считается самым безопасным из α-адреноблокаторов.
Профессор Л.Г. Спивак привел результаты российской наблюдательной программы, посвященной исследованию эффективности и безопасности применения препарата Омник Окас у пациентов с нарушенным мочеиспусканием на фоне ДГПЖ в рутинной клинической практике, проведенной под руководством академика РАН О.Б. Лорана: «Это исследование показало, что Омник Окас более чем в 2 раза снижает выраженность симптомов опорожнения и улучшает качество жизни пациентов».
В заключение своего доклада Леонид Григорьевич отметил: «Выраженность симптомов нарушенного мочеиспускания у мужчин и женщин в возрасте около 70 лет абсолютно одинаковая. Но поскольку у женщин нет предстательной железы,(ПЖ) следовательно, за эти симптомы «отвечает» мочевой пузырь, роль которого в симптомах нарушенного мочеиспускания является самой важной. Поэтому, когда у мужчины уже появилась серьезная симптоматика (вялая струя мочи, затрудненное мочеиспускание, частые позывы, ночная поллакиурия 3 и более раз, эпизоды острой задержки мочеиспускания при большом объеме ПЖ и большом количестве остаточной мочи), избавить его от гиперплазии ПЖ возможно лишь с помощью оперативного лечения. И, к сожалению, после выполненной трансуретральной резекции ПЖ 55,1% пациентов нуждаются в лекарственной терапии. Именно поэтому очень важно не опоздать с лечением пациентов, имеющих нарушенное мочеиспускание, учитывая, что первая линия терапии позволяет достигнуть быстрого и безопасного наступления положительного эффекта. А если учесть, что в арсенале современного уролога сегодня есть препарат с контролируемой формой абсорбции, который к тому же стал стоить в два раза дешевле, чем раньше, то возможности помощи нашим пациентам стали значительно шире».
Современные возможности медикаментозного лечения доброкачественной гиперплазии ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
К числу наиболее распространенных урологических заболеваний у пациентов пожилого возраста относится доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) [2].
 |
| Рисунок 1. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (макропрепарат) |
К числу наиболее распространенных урологических заболеваний у пациентов пожилого возраста относится доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) [2]. Около 80% мужчин старше 80 лет страдают этим заболеванием. Другая статистика свидетельствует, что из всех заболеваний, которым подвержены мужчины старше 50 лет, на долю доброкачественной гиперплазии простаты приходится 36% [1]. Эти сведения настолько общеизвестны, что ухудшение качества мочеиспускания часто рассматривается как естественное явление.
Клинически данное заболевание проявляется различными симптомами, связанными с нарушением пассажа мочи по нижним мочевым путям. При значительно выраженной инфравезикальной обструкции, как правило, прибегают к хирургическому вмешательству. Оперативное лечение по поводу ДГПЖ показано 30% больных в возрасте от 50 до 80 лет [4]. Однако в последние годы все большую популярность завоевывает медикаментозная терапия доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Это, с одной стороны, объясняется вполне логичным желанием врача и пациента по возможности избежать операции, с другой — развитием представлений о патогенезе расстройств мочеиспускания при доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
До недавнего времени патогенез расстройств мочеиспускания при доброкачественной гиперплазии предстательной железы рассматривали с позиции классических представлений о механической инфравезикальной обструкции и развитии вторичных структурно-функциональных изменений детрузора (компенсация, декомпенсация). За последние два десятилетия получены принципиально новые данные о природе повышенного внутриуретрального сопротивления. Его перестали отождествлять исключительно с механическим сдавлением шейки мочевого пузыря и задней уретры. Обнаружен динамический компонент обструкции, который состоит в повышении тонуса указанных анатомических структур за счет активности a-адренорецепторов. Появились также иные трактовки происхождения ирритативных симптомов. Их считают проявлением первичного нестабильного мочевого пузыря и не связывают напрямую с обструкцией [5].
Результаты нашей работы свидетельствуют, что при ДГПЖ клиническая симптоматика развивается вследствие недостаточности энергетического метаболизма и гипоксии детрузора в условиях повышенного уретрального сопротивления [3]. Об этом свидетельствуют:
Причины нарушений энергетического метаболизма и функций детрузора крайне многообразны. В частности, к таким нарушениям могут привести повышение активности симпатической нервной системы, расстройства органного кровообращения, авитаминоз (группа В), хронические заболевания дыхательной и сердечно-сосудистой систем, влияние приема ряда фармакологических препаратов, угнетающих дыхательную цепь, и, естественно, обструктивные нарушения уродинамики и т. д. Весьма важно, что нарушения гипоксического характера в гладкомышечной ткани могут иметь и первичный митохондриальный генез (первичные нарушения энергетического метаболизма детрузора [3].
Необходимо отметить, что у больных ДГПЖ в нижнем отделе мочевого тракта протекают два параллельных процесса — формирование уретральной обструкции и нарушение энергетического метаболизма детрузора (митохондриальная недостаточность).
Подобное представление патогенеза расстройств мочеиспускания открывает широкие возможности для фармакотерапии. Сокращения и расслабления детрузора можно достичь с помощью средств метаболической терапии, прямого улучшения снабжения детрузора кислородом и т. д. Наиболее значимые расстройства основных функций мочевого пузыря все же опосредованы расстройствами кровообращения. И если процесс обратим, то до или после хирургического вмешательства можно существенно влиять на функциональное состояние мочевого пузыря с помощью вазоактивных препаратов, к которым в первую очередь относятся a1-адреноблокаторы.
При определении критериев отбора пациентов для медикаментозной терапии ДГПЖ мы воспользовались рекомендациями IV Международного консультативного комитета по ДГПЖ.
Основу настоящего исследования составили собственные клинические наблюдения за 1724 пациентами (средний возраст 61,4 года), страдающими ДГПЖ и получавшими различные варианты медикаментозного лечения. Нами применялись препараты всех групп, использующихся в настоящее время для лечения ДГПЖ: a-адреноблокаторы, блокаторы 5-a-редуктазы, препараты растительного происхождения и их комбинации. Схемы проведенного лечения и характеристика групп пациентов приведены в табл. 1.
Из наиболее многочисленной и популярной сегодня группы препаратов для медикаментозного лечения ДГПЖ — селективных a-адреноблокаторов мы использовали альфузозин, теразозин, доксазозин и тамсулозин. Общее число пациентов, получавших a-адреноблокаторы, составило 1408. Финастерид был взят нами как классический представитель блокаторов 5-a-редуктазы. Из препаратов растительного происхождения мы использовали пермиксон и таденан.
В пяти группах общей численностью 1305 человек проводилась терапия селективными a-адреноблокаторами в течение длительного периода времени по стандартным схемам и в стандартных дозах. Результаты лечения приведены в табл. 2.
Улучшение качества мочеиспускания отметили в среднем 86,74% пациентов. Суммарный балл I-PSS сократился на 38,68% к окончанию первого года лечения и на 43,4% к окончанию курса терапии. Балл QOL уменьшился на 29,04% и 35,58% соответственно. Максимальная скорость потока мочи увеличилась на 45,25% к окончанию первого года лечения и стабилизировалась на достигнутом уровне. Количество остаточной мочи сократилось в среднем на 57,6%. Процент пациентов, по тем или иным причинам выбывших из исследования, был тождествен во всех группах и равнялся 14,38%.
Особо следует остановиться на препарате тамсулозин (омник, Yamanouchi) — пока единственном простатселективном a1А-адреноблокаторе на отечественном рынке. Этот препарат обладает рядом свойств, которые позволяют его использовать в различных функциональных тестах. Прежде всего это возможность назначения единой терапевтической дозы (один раз в сутки по 0,4 мг). А отсутствие выраженного влияния на артериальное давление и сердечную деятельность избавляет от необходимости титрования дозы. Мы согласны с рядом авторов, которые считают возможным применение коротких курсов терапии тамсулозином в качестве прогностических тестов эффективности лечения a1-адреноблокаторами, что может иметь решающее значение при выборе того или иного метода медикаментозного лечения ДГПЖ [4].
Части больных (группа А5) проведена проверка возможности разрешения острой задержки мочеиспускания (ОЗМ) приемом альфузозина по 5 мг два раза в сутки. Эта терапия проводилась пациентам с впервые возникшей ОЗМ и отсутствием симптомов нарушения мочеиспускания в анамнезе. Положительный эффект был достигнут у 8 из 14 пациентов (57,1%), которым параллельно приему альфузозина производилось кратковременное (трое суток) дренирование мочевого пузыря катетером. Единовременный прием суточной дозы альфузозина (10 мг) способствовал восстановлению самостоятельного мочеиспускания лишь у одного из четырех пациентов, которым проводилась подобная терапия. Вероятно, это объясняется гипотонией детрузора, усугубляющейся в ситуации длительного перерастяжения мочевого пузыря на фоне задержки мочеиспускания.
Для изучения эффективности и безопасности комбинированной медикаментозной терапии ДГПЖ препаратами разных групп, а также для уточнения целесообразности проведения терапии нами были созданы три группы.
В первой группе (К1) пациенты получали проскар по 5 мг/сут. параллельно с приемом теразозина по 5-10 мг/сут. Обращало на себя внимание значительное повышение показателей максимальной скорости потока мочи (+40%), характерное для группы монотерапии a-адреноблокаторами, и постепенное, на протяжении курса лечения, снижение объема предстательной железы (-20,4%), характерное для группы монотерапии финастеридом. Очевидно, что положительные изменения показателей мочеиспускания в этой группе являются следствием воздействия обоих препаратов. Тем не менее процент выбывших пациентов в этой группе был крайне высоким — 32,3%. Основной причиной прекращения комбинированной терапии ДГПЖ пациенты называли неприемлемо высокую стоимость лечения.
В третьей группе комбинированной терапии (К3) лечение проводилось финастеридом по 5 мг/сут. в сочетании с пермиксоном по 160 мг два раза в сутки. Через два года после начала лечения 50% пациентов покинули группу, приводя причиной отказа от дальнейшей терапии высокую стоимость лечения при отсутствии быстрого улучшения качества мочеиспускания. При сравнении полученных данных с результатами в других группах очевидно, что эффективность лечения в третьей существенно ниже.
Таким образом, эффективность медикаментозной терапии больных ДГПЖ при соблюдении показаний и противопоказаний к ее назначению, правильном выборе препарата и схемы его назначения высока и достигает в среднем 80,2%. При этом эффективность монотерапии a-адреноблокаторами составляет 86,7%, блокаторами 5a-редуктазы — 69,4%, препаратами растительного происхождения — 69,3% и при комбинированной терапии — 95,45%. Комбинированная медикаментозная терапия a-адреноблокаторами в сочетании с блокаторами 5a-редуктазы эффективнее монотерапии этими препаратами. С целью снижения стоимости лечения возможен переход на монотерапию блокаторами 5a-редуктазы после достижения выраженного регресса обструктивной симптоматики. Медикаментозная терапия a-адреноблокаторами является эффективным способом консервативного лечения острой задержки мочеиспускания. Терапия должна проводиться на фоне кратковременного (трое суток) дренирования мочевого пузыря уретральным катетером.
Литература
1. Гориловский Л. М. Эпидемиология и факторы риска развития доброкачественной гиперплазии предстательной железы. В кн.: Доброкачественная гиперплазия предстательной железы / Под ред. Н. А. Лопаткина. М., 1997, с. 10-18.
2. Лопаткин Н. А., Перепанова Т. С. Клинический опыт лечения больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы a1-адреноблокатором альфузозином // Урол. и нефрол., 1997, № 5, с. 14-17.
3. Лоран О. Б., Вишневский Е. Л., Вишневский А. Е. Лечение расстройств мочеиспускания у больных доброкачественной гиперплазией простаты a-адреноблокаторами. Монография. М., 1998.
4. Сивков А. В. Медикаментозная терапия доброкачественной гиперплазии предстательной железы. В кн.: Доброкачественная гиперплазия предстательной железы / Под ред. Н. А. Лопаткина. М., 1997, с. 67-83.
5. McConnell J. D. Prostatic growth: new insights into hormonal regulation // Br. J. Urol. 1995. Vol.76.(suppl.1). P. 5-10.
Исследование степени уроселективности препарата Омник (тамсулозин) и его генерических аналогов
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
В статье приведены результаты сравнительной оценки уроселективности оригинального препарата тамсулозина (Омник) и его генерических аналогов
Введение
В течение последних лет наблюдается стойкая всемирная тенденция увеличения доли генерических лекарственных средств на фармацевтическом рынке [1]. Напомним, что генерическими, или воспроизведенными, препаратами называются лекарственные средства, идентичные во всех отношениях оригинальному препарату, по качеству и количеству составляющих ингредиентов, дозировке и биоэквивалентности, которые производятся без лицензии компании-производителя оригинального препарата и выпускаются на рынок после истечения срока патентной защиты или других эксклюзивных прав. Оригинальный препарат – это впервые синтезированное и прошедшее полный цикл доклинических и клинических исследований лекарственное средство, представляющее собой несомненный шаг вперед в какой-либо фармакотерапевтической группе. Процесс его создания очень дорогостоящий, поскольку начинается с синтеза молекулы, продолжается в экспериментальных исследованиях на животных (изучается выраженность фармакологического эффекта, токсичность, мутагенность, тератогенность) и завершается испытаниями на здоровых добровольцах и пациентах, страдающих болезнью, для лечения которой создается лекарство. После окончания срока действия патента лекарство становится международным достоянием, т.е. действующее начало препарата и его лекарственные формы могут быть на законных основаниях воспроизведены другими компаниями. Конечно, оригинальные препараты воспроизводятся только в том случае, если за срок, отведенный патентной защитой, они подтвердили свою высокую эффективность и практическую ценность в клинических исследованиях и широкой клинической практике. Именно это является критерием отбора для воспроизводства другими компаниями.
Эквивалентность генерических и оригинальных препаратов – актуальная проблема, дискутируемая не только фирмами-производителями (что вполне закономерно), но и практическими врачами, организаторами здравоохранения и лекарственного обеспечения. Доказательства терапевтической эффективности оригинального препарата получают в сравнении с плацебо или эталонным препаратом соответствующей фармакологической группы в крупных многоцентровых клинических исследованиях с участием сотен, а иногда и тысяч пациентов.
Производство генериков, с одной стороны, позволяет снизить стоимость лекарственного препарата и повысить доступность лекарственной помощи. Однако не нужно забывать, что стоимость генериков меньше, чем бренда, за счет использования недорогих субстанций и упаковочных материалов, изменения количественного и качественного состава вспомогательных веществ, в значительной мере определяющих фармакокинетические параметры и профиль безопасности препарата [1]. Существенно более низкая стоимость генерика может быть связана с тем, что, производя генерик после окончания срока патентной защиты оригинального препарата, фирма не проводит крупных и дорогостоящих исследований по доказательству эффективности активно действующего начала [2]. В соответствии с существующим законодательством для подтверждения эффективности и безопасности генерика не требуется проведения доклинических и клинических исследований.
Сегодня объем продаж воспроизведенных лекарственных препаратов в мире продолжает увеличиваться, составляя в США около 25%, в Германии 35%, в Великобритании и Венгрии по 55%, в России 78%, в Польше 61%, в Словакии 66%. Однозначно утверждать, что «засилье» генериков характерно только для развивающихся государств, нельзя, однако в постcоциалистических странах доля генерических препаратов действительно больше, чем в Западной Европе (исключение составляет Великобритания).
Цель нашего исследования состояла в том, чтобы в эксперименте провести сравнительную оценку «уроселективности» оригинального препарата тамсулозина (Омник) и его генерических аналогов (Гиперпрост, Ревокарин, Тамсулон-ФС и Фокусин), так как уроселективность определяет клиническую эффективность и безопасность тамсулозина у пациентов с доброкачественной гиперплазией простаты (ДГП).
Для начала несколько слов о ДГП, a-адреноблокаторах и уроселективности. Согласно данным литературы, симптомы ДГП могут проявляться в 40–50 лет [3] и обнаруживаются почти у половины мужчин, достигших 60-летнего возраста [4]. Эти данные подтверждаются и результатами гистологических исследований: признаки ДГП обнаруживаются у 50% мужчин в возрасте 60 лет и у 9 из 10 мужчин старше 80 лет [5]. В нашей стране проведенные эпидемиологические исследования показали, что в возрасте 40–49 лет частота ДГП встречается в 11% случаев, а в возрасте 80 лет распространенность заболевания достигает 81% [3].
Более ста лет назад были предприняты первые попытки хирургического лечения ДГП, и в настоящее время в распоряжении урологов имеется большое количество методов оперативной коррекции нарушения мочеиспускания при ДГП. «Золотым стандартом» хирургического лечения ДГП во всем мире является трансуретральная резекция предстательной железы (ТУРП). Имеющиеся у нас сегодня данные красноречиво свидетельствуют, что даже хорошо выполненная ТУРП не всегда оправдывает ожидания пациентов, может сопровождаться грозными интро- и послеоперационными осложнениями и не гарантирует больного от необходимости повторной операции по прошествии некоторого времени [5]. В последние годы медикаментозная терапия расстройств мочеиспускания, обусловленных ДГП, находит все более широкое применение. С одной стороны, это связано с появлением новых лекарственных препаратов, а с другой – с расширением показаний к медикаментозной терапии и одновременной возможностью наблюдения за больными.
В настоящее время препаратами первого выбора медикаментозной терапии больных с ДГП, сопровождающейся симптомами нарушения мочеиспускания (СНМП), являются aльфа1-адреноблокаторы (a1-АБ). Эффективность и безопасность лечения этой группой препаратов доказана в многочисленных международных и отечественных рандомизированных многоцентровых клинических исследованиях в течение более 10 лет [6]. a-Адреноблокаторы (a-АБ) воздействуют на a-адренорецепторы (a-АР) и, оказывая блокирующее влияние, улучшают симптомы динамической обструкции, лежащие в основе жалоб пациентов с ДГП.
С помощью фармакологических и молекулярно-биологических исследований ученым удалось выделить три подтипа a1-АР: a1A, a1B и a1D. a1A-Адренорецепторы расположены в ткани предстательной железы и простатической части уретры и составляют около 70% всех a1-АР в этой области. a1D-АР расположены в мочевом пузыре и иннервирующих его органах. a1B-Подтип расположен в стенках крупных кровеносных сосудов. Таким образом, селективность препарата к a1A-подтипу адренорецепторов (иначе говоря, его уроселективность) определяет положительный эффект при лечении ДГП. Активностью a1B-подтипа объясняются колебания артериального давления (АД) и, соответственно, наличие побочных эффектов при применении препаратов этой группы у урологических больных. Чем выше сродство препарата к a1A-подтипу адренорецепторов, тем больше его уроселективность [6].
Исследования по изучению селективных подтипов a1-рецепторов способствовали появлению нового препарата из группы a-АБ, характеризующегося суперселективным действием на a1A-подтип рецепторов, – тамсулозин. Обладая равной эффективностью с другими препаратами этой группы, тамсулозин лишен гипотензивного эффекта, что является причиной меньшего количества побочных воздействий, возникающих на фоне его применения. Эта особенность позволяет назначать тамсулозин без предварительного титрования дозы, необходимой большинству a1-АБ [7].
Тамсулозин: краткая фармакокинетическая характеристика
Тамсулозин снижает тонус гладкой мускулатуры предстательной железы, шейки мочевого пузыря, простатической части уретры, улучшает отток мочи, уменьшает симптомы обструкции и раздражения мочевыводящих путей при ДГП. Терапевтический эффект препарата развивается через 2 нед. Это достигается за счет селективной блокады постсинаптических a1А-АР гладкой мускулатуры предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатической части уретры. Способность блокировать a1А-АР в 20 раз больше по сравнению с действием на a1B-АР гладкой мускулатуры сосудов (влияние на системное АД незначительно).
После приема внутрь тамсулозин практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) – абсорбция более 90%. Связывание с белками плазмы крови (преимущественно с a1-гликопротеином) составляет 94–99%, распределяется по объему крови и внеклеточной жидкости (объем распределения 0,2 л/кг). Медленно биотрансформируется в печени при участии цитохрома Р-450 с образованием активных метаболитов (сохраняют селективность к a1А-АР), в плазме циркулирует в основном в неизмененном виде. Т1/2 – 9–13 ч у здоровых добровольцев, 14–15 ч – у пациентов при лечении. Прием пищи увеличивает биодоступность и величину Cmax, уменьшает время достижения Cmax. Cmax достигается через 4–5 ч (при приеме натощак) или 6–7 ч (при приеме вместе с пищей). Равновесная концентрация устанавливается к 6-му дню курсового приема, ее пиковые значения на 60–70% превышают Cmax после однократного приема внутрь. Выводится преимущественно почками в виде конъюгатов метаболитов с глюкуроновой и серной кислотами (10% – в неизмененном виде), частично – с фекалиями [8].
Материалы и методы
Фаза 1 этого исследования состояла в том, чтобы в эксперименте провести сравнительную оценку уроселективности оригинального препарата тамсулозина (Омник) и его генерических аналогов (Гиперпрост, Ревокарин, Тамсулон-ФС и Фокусин), так как уроселективность определяет клиническую эффективность и безопасность тамсулозина у пациентов с ДГП. Селективность тамсулозина к a1-АР и конкретно a1A- a1D-подтипам была доказана в ряде экспериментальных исследований [9]. В фазе 1 нашего исследования мы сравнивали показатели относительного сродства избирательных антагонистов тамсулозина к a-АР и величину константы ингибирования на ткани простаты и аорты крыс.
Фаза 2. В фазе 2 оценивали сравнительную способность тестируемых образцов тамсулозина вытеснять меченый празозин из комплекса с a1-АР биоптатов пациентов. В работе был использован биопсийный материал 25 пациентов с ДГП. Цель этого исследования заключалась в том, чтобы оценить параметры специфического связывания лигандов a-АР биоптатов простаты пациентов с ДГП с оригинальным препаратом тамсулозина Омник (ЗАО «Астеллас Фарма») и генерических препаратов тамсулозина.
Экстрагирование активного вещества (тамсулозина) из капсул
Каждую капсулу исследуемых препаратов (А – Е) помещали в 50 мл среды растворения, предварительно термостатированной при температуре 37±0,5°С.
Здесь и далее тамсулозин, полученный из исследуемых препаратов, обозначен следующим шифром: (А) – Омник; (B) – Гиперпрост; (C) – Ревокарин; (D) – Тамсулон-ФС; (E) – Фокусин.
Через 5 ч после начала инкубации отбирали аликвоты по 1 мл раствора.
Скорость вращения мешалки 100 об/мин.
Объем среды растворения 50 мл.
Температура среды растворения 37±0,5°С.
Среда растворения: 6,8 г однозамещенного фосфата калия и 1,4 г натрия гидроксида на 100 мл бидистиллированной воды. Доводят объем раствора до 1000 мл и перемешивают. Получают раствор, значение рН которого составляет около 7,2.
Количество тамсулозина, перешедшего в среду растворения, определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.
Оценка специфического связывания лигандов a-АР
Гомогенаты ткани простаты крыс инкубировали в присутствии различных концентраций [H3] празозина в среде, содержащей Tris-HCl буфер 50 mM (pH 7,5), в течение 30 мин при 25°С по методу, описанному S.Yamada и соавт. (J Pharmacol Exp Ther 1987; 242: 326–30). Реакцию останавливали путем фильтрации на Whatman GF/B. Специфическое связывание меченого празозина определяли как разность между радиоактивностями проб с наличием и без 10 мкМ фентоламина.
В работе использован [H3] Prazosin (3,03 TBq/mmol) производства компании «Dupont-NEN».
Определение относительного сродства избирательных антагонистов исследуемых a-АР (X)
Оккупацию a-АР исследуемыми соединениями рассчитывали по формуле:
RO (%) = [(Bmax(control) –
Bmax(X)/Bmax(control)]і100,
где Х – исследуемое вещество.
Величину константы ингибирования (Ki) вычисляли по формуле:
где IC50 – концентрация исследуемого образца (Х), при которой количество комплексов празозина с АР составляет 50% от контрольных значений (в отсутствие в среде инкубации Х); L – равновесная концентрация меченого празозина; Kd – равновесная константа диссоциации комплекса празозин–АР, равная 68±10 nМ.
Результаты исследования
Фаза 1 В первой серии экспериментов определяли избирательную связывающую способность – этот показатель отражает способность препаратов тамсулозина селективно связываться с a1-АР. Для этого использовали две тест-системы: в одной объектом исследования служил гомогенат ткани простаты крыс (a1A-АР), в другой – гомогенат ткани грудной аорты крысы (a1В-АР). Полученные результаты представлены в табл. 1.
Как видно из формулы вычисления Ki, существует прямая зависимость между концентрацией препарата, при которой количество комплексов празозина с АР составляет 50% от контрольных значений, и величиной константы ингибирования (Ki). То есть, чем больше концентрация препарата, необходимая для вытеснения празозина из связи с рецепторами, тем выше значение Ki и меньше сродство препарата к a1A-АР. И, соответственно, чем меньше значение Ki, тем более выражен показатель сродства тамсулозина к a1A-АР. Как продемонстрировано на рисунке, минимальное значение Ki и, соответственно, большее значение уроселективности характерно для Омника, а наименьшее – для Фокусина.
Видно, что все изученные образцы проявляют высокую тропность по отношению к a1А-подтипу АР простаты – значения Ki в первой тест-системе (образцы ткани простаты – a1A-АР) в 2–3 раза меньше, чем во второй тест-системе (ткань аорты – a1В-АР). Другими словами, аффинитет к a1В-подтипу АР гладкомышечных клеток аорты исследуемых соединений значительно ниже.
Во второй серии экспериментов оценивали сравнительную способность тестируемых образцов вытеснять меченый празозин из комплекса с a1-АР простаты и аорты. Экспериментальные данные суммированы в табл. 2.
При оценке относительной связывающей способности степень оккупации a1A-АР будет тем выше, чем больше значение RO. Соответственно, как показано на рисунке, наибольшей степенью оккупации a1A-АР обладает Омник, меньшие значения характерны для Гиперпроста, Ревокарина и Тамсулона и наименьшей аффинностью обладает Фокусин.
Установлено, что способность изученных образцов вытеснять празозин в различных тест-системах существенно отличается. В зависимости от избирательной связывающей активности, оцениваемой по величине RO, исследуемые образцы располагаются в ряду (простат крыс): Омник > Тамсулон-ФС > Гиперпрост > Ревокарин > Фокусин. На аорте крыс достоверных отличий величины относительной связывающей способности не получено.
По результатам проведенного исследования были сделаны следующие выводы:
1. Все исследуемые образцы обладают тропностью по отношению к a1А-подтипу АР простаты крыс.
2. Сродство исследуемых образцов к АР простаты крыс, оцениваемое по величине Ki, находится в диапазоне 2,2–3,2 нМ, достоверные отличия не отмечены.
3. В зависимости от избирательной связывающей активности, оцениваемой по величине RO, исследуемые образцы располагаются в ряду: Омник > Тамсулон-ФС > Гиперпрост > Ревокарин > Фокусин.
4. В опытах in vitro исследуемые образцы имеют сходный аффинитет к a1А-рецепторам простаты крыс, но отличаются по способности конкурентно вытеснять меченый празозин их комплекса с АР. Полученные данные свидетельствуют о возможных различиях фармакологической эффективности тестируемых препаратов тамсулозина в условиях in vivo.
Фаза 2
Как известно, результаты экспериментальных исследований, выполненных на животных, не всегда могут быть экстраполированы на человеческую популяцию. Поэтому проведенное экспериментальное исследование рассматривалось нами как пилотный проект, и сразу после получения первых результатов, нами было запланировано проведение исследования по изучению взаимодействия a1A-АР биоптатов простаты пациентов с ДГП с оригинальным и генерическими препаратами тамсулозина.
Цель этого исследования заключалась в том, чтобы оценить параметры специфического связывания лигандов a-АР биоптатов простаты пациентов с ДГП с оригинальным препаратом тамсулозина – Омник (ЗАО «Астеллас Фарма») и генерических препаратов тамсулозина – Ревокарин («Фармпроект», Россия), Фокусин («Зентива», Чешская Республика), Гиперпрост («МакизФарма», Россия) и Тамсулон-ФС (Фармсинтез», Россия)».
При оценке относительной связывающей способности степень оккупации a1A-АР будет тем выше, чем больше значение RO. Соответственно, как видно из приведенных в табл. 3 результатов, наибольшей аффинностью к a1A-АР обладает оригинальный препарат Омник.
В зависимости от уровня простатоспецифического антигена (ПСА) пациенты были разделены на 3 группы, полученные данные суммированы в табл. 3. Максимальное из исследованных образцов сродство тамсулозина (Омник) отмечено во всех трех группах больных.
В группе пациентов с ДГП и уровнем ПСА 10 нг/мл. Достоверных отличий между препаратами получить не удалось, что, вероятно, обусловлено малым числом выборки. Однако сохранялась выявленная ранее тенденция – максимальное значение аффинности тамсулозина к a1A-АР было вновь показано для оригинального препарата.
Таким образом, результаты проведенного исследования позволили нам сделать вывод о том, что максимальная избирательная связывающая способность во всех трех группах была у оригинального препарата Омник по сравнению с остальными генерическими препаратами тамсулозина.
В зависимости от избирательной связывающей активности, оцениваемой по величине RO, и уровня ПСА, исследуемые образцы тамсулозина располагались в ряду:
ПСА E>D>C>B;
4,0≤ПСА E>D>B>C;
ПСА≥10,0 нг/мл: A>D>E> B>C.
Заключение
Увеличение доли генерических препаратов на современном фармацевтическом рынке наряду с их ценовой привлекательностью заставляет искать пути рациональной оценки сопоставимости оригинальных лекарственных средств, которые с максимальной степенью достоверности могли бы свидетельствовать о высоком качестве воспроизведенного образца. Известно, что изучение только биологической эквивалентности не всегда свидетельствует о сопоставимой терапевтической эквивалентности препарата и сходном профиле его безопасности. Проведение крупномасштабных клинических исследований по изучению сравнительной эффективности оригинального препарата и его генериков не всегда возможно. Одной из альтернатив может являться изучение сродства препаратов к рецепторам. Проведенная серия сравнительных исследований по изучению связывания препаратов тамсулозина (оригинального препарата Омник и его генериков) с a-АР позволила установить различия в уроселективности препаратов тамсулозина. Для оригинального препарата тамсулозина Омник было характерно максимальное сродство к a1A-АР как по показателю относительной связывающей активности тамсулозина, так и по значениям константы ингибирования. Очевидно, что для большей клинической значимости научных результатов необходимо проведение дальнейших исследований с изучением уроселективности действия препаратов тамсулозина у пациентов с ДГП в условиях in vivo.