Октреотид лонг или депо что лучше
Применение отечественного аналога пролонгированного соматостатина Октреотид-депо™ в дозах 20–40 мг у больных НЭО. Опыт отделения химиотерапии РОНЦ
По данным реестра SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results), в США заболеваемость НЭО на 1 января 2004 г. составила 35 случаев на 100 000 населения. За последние 30 лет отмечается значительное увеличение заболеваемости НЭО всех локализаций. При анализе базы данных SEER было отмечено увеличение продолжительности жизни больных с метастатическими нейроэндокринными опухолями за период с 1988 по 2004 г. Авторы предположили, что одной из возможных причин послужило внедрение в 1987 г. в практику октреотида, который применялся для купирования карциноидного криза [1]. В России до сегодняшнего дня нет статистических данных по заболеваемости нейроэндокринными опухолями. Это затрудняет анализ результатов лечения и выработку диагностического алгоритма.
Особое место в лечении больных с функционально активными НЭО имеют аналоги природного соматостатина (октреотид, ланреотид, пасиреотид). Влияние соматостатина на эндокринные клетки осуществляется различными механизмами, что приводит к угнетению таких клеточных функций, как секреция, подвижность и пролиферация. Осуществление биологических эффектов соматостатина происходит через специфические соматостатиновые рецепторы (ССР) [2]. Всего выделено 5 подтипов ССР (рис. 1). Биологические эффекты аналогов соматостатина связаны с их сродством к определенному типу рецепторов. Торможение секреции связано со SSTR2. Сродством к этому типу рецепторов обладают все синтетические аналоги соматостатина, применяемые в настоящее время. Рецепторы соматостатина представлены и в первичных опухолях, и в их метастазах [3].
Соматостатин в организме человека существует в двух формах (SRIF – somatotropin release-inhibiting factor – фактор, угнетающий выделение соматотропина): SRIF-14, состоящий из 14 аминокислот (рис. 2), и SRIF-28, состоящий из 28 аминокислот. Природный соматостатин имеет короткий период полураспада – 3 минуты, поэтому не может быть использован для лечения нейроэндокринных опухолей. Для этих целей используется аналог соматостатина – октреотид, полураспад которого составляет 2 часа (рис. 3). Октреотид – синтетический аналог соматостатина, обладающий сходными с ним фармакологическими эффектами, но значительно большей продолжительностью действия. Октреотид подавляет секрецию гормона роста (соматотропина), инсулина, глюкагона, гастрина, серотонина, как патологически повышенную, так и вызванную приемом пищи; также подавляет секрецию инсулина и глюкагона, стимулированную аргинином. Октреотид подавляет секрецию тиреотропина, вызываемую тиреолиберином.
Применяется в дозе 100 мкг 3 раза в день ежедневно. Возможно назначение до 1200 мкг в сутки с использованием внутривенного пути введения. В настоящее время создана депо-форма октреотида. Кроме удобства (поскольку применяется один раз в месяц), она имеет преимущества перед короткоживущим октреотидом за счет поддержания непрерывной концентрации препарата в организме, что увеличивает симптоматический и противоопухолевый эффекты.
Октреотид оказывает симптоматический эффект, понижая секрецию гормонов и пептидов. Антипролиферативное действие аналогов соматостатина в отношении высокодифференцированных метастатических НЭО остается предметом дискуссий. В таблице 1 представлены сводные литературные данные, демонстрирующие эффект препарата при НЭО в стандартных и высоких дозах. Стабилизация опухоли отмечалась в 36–70% случаев. Регрессия опухоли отмечалась лишь в 3–5% случаев при использовании высоких доз препарата.
В 2009 г. было проведено плацебоконтролируемое двойное слепое исследование III B фазы (PROMID), в котором участвовали больные с высокодифференцированными НЭО из производных средней кишки (тонкая кишка, аппендикс, слепая и восходящий отдел ободочной кишки). Проверялась гипотеза о том, что октреотид обладает антипролиферативным эффектом, удлиняет время до прогрессирования опухоли и продолжительность жизни. Больных, ранее не получавших лечения, случайным образом распределили на группы приема плацебо и октреотида ЛАР в дозе 30 мг в/м; инъекции повторяли ежемесячно до наступления прогрессирования опухоли или смерти пациента. Основным оцениваемым показателем эффективности было время до прогрессирования, дополнительными показателями служили продолжительность жизни и противоопухолевый ответ. В исследовании участвовали 85 пациентов: 42 человека – в группе приема октреотида и 43 – в группе плацебо.
Медиана времени до прогрессирования в группах октреотида ЛАР и плацебо составила 14,3 и 6 месяцев соответственно (отношение рисков (ОР) 0,34; 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 0,20–0,59; p = 0,000072). Через 6 месяцев лечения стабилизация заболевания отмечена у 66,7% пациентов из группы октреотида ЛАР и у 37,2 % – из группы плацебо. Функционально активные и неактивные опухоли реагировали на терапию сходным образом. Наиболее благоприятные результаты лечения отмечены при низкой степени метастатического поражения печени, а также после удаления первичной опухоли. Авторами был сделан вывод о том, что октреотид статистически значимо увеличивает время до прогрессирования по сравнению с плацебо у больных с функционально активными и неактивными метастатическими НЭО средней кишки [9].
Характеристика больных и методы исследования
В нашем исследовании изучался Октреотид-депо™ – синтетический пролонгированный аналог соматостатина отечественного производства (выпускается компанией «Фарм-Синтез»), зарегистрированный в России в 2006 г. В исследование вошли больные с морфологически подтвержденным диагнозом нейроэндокринной опухоли, в основном G1 и G2, ранее получавшие лечение, у которых зарегистрировано прогрессирование либо отмечалось повышение биохимических маркеров и недостаточный контроль симптомов карциноидного синдрома. Все больные имели диссеминированный опухолевый процесс.
Всего препарат Октреотид-депо™ получали 47 больных. У 30 человек препарат использовался в сочетании с химиотерапией в режиме XELOX для купирования симптомов карциноидного синдрома. 17 больных получали биотерапию как самостоятельный вид лечения. В нашей статье анализируется эффективность препарата именно в этой группе больных. Все больные получали препарат Октреотид-депо™ в дозах от 20 до 40 мг в/м 1 раз в 28 дней. Характеристика больных представлена в таблице 2.
Основным оцениваемым показателем была медиана времени до прогрессирования (ВДП), отсчет времени происходил от момента начала лечения препаратом Октреотид-депо™. Кроме этого оценивалась медиана выживаемости, а также объективный эффект. Дополнительным оцениваемым показателем была переносимость лечения. Оценку эффекта проводили с помощью КТ, УЗИ и рентгенографии, а также по биохимическим маркерам и динамике клинических проявлений карциноидного синдрома. Объективный эффект оценен у 17 больных. Частичный эффект отмечен у 2 больных, получавших Октреотид-депо™ в сочетании с интерферонами. У одного пациента с НЭО тимуса и АКТГ-эктопированным синдромом биохимического и клинического эффекта отмечено не было.
Симптоматический эффект был отмечен практически у всех из 30 больных, получающих Октреотид-депо™ в сочетании с химиотерапией, и был подтвержден биохимическим эффектом (снижением уровня гормонов) [10]. Нежелательных побочных явлений, связанных с применением препарата Октреотид-депо™, отмечено не было. Гриппоподобный синдром, связанный с применением интерферона, отмечался у 3 из 11 пациентов (27,3%), получавших Октреотид-депо™ в сочетании с интерфероном.
Октреотид-депо™ в дозах 20–40 мг позволяет контролировать симптомы карциноидного синдрома опухоли у больных диссеминированными формами нейроэндокринных опухолей как при совместном применении с иммунотерапией и химиотерапией, так и в монотерапии и имеет хорошую переносимость. Добавление препарата Октреотид-депо™ не увеличивало токсичность иммунотерапии и химиотерапии.
ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного препарата
Торговое наименование препарата
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
микросферы для приготовления суспензии для внутримышечного введения пролонгированного действия
Состав
Состав на один флакон:
Октреотида ацетат в пересчете на октреотид 10,0 мг 20,0 мг 30,0 мг
DL-молочной и гликолевой кислот сополимер 270,0 мг 560,0 мг 850,0 мг
D-Маннитол 85,0 мг 85,0 мг 85,0 мг
Кармеллоза натрия 30,0 мг 30,0 мг 30,0 мг
Полисорбат-80 2,0 мг 2,0 мг 2,0 мг
Вода для инъекций до 1,0 мл
Описание
Лиофилизированный порошок (ломкий лиофилизат) или уплотненная в таблетку пористая масса белого или белого со слабым желтоватым оттенком цвета
Растворитель: прозрачная бесцветная жидкость
Восстановленная суспензия:при прибавлении растворителя и взбалтывании должна образоваться гомогенная суспензия белого или белого со слабым желтоватым оттенком цвета; при стоянии суспензия осаждается, но легко ресуспендируется при встряхивании; суспензия должна свободно проходить в шприц через иглу № 0840.
Фармакотерапевтическая группа
Соматостатина аналог синтетический
Код АТХ
Фармакодинамика:
У здоровых лиц октреотид подобно соматостатину подавляет секрецию ГР вызываемую аргинином физической нагрузкой и инсулиновой гипогликемией; секрецию инсулина глюкагона гастрина и других пептидов гастроэнтеропанкреатической эндокринной системы вызываемую приемом пищи а также секрецию инсулина и глюкагона стимулируемую аргинином; секрецию тиреотропина вызываемую тиреолиберином. Подавляющее действие на секрецию ГР у октреотида в отличие от соматостатина выражено в значительно большей степени чем на секрецию инсулина. Введение октреотида не сопровождается феноменом гиперсекреции гормонов по механизму отрицательной обратной связи.
У больных акромегалией введение октреотида обеспечивает в подавляющем большинстве случаев стойкое снижение уровня ГР и нормализацию концентрации инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1). У пациентов с акромегалией октреотид существенно уменьшает выраженность таких симптомов как головная боль повышенное потоотделение парестезии усталость боли в костях и суставах периферическую нейропатию. У больных с аденомой гипофиза секретирующей ГР приводит к уменьшению размеров опухоли.
При карциноидных опухолях применение препарата приводит к уменьшению выраженности симптомов заболевания в первую очередь таких как «приливы» и диарея. Во многих случаях клиническое улучшение сопровождается снижением концентрации серотонина в плазме и экскреции 5-гидроксииндолуксусной кислоты с мочой.
При опухолях характеризующихся гиперпродукцией вазоактивного интестинального пептида (ВИП) применение октреотида приводит к уменьшению тяжелой секреторной диареи характерной для данного состояния что в свою очередь улучшает качество жизни больного. Одновременно происходит уменьшение сопутствующих нарушений электролитного баланса например гипокалиемии что позволяет отменить энтеральное и парентеральное введение жидкости и электролитов. По данным компьютерной томографии у больных происходит замедление или остановка прогрессирования роста опухоли и даже уменьшение ее размеров особенно метастазов в печень. Клиническое улучшение обычно сопровождается уменьшением (вплоть до нормальных значений) концентрации ВИП в плазме.
При глюкагономах применение октреотида приводит к заметному уменьшению некротизирующей мигрирующей сыпи которая характерна для данного состояния. Октреотид не оказывает сколько-нибудь существенного влияния на выраженность сахарного диабета часто наблюдающегося при глюкагономах и обычно не приводит к снижению потребности в инсулине или пероральных гипогликемических препаратах. У больных страдающих диареей препарат вызывает ее уменьшение что сопровождается повышением массы тела. При применении октреотида происходит быстрое снижение концентрации глюкагона в плазме однако при длительном лечении этот эффект не сохраняется. Симптоматическое улучшение остается стабильным длительное время.
При гастриномах (синдроме Золлингера-Эллисона) препарат применяемый в качестве монотерапии или в комбинации с блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов и ингибиторами протонного насоса снижает образование соляной кислоты в желудке и приводит к клиническому улучшению в том числе и в отношении диареи. При введении октреотида происходит уменьшение выраженности симптомов связанных с синтезом пептидов опухолью в том числе «приливов». В некоторых случаях отмечается снижение концентрации гастрина в плазме.
У больных с инсулиномами октреотид уменьшает содержание иммунореактивного инсулина в крови.
У больных с операбельными опухолями октреотид может обеспечить восстановление и поддержание нормогликемии в предоперационном периоде. У больных с неоперабельными доброкачественными и злокачественными опухолями контроль гликемии может улучшаться и без одновременного продолжительного снижения концентрации инсулина в крови.
У больных с редко встречающимися опухолями гиперпродуцирующими рилизинг- фактор гормона роста (соматолибериномами) октреотид снижает симптомы акромегалии что связано с подавлением секреции рилизинг-фактора гормона роста и самого ГР. Таким образом в последующем происходит уменьшение размеров гипофиза которые до начала лечения были увеличены.
У больных гормонорезистентным раком предстательной железы (ГР РПЖ) увеличивается пул нейроэндокринных клеток экспрессирующих соматостатиновые рецепторы аффинные к октреотиду (SS2 и SS5 типов) что определяет чувствительность опухоли к октреотиду. Применение октреотида в комплексе с дексаметазоном на фоне андрогенной блокады (медикаментозная или хирургическая кастрация) у больных ГР РПЖ восстанавливает чувствительность к гормональной терапии и приводит к снижению простатического специфического антигена (ПСА) более чем у 50% пациентов. У больных ГР РПЖ с метастазами в кости данная терапия сопровождается выраженным и длительным обезболивающим эффектом улучшается качество жизни.
Показания:
Октреотид является средством патогенетической терапии при опухолях активно экспрессирующих рецепторы к соматостатину.
В терапии акромегалии:
— когда адекватный контроль проявлений заболевания осуществляется за счет подкожного введения октреотида;
— при отсутствии достаточного эффекта от хирургического лечения и лучевой терапии;
— для подготовки к хирургическому лечению;
— для лечения между курсами лучевой терапии до развития стойкого эффекта;
— у неоперабельных больных.
В терапии эндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и поджелудочной железы:
— карциноидные опухоли с явлениями карциноидного синдрома;
— гастриномы (синдром Золлингера-Эллисона);
— глюкагономы (для контроля гипогликемии в предоперационном периоде а также для поддерживающей терапии);
— соматолибериномы (опухоли характеризующиеся гиперпродукцией рилизинг- фактора гормона роста).
В терапии гормонорезистентного рака предстательной железы:
— в составе комбинированной терапии на фоне хирургической или медикаментозной кастрации.
Противопоказания:
Повышенная чувствительность к октреотиду или другим компонентам препарата.
С осторожностью:
Беременность и лактация:
Опыт применения препарата при беременности и в период грудного вскармливания отсутствует поэтому этой категории больных препарат назначают только в случае крайней необходимости.
Способ применения и дозы:
Препарат «Октреотид-лонг ФС» следует вводить только глубоко внутримышечно в ягодичную мышцу. При повторных инъекциях левую и правую стороны следует чередовать. Суспензию следует готовить непосредственно перед инъекцией. В день инъекции флакон с препаратом и ампулу с растворителем можно держать при комнатной температуре.
При акромегалии для решения вопроса относительно переносимости и эффективности длительного лечения Октреотидом-лонг ФС рекомендуется предварительно провести 3-х дневную пробу с подкожным введением октреотида (300 мкг/сутки). Снижение уровня ИФР-1 в крови более 60% от исходного (при отсутствии признаков непереносимости) будет указывать на хороший прогноз применения препарата в качестве продолжительной первичной или вторичной фармакотерапии. Для пациентов менее чувствительных к препарату стартовая доза должна быть выше. Для резистентной группы больных рекомендуется хирургическое вмешательство. В случае нерадикальной аденомэктомии 3-х дневная проба с подкожным введением повышает чувствительность к последующей лекарственной терапии.
Для больных у которых п/к введение октреотида обеспечивает адекватный контроль проявлений заболевания рекомендуемая начальная доза препарата «Октреотид-лонг ФС» составляет 20 мг каждые 4 недели в течение 3-х месяцев. Начинать лечение Октреотидом-лонг ФС можно на следующий день после последнего п/к введения раствора октреотида. В дальнейшем дозу препарата корригируют с учетом концентрации в сыворотке ГР и ИФР-1 а также клинических симптомов.
Если после 3-х месяцев лечения не удалось достичь адекватного клинического и биохимического эффекта (в частности если концентрация ГР остается выше 25 мкг/л) дозу можно увеличить до 30 мг вводимых каждые 4 недели.
В тех случаях когда после 3-х месяцев лечения препаратом «Октреотид-лонг ФС» в дозе 20 мг отмечается стойкое уменьшение сывороточной концентрации ГР ниже 1 мкг/л нормализация концентрации ИФР-1 и исчезновение обратимых симптомов акромегалии можно уменьшить дозу Октреотида-лонг ФС до 10 мг. Однако у этих больных получающих относительно небольшую дозу Октреотида-лонг ФС следует продолжать тщательно контролировать сывороточные концентрации ГР и ИФР-1 а также симптомы заболевания. Пациентам получающим стабильную дозу препарата определение концентраций ГР и ИФР-1 следует проводить каждые 6 месяцев.
При эндокринных опухолях ЖКТ и поджелудочной железы для больных у которых п/к введение октреотида обеспечивает адекватный контроль проявлений заболевания рекомендуемая начальная доза Октреотида-лонг ФС составляет 20 мг каждые 4 недели. Подкожное введение октреотида следует продолжать еще в течение 2-х недель после первого введения Октреотида-лонг ФС. Для больных не получавших ранее октреотид п/к рекомендуется начинать лечение именно с п/к введения октреотида в дозе 100 мкг 3 раза/сут в течение относительно короткого периода времени (примерно 2 недели) с целью оценки его эффективности и общей переносимости. Только после этого назначают Октреотид-лонг ФС по вышеприведенной схеме. В случае когда терапия Октреотидом-лонг ФС в течение 3-х месяцев обеспечивает адекватный контроль клинических проявлений и биологических маркеров заболевания возможно снизить дозу Октреотида-лонг ФС до 10 мг назначаемых каждые 4 недели. В тех случаях когда после 3-х месяцев лечения Октреотидом-лонг ФС удалось достичь лишь частичного улучшения дозу препарата можно увеличить до 30 мг каждые 4 недели. На фоне лечения Октреотидом-лонг ФС в отдельные дни возможно усиление клинических проявлений характерных для эндокринных опухолей ЖКТ и поджелудочной железы. В этих случаях рекомендуется дополнительное п/к введение раствора октреотида в дозе применявшейся до начала лечения Октреотидом-лонг ФС. Это может происходить главным образом в первые 2 месяца лечения пока не достигнуты терапевтические концентрации октреотида в плазме.
При гормонорезистентном раке предстательной железы рекомендуемая начальная доза препарата «Октреотид-лонг ФС» составляет 20 мг каждые 4 недели в течение 3-х месяцев. В дальнейшем дозу препарата корригируют с учетом динамики концентрации простатоспецифического антигена (ПСА) в сыворотке а также клинических симптомов. Если после 3-х месяцев лечения не удалось достичь адекватного клинического и биохимического эффекта (снижения ПСА) дозу можно увеличить до 30 мг вводимых каждые 4 недели. Лечение Октреотидом-лонг ФС сочетают с применением дексаметазона который назначают внутрь по следующей схеме: 4 мг в сутки в течение 1 месяца затем 2 мг в сутки в течение 2 недель затем 1 мг в сутки (поддерживающая доза). Лечение больных которым ранее проводили медикаментозную антиандрогенную терапию сочетают с применением аналога гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ). При этом инъекцию аналога ГнРГ (пролонгированной формы) проводят 1 раз в 4 недели. Пациентам получающим Октреотид-лонг ФС определение концентраций ПСА следует проводить каждый месяц.
У больных с нарушением функции почек печени и у пациентов пожилого возраста нет необходимости корригировать режим дозирования Октреотида-лонг ФС.
Правила приготовления суспензии
— Препарат вводится только внутримышечно.
— Препарат должен готовиться и вводиться только специально обученным медицинским персоналом.
— Суспензию Октреотида-лонг ФС готовят непосредственно перед введением с помощью прилагаемого растворителя.
— Перед инъекцией ампулу с растворителем и флакон с препаратом необходимо достать из холодильника и довести до комнатной температуры (требуется 30-50 мин).
— Флакон с Октреотидом-лонг ФС держите строго вертикально! Легко постукивая по флакону добейтесь чтобы весь препарат находился на дне флакона.
— Вскройте упаковку со шприцом присоедините к нему прилагаемую иглу размером 08 мм х 40 мм для забора растворителя (использовать только растворитель входящий в комплект).
— Вскройте ампулу с растворителем и наберите в шприц все содержимое ампулы с растворителем установите шприц на дозу 2 мл.
— Снимите пластиковую крышку с флакона с микросферами. Продезинфицируйте резиновую пробку спиртовым тампоном (прилагается в упаковке). Вставьте иглу во флакон через центр резиновой пробки. Не касаясь иглой содержимого флакона осторожно введите растворитель по внутренней стенке флакона. Выньте шприц из флакона.
— Не трогайте флакон до тех пор пока растворитель не смочит полностью все содержимое флакона. После того как содержимое флакона полностью пропиталось растворителем (это примерно занимает 2-5 минут) необходимо осторожно не переворачивая флакон проверить наличие сухого остатка во флаконе. При обнаружении оставьте флакон до полного пропитывания. В течение 30-60 секунд флакон осторожно медленно вращайте до образования однородной суспензии.
Не переворачивайте и не встряхивайте флакон!
— Подготовьте пациента к инъекции.
— Замените иглу на шприце иглой размером 12 мм х 50 мм (для набора суспензии). Вставьте иглу через резиновую пробку во флакон. Затем срез иглы опустите вниз и наклонив флакон под углом 45 градусов медленно наберите в шприц суспензию полностью. Не переворачивайте флакон при наборе. Небольшое количество препарата может оставаться на стенках и дне флакона.
Расход на остаток на стенках и дне флакона учитывается.
Сразу после набора суспензии снимите иглу. Замените на иглу для введения препарата размером 11 мм х 40 мм аккуратно переверните шприц и удалите из шприца воздух.
— Суспензию Октреотида-лонг ФС вводите немедленно после приготовления.
— Суспензия Октреотида-лонг ФС не должна смешиваться ни с каким другим лекарственным веществом в одном шприце.
— Продезинфицируйте место инъекции. Введите иглу глубоко в ягодичную мышцу потяните поршень шприца на себя чтобы убедиться что не поврежден кровеносный сосуд.
— Введите медленно суспензию.
— При попадании в кровеносный сосуд следует поменять место инъекции и иглу.
— При закупорке иглы замените ее другой.
— При повторных инъекциях левую и правую стороны следует чередовать.
Побочные эффекты:
Критерии оценки частоты развития нежелательных реакций: очень часто (>1/10); часто (≥1/100
Аналоги соматостатина в лечении нейроэндокринных опухолей
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Диагностика и лечение функционирующих и нефункционирующих нейроэндокринных опухолей представляет собой сложную задачу. В последние десятилетия заболеваемость нейроэндокринными опухолями неуклонно растет. Несмотря на то, что единственным радикальным методом лечения этих новообразований остается хирургический, опухоли нередко диагностируют уже на стадии метастазирования, когда возможна лишь паллиативная тактика. Задачей лечения больных с этой патологией являются ликвидация самой опухоли и подавление симптомокомплекса, обусловленного карциноидным синдромом, который сам по себе может стать причиной смерти больного. Торможение опухолевого роста и подавление гормональной экспрессии аналогами соматостатина (в частности, октреотидом) позволяют значительно продлить жизнь и улучшить ее качество у больных. В лечении пациентов с нейроэндокринными опухолями препаратом с доказанной эффективностью, способным подавлять клиническую симптоматику карциноидного синдрома, остается октреотид, который также обладает антипролиферативной активностью. Октреотид пролонгированного действия (Октреотид-депо) обладает бóльшим удобством в использовании для пациентов. В статье приведены обзор литературы, исследования и клинические случаи, в которых рассмотрены вопросы введения более высоких доз препарата при ряде состояний, а также описаны редкие заболевания, при которых может эффективно использоваться октреотид пролонгированного действия.
Ключевые слова: октреотид пролонгированного действия, аналоги соматостатина, нейроэндокринные опухоли, карциноидный синдром, метастазы.
Для цитирования: Моргунов Л.Ю. Аналоги соматостатина в лечении нейроэндокринных опухолей. РМЖ. 2019;6:10-14.
Somatostatin analogs in neuroendocrine tumors treatment
Russian University of Peoples’ Friendship, Moscow
Functioning and non-functioning neuroendocrine tumors diagnosis and treatment is a difficult task. In recent decades, the neuroendocrine tumors incidence has been steadily increasing. Despite the fact that the only radical treatment method for these neoplasms remains surgical, tumors are commonly diagnosed at the metastasis stage, when only palliative care is possible. The task of treating patients with this pathology is to eliminate the tumor itself and suppress the symptom-complex caused by carcinoid syndrome, which itself can cause patient death. Tumor growth inhibition and hormonal expression suppression by somatostatin analogs (in particular, octreotide) can significantly extend the life and improve its quality in patients. In the patient’s treatment with neuroendocrine tumors, a drug with proven effectiveness that can suppress the carcinoid syndrome clinical symptomatology remains octreotide, which also has antiproliferative activity. Sustained-release octreotide (Octreotide-depo) has great usability for patients. The article provides a literature review, studies and clinical cases in which the higher doses introduction of the drug in a number of conditions is considered, as well as rare diseases in which sustained-release octreotide can be effectively used.
Keywords: sustained-release octreotide, somatostatin analogs, neuroendocrine tumors, carcinoid syndrome, metastases.
For citation: Morgunov L.Yu. Somatostatin analogs in neuroendocrine tumors treatment. RMJ. 2019;6:10–14.
Представлен обзор литературы возможностей использования аналогов соматостатина в лечении нейроэндокринных опухолей. Рассмотрено введение более высоких доз препарата при ряде состояний, а также описаны редкие заболевания, при которых может эффективно использоваться препарат пролонгированного действия
Введение
В последние десятилетия заболеваемость нейроэндокринными опухолями (НЭО) неуклонно растет. НЭО — относительно редкая гетерогенная группа новообразований с ежегодной заболеваемостью 35 случаев на 100 000 человек. Обновленная ВОЗ классификация гастроэнтеропанкреатических (ГЭП) опухолей верифицирует их в зависимости от локализации, клинических проявлений и степени дифференцировки. Из-за медленного роста и отсутствия ранних симптомов большинство НЭО часто диагностируют на поздних стадиях, когда варианты лечебного воздействия ограничены [1].
НЭО возникают в любых органах, где имеются эндокринные клетки. Эти новообразования могут не давать клинической симптоматики, однако в случае их функциональности развиваются эндокринные синдромы, представляющие угрозу здоровью и жизни пациентов.
Задачей лечения больных с НЭО являются ликвидация самой опухоли и подавление симптомокомплекса, обусловленного карциноидным синдромом. Единственным радикальным методом лечения остается хирургический, а при невозможности его использования торможение опухолевого роста и подавление гормональной экспрессии аналогами соматостатина (в частности, октреотидом) позволяют продлить жизнь и улучшить ее качество у больных.
Использование аналогов соматостатина в лечении НЭО
Октреотид, первый синтетический аналог соматостатина, первоначально использовался для коррекции клинических проявлений карциноидного синдрома. Недавние исследования показали, что лечение октреотидом может быть не только симптоматическим, но и таргетным, учитывая противоопухолевые эффекты препарата. Разработан октреотид длительного действия, который обеспечивает большее удобство введения [2].
Клинические эффекты октреотида пролонгированного действия
Октреотид продемонстрировал хорошее действие на гормональную гиперсекрецию и рост НЭО. Препарат играет ключевую роль в коррекции симптоматики, вызванной секрецией нейропептидов у пациентов с высокодифференцированными карциномами, обладает противоопухолевой активностью при карциноидах кишечника, значительно увеличивая время прогрессирования НЭО. Октреотид пролонгированного действия эффективен как в качестве монотерапии, так и в сочетании с химио- или радионуклидной терапией пептидных рецепторов [3]. Препарат вводят 1 раз в месяц, он оказывает эффективное и безопасное противоопухолевое и симптоматическое действие при непрерывном поддержании концентрации в организме [4–6].
Карциноиды представляют собой в основном медленно растущие НЭО с низкой пролиферативной активностью. Октреотид остается стандартом симптоматической терапии карциноидного синдрома, обладая антипролиферативной активностью, одновременно тормозит рост опухолей. Хотя лечение октреотидом само по себе редко приводит к ремиссии опухолевого процесса, он замедляет прогрессирование опухоли. Если радикальные или интервенционные методы лечения метастазов в печень невозможны, или метастазы не ограничиваются одной локализацией, то единственным вариантом остается системное лечение аналогами соматостатина [7]. Стандартное консервативное лечение проводится октреотидом, интерфероном-α и химиотерапией. Из-за сложности исследований эффективности, а также высокого потенциала побочных эффектов широкое применение интерферона-α в лечении метастатических НЭО ограничено, а высокодифференцированные НЭО не обладают высокой чувствительностью к химиотерапии из-за низкой скорости митоза, высоких уровней антиапоптотического белка Bcl-2 и повышенной экспрессии гена резистентности ко многим лекарственным средствам. Поэтому наиболее перспективным пока остается применение аналогов соматостатина [8].
Аналоги соматостатина являются стандартом лечения пациентов с функционирующими НЭО гастроэнтеропанкреатической локализации. Снижение гормональной гиперсекреции получено более чем у 70% пациентов со злокачественными функционирующими НЭО кишечника и поджелудочной железы, стабилизация опухолевого роста наблюдалась более чем у 50% пациентов с прогрессирующим ростом опухоли [9]. Гастроэнтеропанкреатические нейроэндокринные опухоли (ГЭП НЭО) представляют собой относительно редкую группу гетерогенных новообразований с индолентным течением. Использование октреотида в их лечении кардинально изменило терапевтическую тактику. Клинические исследования PROMID и RADIANT-2 подтвердили преимущества лечения ГНО октреотидом пролонгированного действия: примерно в половине случаев размер опухоли стабилизировался и примерно у 10% пациентов уменьшался. Октреотид длительного действия имеет надежный профиль безопасности и хорошо переносится, прекращение лечения из-за побочных эффектов встречается редко [10–13].
Исследование PROMID (плацебо-контролируемое проспективное рандомизированное исследование пациентов с метастатическими НЭО кишечника), проведенное в 18 центрах Германии и включавшее 85 больных, продемонстрировало антипролиферативный эффект октреотида пролонгированного действия при высокодифференцированных НЭО желудочно-кишечного тракта, 40% из которых были функционирующими и 60% нефункционирующими, со статистически значимым увеличением выживаемости без прогрессирования по сравнению с плацебо. Доказала свою эффективность и комбинированная терапия аналогами соматостатина вкупе с радионуклидной терапией [14].
Возможности коррекции дозы октреотида
Пациентам, которые не отвечают или перестают реагировать на стандартные дозы октреотида, назначают высокие дозы этого препарата, которые приводят к снижению или нормализации выработки биологически активных аминов и нейропептидов [15]. Поиск литературы, посвященной эффективности и безопасности октреотида пролонгированного действия в дозах, превышающих одобренные FDA для лечения НЭО (30 мг/мес.), в базах данных PubMed (за 1998–2012 гг.) и Кохрейновской библиотеки (за 2000–2013 гг.) выявил 1086 публикаций. В 11 исследованиях сообщалось об использовании более высоких доз для контроля симптомов и прогрессирования опухоли, хотя количественная оценка тяжести симптомов и анализа качества жизни не проводилась. В 10 исследованиях сообщалось об эффективности препарата у 260 больных в диапазоне доз от 40 мг/мес. или 30 мг в 3 нед. до 120 мг/мес. В 8 исследованиях изложено клиническое мнение экспертов о целесообразности повышения дозы препарата до 60 мг/мес. для контроля симптомов и предотвращения прогрессирования опухоли. Восемь исследований были посвящены безопасности высоких доз, при этом не отмечалось повышенной токсичности, ассоциированной с дозами, превышающими 30 мг/мес. [16].
J.R. Strosberg et al. (2014) изучили возможности увеличения дозы октреотида у пациентов с НЭО. Пациенты с карциноидным синдромом или НЭО поджелудочной железы получали дозу октреотида более 30 мг каждые 4 нед. в период с 2000 по 2012 г. Среди 239 пациентов с НЭО было 53% мужчин, средний возраст при первой эскалации дозы составил 60 лет (стандартное отклонение (SD) 11 лет), время от начала увеличения дозы — 1,7 года (SD 2,0 года). Основными показаниями к увеличению дозы были проявления карциноидного синдрома или иная гормональная активность (62%), а также рентгенологически подтвержденное прогрессирование опухоли (28%). Наиболее часто дозу увеличивали до 40 мг каждые 4 нед. (71%) и 60 мг каждые 4 нед. (18%). Из 90 пациентов, у которых до первого повышения дозы отмечались приливы, 73 (81%) либо перестали испытывать их вовсе, либо отмечали их меньшую выраженность. Из 107 пациентов с диареей 85 (79%) отметили ее урежение или полное купирование после первой эскалации дозы. Это исследование показало, что увеличение дозы вводимого октреотида может привести к улучшению контроля проявлений карциноидного синдрома [17].
Октреотид пролонгированного действия стабилизирует высокодифференцированные опухоли кишечника, но анализ выживаемости не проводился из-за недостаточного количества описанных случаев. Для купирования карциноидного синдрома часто применяются высокие дозы препарата. S.C. Lau et al. (2018) провели исследование с целью определить, коррелирует ли доза октреотида с выживаемостью пациентов с ГНО. Сравнили общую выживаемость у 170 пациентов, которые получали низкие ( 30 мг). Среди 222 пациентов 81 (36%) получал низкие дозы, 82 (37%) — средние и 59 (27%) — высокие. Многофакторный анализ показал, что по сравнению со средней низкая доза была ассоциирована со значительно худшей выживаемостью (ОР 2,00; p=0,001), тогда как высокая исходная доза (ОР 1,09; p=0,719) не показала дополнительных преимуществ по сравнению со средней. Это популяционное исследование определило потенциальные преимущества препарата в дозе 21–30 мг в отношении выживаемости для пожилых пациентов с НЭО поздних стадий [19].
K. Al-Efraij et al. провели ретроспективный обзор лечения неоперабельных пациентов с НЭО и метастазами, получавших октреотид пролонгированного действия в дозе 30 мг/мес. и выше с 2005 по 2011 г. Увеличение дозы октреотида было ассоциировано с эффективным нивелированием симптомов НЭО у пациентов, которые были невосприимчивы к стандартным дозам [20].
Исследования эффективности октреотида пролонгированного действия
S. Saglam et al. (2015) ретроспективно проанализировали медицинские карты 23 пациентов с нефункциональными метастатическими или неоперабельными ГЭП НЭО, которые получали лечение октреотидом пролонгированного действия в качестве первой линии в дозе 30 мг каждые
4 нед. Первичными и вторичными конечными точками были выживаемость без прогрессирования (ВБП) и общая выживаемость (ОВ); пациенты наблюдались в среднем в течение 47 мес. В среднем ВБП и ОВ составили 25,0±3,4 мес. [95% ДИ: 18,4; 31,5] и 71,3±9,5 мес. [95% ДИ: 52,7; 89,9] соответственно, с оценкой 5-летней ОВ 58%. Пациенты с ≤25% опухолевой нагрузки на печень имели лучшую ВБП по сравнению с пациентами, имевшими >25% таковой (32,2±6,2 против 19,4±2,7 мес.; р=0,043). Октреотид является эффективным вариантом лечения с хорошей переносимостью у пациентов с высокодифференцированными нефункциональными ГЭП НЭО [21].
F. Cioppi et al. (2017) провели продольное открытое исследование LARO-MEN1 с целью оценки возможности раннего назначения препарата в качестве профилактического подхода для лечения ГЭП НЭО, связанного с синдромом множественной эндокринной неоплазии 1 типа (MЭН1). Было обследовано 30 пациентов с МЭН1, и 8 из них, у которых выявлялись небольшие ( Литература
Только для зарегистрированных пользователей