Номегэстрол что это за гормон

Новые компоненты – новый КОК – новые преимущества

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.

Читайте в новом номере

Предотвращение нежелательной беременности и, как следствие, аборта является фактором сохранения репродуктивного здоровья женщины.

Проблема нежелательного зачатия в наши дни принимает глобальный характер: в среднем только 59% беременностей в мире запланированы заранее. Остальные 41% либо заканчиваются рождением нежеланного ребенка, либо выкидышами, но большинство (ежегодно это 46 млн, по данным ВОЗ) – артифициальными абортами [1].
Контрацепция – это один из путей сохранения репродуктивного здоровья женщины и средство профилактики и лечения ряда гинекологических заболеваний [2].
Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) остаются самым распространенным методом предохранения от нежелательной беременности в мире, например, в США их используют 11,6 млн женщин, что составляет примерно одну треть от всех использующих контрацепцию [19]. Эра гормональной контрацепции началась 50 лет назад. За этот период в данной группе препаратов, как ни в какой другой, наблюдается значительный прогресс, что требует постоянного внимания к новым разработкам. Стало очевидным, что для надежной контрацепции нет необходимости в использовании высоких доз стероидных компонентов, а метаболические и другие неблагоприятные влияния на функциональное состояние различных органов и систем женского организма значительно уменьшаются при снижении дозы стероидов в гормональных контрацептивах, введении новых прогестинов, разработке различных эстроген–прогестиновых схем применения и альтернативных путей введения [13].
Известно, что прогестины подавляют овуляцию, действуя путем угнетения овуляционного выброса лютеинизирующего гормона, и, таким образом, обеспечивают контрацептивный эффект. Эстрогенный компонент необходим для контроля цикла, имитации менструаций в виде менструальноподобных реакций. Первоначальные наблюдения, показавшие, что применение эстрогена уменьшает межменструальное кровотечение, легли в основу разработки состава всех последующих противозачаточных таблеток, а именно – применения комбинации эстрогенного и прогестинового компонентов. Кроме относительного пролиферативного эффекта на эндометрий и сами эстрогены имеют антиовуляторный эффект. Они угнетают повышение фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), и в результате – рост фолликула. Неслучайно эстрогенным долгожителем, по сей день применяемым в составе препаратов комбинированной гормональной контрацепции, является этинилэстрадиол (ЕЕ). В его структуру включена этинильная группа, и за счет нее пероральная биологическая усвояемость ЕЕ на 90% выше, чем у эстрадиола. Кроме того, за счет этинильной группы ЕЕ медленно метаболизируется, обеспечивая необходимую длительность действия, и не превращается в эстрадиол и эстрон. Однако этот довольно ценный эффект имеет и свои внецелевые минусы – в частности, он обусловливает негативное влияние на липидный профиль: возрастает содержание триглицеридов в крови; стимулируется гемокоагуляция; могут возникать желудочно–кишечные и психоэмоциональные побочные эффекты [30].
С целью снижения выраженности побочных явлений высоких доз ЕЕ (в 60–х гг. XX века) исследователям постепенно к настоящему времени удалось уменьшить дозу эстрогенного компонента со 150 до 10 мкг/сут. и даже до 0 только в прогестинсодержащих контрацептивах и увеличить селективность гестагенов [7,15]. Однако дальнейшее снижение уровня ЕЕ (ниже 15 мкг/сут.) связано с большей вероятностью (в 2,59 раза чаще) появления прорывного кровотечения или мажущих кровянистых выделений. Поэтому в настоящее время, по существу, достигнут предельно низкий уровень ЕЕ в составе комбинированных гормональных контрацептивов. Казалось бы, дальнейшему развитию мог подвергаться только гестаген в составе КОК.
До сих пор используемые для контрацепции прогестины по строению относятся или к тестостерону (производные 19–нортестостерона, включающие эстраны и гонаны), или к прогестерону (производные 17–ОН прогестерона или прегнаны и производные 19–норпрогестерона или норпрегнаны) [31]. Синтезированные за последние 20 лет новые гестагены разрабатывались с целью создания «идеального», который сочетал бы в себе преимущества прогестерона с более эффективным прогестагенным и антиэстрогенным воздействием на эндометрий вместе с выраженным антигонадотропным влиянием и без какого–либо взаимодействия с андрогенными, эстрогенными или глюкокортикоидными рецепторами для предотвращения нежелательных побочных эффектов [32].
Номегэстрола ацетат (NOMAC) представляет собой прогестаген, который по своей структуре подобен прогестерону; он не имеет эстрогенного, андрогенного, глюкокортикоидного и минералокортикоидного действия, однако проявляет антиэстрогенное действие на слизистую оболочку матки и умеренное антиандрогенное действие [6,11,17].
При дозе 1,5 мг/сут. и более NOMAC успешно подавляет гонадотропную активность и овуляцию у женщин репродуктивного возраста. Благодаря выраженному действию на эндометрий, высокой антигонадотропной активности и длительному периоду полувыведения (46 ч) контрацептивная эффективность сохраняется даже в случае пропуска очередного приема препарата [25].
Рядом исследований было доказано, что пероральный прием NOMAC в дозах до 5 мг/сут. существенно не влияет на параметры обмена и гомеостаза [5,45,46] и не оказывает заметного прямого действия на сосуды [25].
А. Basdevant и соавт. сообщили, что NOMAC в дозе 5 мг/сут. не оказывает значимого влияния на уровень глюкозы крови натощак или уровень инсулина, а также на уровни общего холестерина, ЛПВП или липопротеидов низкой плотности, фибриногена или плазминогена у женщин в пременопаузе после шести циклов применения [8]. Кроме того, NOMAC не оказывает влияния на выработку оксида азота (NO), вазопротективного или антитромботического фактора, либо это влияние минимально [20].
До сих пор отсутствует однозначная информация о наличии связи между риском возникновения рака молочной железы (РМЖ) и оральной контрацепцией [4].Эта проблема является важной еще и потому, что в настоящее время РМЖ относится к числу наиболее распространенных злокачественных заболеваний у женщин и является основной причиной смерти женского населения. Особый интерес здесь представляет сравнение NOMAC с теми прогестагенами, воздействие которых на развитие РМЖ уже было доказано, такими как медроксипрогестерона ацетат, который применялся в ходе исследования «Инициатива во имя здоровья женщин» [33], или норэтистерон, который использовался в ходе нескольких неэкспериментальных исследований [28]. Мембранный компонент прогестеронового рецептора 1 (PGRMC1) выделяется в большой степени в тканях людей, больных РМЖ, и является прогностическим показателем риска развития прогестеронзависимого рака. Клетки MCF–7 (клетки первичного РМЖ) были трансфицированы с помощью PGRMC1–экспрессирующей плазмиды и стимулировались эстрадиолом (в концентрации 10–12 и 10–10 М). Кроме этого, к ним последовательно или одновременно были добавлены NOMAC, прогестерон, медроксипрогестерона ацетат и норэтистерон (каждый в концентрации 10–7 М). Результаты исследований показали, что женщины, у которых в организме есть клетки РМЖ с повышенной активностью PGRMC1, могут быть подвержены его развитию в большей степени в случае прохождения лечения с применением эстрогена в сочетании с некоторыми видами синтетических прогестагенов [24]. В лабораторном исследовании NOMAC не оказывал пролиферативного действия на клетки MCF–7 и более соответствовал натуральному прогестерону, чем другие гестагены, используемые для гормональной контрацепции и гормональной терапии [23].
NOMAC также способен изменять метаболизм эстрогенов через угнетение сульфатазы, 17β–гидроксистероиддегидрогеназы и ароматазы как в нормальных, так и в раковых клетках молочной железы, таким образом уменьшая поступление эстрадиола к этим клеткам [29].
Таким образом, NOMAC с высокой селективностью и активностью эндогенного прогестерона, обладая сильным антигонадотропным действием, торможением роста фолликулов, изменением физико–химических свойств цервикальной слизи, ингибицией колонизации сперматозоидов, периодом полувыведения 46 ч, является новым прогестагенным компонентом КОК с высочайшей контрацептивной надежностью. При этом препарат не обладает глюкокортикоидной, минералокортикоидной, эстрогенной и андрогенной активностью, не влияет пролиферативно на молочные железы, метаболически нейтрален.
Возвращаясь к эстрогенному компоненту КОК, необходимому для контроля циклических менструальноподобных реакций, еще раз подчеркнем, что применение ЕЕ на протяжении 50 лет в основном было обусловлено в 200 раз более высокой пероральной биоусвояемостью, чем Е2. Но современный синтез ситостерола из сои (неквинонное происхождение) с дальнейшим получением 17β–эстрадиола, соответствующего эндогенному Е2 женщин, имеет ряд преимуществ. После орального применения 17β–эстрадиол быстро трасформируется в неактивные эстрон и эстрон–сульфат, связывается с белками, и его концентрация в плазме крови становится крайне низкой. При этом не повышается уровень кардиолипидов, триглицеридов и карбогидратов. Однако помимо контроля цикла свою роль в усиление контрацептивного эффекта такой эстрогенный компонент КОК вносит за счет снижения выработки ФСГ и подавления фолликулогенеза, а также сгущения цервикальной слизи [8,13].
В последние десятилетия разрабатывались КОК, содержащие эстрадиол (E2) вместо ЕЕ. Было отмечено, что содержащие E2 таблетки могут иначе влиять на уровни гормонов и метаболические показатели, чем препараты, содержащие ЕЕ [Mashchak и соавт., 1982]. Однако ранние E2–содержащие КОК были изначально ассоциированы с плохим контролем цикла и тенденцией к длительному и частому кровотечению [Astedt и соавт., 1979; Serup и соавт., 1981; Wenzl и соавт., 1993; Hirvonen и соавт., 1995; Csemiczky и соавт., 1996]. Недавно E2 был успешно применен в форме эстрадиола валерата (E2V), прием таблеток осуществляется по непростой для женщины четырехфазной 26–дневной схеме [Endrikat и соавт., 2008]. Монофазным эстрадиолсодержащим комбинированным оральным контрацептивом является Zoely®.
В России этот препарат зарегистрирован под торговым названием Зоэли® компании «МСД Фармасьютикалс». Зоэли® содержит номегэстрола ацетат (NOMAC) 2,5 мг в сочетании с 17β–эстрадиолом 1,5 мг.
Препарат Зоэли® (номегэстрола ацетат/эстрадиол) представляет собой высокоэффективный инновационный КОК, содержащий гормоны, аналогичные тем, которые естественным образом вырабатываются в организме женщины [3].
Традиционно наиболее распространенным режимом дозирования КОК является прием препарата в течение 21 дня, затем следует 7–дневный перерыв (или принимаются таблетки плацебо), во время которого наступает менструальноподобная реакция. Однако в последнее время все более популярным становится режим 24/4, который предполагает следующее: вначале прием 24 «активных», затем – 4 «неактивных» таблеток [3].
При проведении двойного слепого рандомизированного исследования, направленного на сравнение схем 24– и 21–дневного режима приема перорального контрацептива номегэстрола ацетата и 17β–эстрадиола (NOMAC/E2), схема 24/4 была признана более эффективной, чем схема приема NOMAC/E2 в течение 21–го дня, в отношении подавления функции яичников и ингибирования роста фолликулов. Кроме того, 24–дневный режим был ассоциирован с меньшей длительностью кровотечения, чем 21–дневный режим [11].
Впервые при использовании Зоэли® удалось достичь надежной циклической стабильности при монофазном режиме 24/4 (NOMAC/E2) в сравнении с результатами, получаемыми при использовании препаратов, содержащих ЕЕ и такие прогестины, как левоноргестрел или дроспиренон.
В открытом сравнительном рандомизированном исследовании по изучению влияния на овариальную функцию введение NOMAC 2,5 мг/E2 1,5 мг в рамках режима 24/4 дня обеспечивало неуклонное и надежное подавление овуляции с более выраженным подавляющим влиянием на диаметр фолликулов, чем применение дроспиренона 3 мг/ЕЕ 30 мкг, вводившихся в рамках режима 21/7 дней [16].
Наличие в составе Зоэли® NOMAC уменьшает активность E2, что в сочетании с выраженной гестагенной активностью NOMAC позволяет ожидать, что эндометрий будет относительно тонким. Благодаря длительному периоду полувыведения это состояние стабильно поддерживается без возникновения промежуточных кровотечений – пока препарат принимается, с последующими короткими кровотечениями отмены. Действительно, по данным большого рандомизированного исследования приема с целью контрацепции таблеток NOMAC/E2 (n=1591), в течение 13 циклов кровотечения отмены были более короткими, чем при использовании таблеток дроспиренон/EE (3 мг/30 мкг) (n=535), (3–4 дня против 4–5 дней) [18,25].
Благодаря улучшенному профилю селективности NOMAC КОК Зоэли® может обеспечивать приемлемый уровень контроля при наличии предполагаемого нейтрального действия на риск появления сердечно–сосудистых или метаболических нарушений [7].
Механизмы увеличения риска венозной тромбоэмболии при применении КОК до конца не изучены, однако полагают, что они связаны с влиянием последних на гемокоагуляцию и фибринолиз [27]. Кроме того, КОК могут влиять на функцию тромбоцитов, хотя полученные к настоящему времени данные довольно противоречивы и основываются в основном на результатах наблюдательных и открытых исследований [21,22,26]. В ходе рандомизированного двойного слепого исследования здоровые женщины (в возрасте от 18 до 38 лет) принимали контрацептивный препарат в режиме 1 раз в сутки на протяжении 3–х последовательных 28–дневных циклов: либо NOMAC/E2 в течение 24 дней с последующим приемом плацебо в течение 4 дней (n=45), либо левоноргестрел/этинилэстрадиол (LNG/EE) в течение 21 дня с последующим приемом плацебо в течение 7 дней (n=45) в каждом цикле. Анализировали средние значения изменения содержания маркеров коагуляции к концу периода приема препарата по отношению к исходным значениям, включая фрагмент протромбина 1+2 (основной анализируемый параметр), маркеры фибринолиза и функции тромбоцитов. При применении NOMAC/E2 побочные эффекты в отношении маркеров гемокоагуляции и фибринолиза регистрировались реже, чем при применении LNG/EE. Полученные данные свидетельствуют о том, что NOMAC/E2 может характеризоваться менее выраженным риском венозного тромбоэмболизма по сравнению с LNG/EE [16].
Монофазный КОК NOMAC/Е2 в меньшей степени влияет на концентрацию суррогатных показателей функции надпочечников и щитовидной железы, андрогенов и предшественников андрогенов, чем LNG/EE [6].
Принимая во внимание приведенные выше данные, можно сделать вывод, что препарат Зоэли® является высокоэффективным контрацептивом у женщин раннего, среднего и позднего репродуктивного возраста, обеспечивает приемлемый контроль цикла, удобен в применении, имеет благоприятный профиль безопасности и переносимости.

Источник

Зоэли ® (Zoely)

Владелец регистрационного удостоверения:

Произведено:

Активные вещества

Лекарственная форма

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Зоэли ®

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от белого до почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой «ne» с двух сторон; цвет ядра на разрезе от белого до почти белого (24 шт. в блистере).

Таблетки (плацебо), покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой «p» с двух сторон, цвет ядра на разрезе от белого до почти белого (4 шт. в блистере).

Фармакологическое действие

Комбинированное гормональное контрацептивное лекарственное средство, содержащее эстроген 17β-эстрадиол и прогестаген номегэстрола ацетат.

Контрацептивный эффект обусловлен комбинацией различных факторов, наиболее важные из которых заключаются в подавлении овуляции и изменении секреции шеечной слизи. Номегэстрола ацетат в основном подавляет овуляцию, а Е2 усиливает эффекты прогестагена. После отмены у большинства женщин овуляция быстро восстанавливается.

Во время приема концентрация фолиевой кислоты в сыворотке не изменяется и остается на базовом уровне в течение 6 последовательных месяцев приема.

В клинических исследованиях было установлено, что индекс Перля для женщин в возрасте от 18 до 50 лет составил 0.66 (верхняя граница 95% доверительного интервала 1.07), а для женщин в возрасте от 18 до 35 лет индекс Перля составил 0.75 (верхняя граница 95% доверительного интервала 1.23).

В клинических исследованиях было установлено, что переносимость глюкозы и чувствительность к инсулину не изменялись, не выявлено клинически значимых эффектов на метаболизм липидов и гемостаз. Прием лекарственного средства увеличивал содержание белков переносчиков тироксин-связывающего глобулина и кортикостероид-связывающего глобулина (КСГ), но в меньшей степени, чем комбинация левоноргестрела с этинилэстрадиолом. Незначительно увеличивалось содержание глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), значительно уменьшалось содержание андростендиона, дегидроэпиандростерона, общего и свободного тестостерона.

Фармакокинетика

17β-эстрадиол (Е2) подвергается выраженному метаболизму при «первом прохождении» после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 5%. Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность Е2.

Распределение экзогенного и эндогенного Е2 сходное. Эстрогены активно распределяются по всему организму. Их концентрации обычно выше в органах-мишенях половых гормонов. В крови эстрадиол связывается с ГСПГ (37%) и альбумином (61%) и только 1-2% эстрадиола циркулирует в несвязанном виде.

Экзогенный Е2 активно биотрансформируется после приема внутрь. Метаболизм экзогенного и эндогенного Е2 сходный. Е2 быстро превращается в несколько метаболитов в кишечнике и печени, в основном в эстрон (Е1), которые в последующем конъюгируются и подвергаются кишечно-печеночной циркуляции. Имеется динамическое равновесие между Е2, Е1 и E1-сульфатом (E1S) за счет активности различных ферментов, включая Е2-дегидрогеназы, сульфотрансферазы и арилсульфатазы. Окисление Е1 и Е2 происходит под действием изоферментов цитохрома Р450, в основном CYP1A2, CYP1A2 (вне печени), CYP3A4, CYP3A5, CYP1B1 и CYP2C9.

Е2 быстро выводится из крови. За счет метаболизма и кишечно-печеночной циркуляции имеется большой пул циркулирующих сульфатов и глюкуронидов эстрогенов. В результате, T 1/2 Е2 варьирует в широких пределах и составляет 8.4±6.4 ч после в/в введения.

Номегэстрола ацетат быстро всасывается после приема внутрь. После однократного приема C max в плазме составляет около 7 нг/мл и достигается через 2 ч. Абсолютная биодоступность после однократного приема составляет 63%. Пища не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность номегэстрола ацетата.

Линейность фармакокинетики в зависимости от дозы отмечалась в диапазоне 0.625-5 мг (оценивали у женщин репродуктивного и постменопаузного возраста).

Номегэстрола ацетат активно связывается с альбумином (97-98%), но не связывается с ГСПГ или КСГ.

ГСПГ не оказывает влияние на фармакокинетику номегэстрола ацетата. Равновесное состояние достигается через 5 дней. Средняя C ss составляет 4 нг/мл. C max номегэстрола ацетата в плазме составляет около 12 нг/мл и достигается через 1.5 ч после приема препарата в равновесном состоянии.

Номегэстрола ацетат метаболизируется до нескольких неактивных гидроксилированных метаболитов под действием изоферментов цитохрома Р450 печени, в основном CYP2C8, CYP2C19, CYP3A4 и CYP3A5. Номегэстрола ацетат и его гидроксилированные производные подвергаются выраженному метаболизму 2 фазы с образованием глюкуронидных и сульфатных конъюгатов. Клиренс в равновесном состоянии составляет 26 л/ч.

In vitro номегэстрола ацетат не оказывает существенного индуцирующего или ингибирующего действия на изоферменты цитохрома Р450 и не взаимодействует с P-гликопротеином.

T 1/2 в равновесном состоянии составляет 46 ч (от 28 до 83 ч). T 1/2 метаболитов не установлен.

Номегэстрола ацетат выводится почками и через кишечник. Примерно 80% дозы выводится почками и через кишечник в течение 4 дней. Номегэстрола ацетат практически полностью выводится в течение 10 дней. Выведение через кишечник превышает экскрецию почками.

Влияние заболеваний печени на фармакокинетику не изучалось. Однако у пациентов с нарушением функции печени возможно ухудшение метаболизма половых гормонов.

Показания активных веществ препарата Зоэли ®

Режим дозирования

Принимают внутрь ежедневно, по специальной схеме.

Побочное действие

Со стороны обмена веществ: увеличение массы тела, повышение аппетита, задержка жидкости, снижение аппетита, чувство голода.

Со стороны нервной системы: снижение либидо, депрессия, перепады настроения, повышение либидо, мигрень, головная боль, нарушение внимания, раздражительность.

Со стороны органа зрения: непереносимость контактных линз, сухость глаз.

Со стороны кожных покровов: гипергидроз, алопеция, зуд, сухость кожи, себорея, акне, хлоазма, гипертрихоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: венозные и артериальные тромбоэмболии, повышение АД.

Со стороны пищеварительной системы: вздутие живота, увеличение активности печеночных ферментов, тошнота, сухость во рту.

Со стороны костно-мышечной системы: ощущение тяжести.

Со стороны половой системы: нерегулярные кровотечения отмены, метроррагия, меноррагия, болезненность молочных желез, боль в области малого таза, гипоменорея, нагрубание молочных желез, галакторея, спазм матки, предменструальный синдром, уплотнения в молочных железах, диспареуния, сухость вульвы и влагалища, неприятный запах из влагалища, дискомфорт в области влагалища.

Прочие: приливы, отеки, гормонозависимые опухоли (например, опухоли печени, рак молочной железы).

Противопоказания к применению

Тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии, в т.ч. в анамнезе; артериальные тромбозы (инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения) или продромальные состояния (транзиторная ишемическая атака, стенокардия), в т.ч. в анамнезе; мигрень с очаговыми неврологическими симптомами, в т.ч. в анамнезе; выраженные или множественные факторы риска венозных или артериальных тромбозов, такие как: сахарный диабет с сосудистыми симптомами, тяжелая артериальная гипертензия, тяжелая дислипопротеинемия; наследственная или приобретенная предрасположенность к развитию венозного или артериального тромбоза, например, резистентность активированного протеина С, дефицит антитромбина III, дефицит протеинов С и S, гипергомоцистеинемия и антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт); панкреатит с тяжелой гипертриглицеридемией, в т.ч. в анамнезе; тяжелые заболевания печени, в т.ч. в анамнезе, до нормализации показателей функции печени; опухоли печени (злокачественные или доброкачественные), в т.ч. в анамнезе; известные или предполагаемые гормонозависимые злокачественные опухоли (например, половых органов или молочной железы); вагинальные кровотечения неясной этиологии; постменопауза; установленная или предполагаемая беременность; период лактации (грудного вскармливания); повышенная чувствительность к компонентам комбинации.

Сахарный диабет без поражения сосудов; тяжелая депрессия или наличие этого заболевания в анамнезе; системная красная волчанка; болезнь Крона; язвенный колит; нарушения функции печени; гипертриглицеридемия, в т.ч. в семейном анамнезе; факторы риска ИБС (ожирение, курение в 35 лет и старше, артериальная гипертензия); длительная иммобилизация или обширная хирургическая операция; наличие в семейном анамнезе венозных тромбозов, артериальной эмболии у братьев, сестер или родителей в относительно молодом возрасте.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказания: тяжелые заболевания печени, в т.ч. в анамнезе, до нормализации показателей функции печени; опухоли печени (злокачественные или доброкачественные), в т.ч. в анамнезе.

Применение у детей

Противопоказано применение у детей и подростков до 18 лет.

Особые указания

В эпидемиологических исследованиях установлена связь между применением комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол, и повышенным риском артериальных и венозных тромбозов и тромбоэмболии, таких как инфаркт миокарда, инсульт, тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии. Эти осложнения развиваются редко.

Применение любых комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол, сопровождается повышением риска развития венозных тромбозов и эмболии, являющегося самым высоким в течение первого года после начала приема комбинированного перорального контрацептива. Данный повышенный риск ниже риска развития венозных тромбозов и эмболии, ассоциированных с беременностью (60 на 100 000 человеко-лет). У женщин, не принимающих пероральные контрацептивы, риск венозных тромбозов и эмболии составляет 5-10 на 100 000 человеко-лет. Венозные тромбозы и эмболии заканчиваются смертью в 1-2% случаев.

У пациенток, принимавших комбинированные пероральные контрацептивы, исключительно редко развивался тромбоз других сосудов, в т.ч. печеночных, мезентериальных, почечных, церебральных артерий и вен или сосудов сетчатки. Отсутствует достаточная информация о связи между возникновением этих осложнений и применением комбинированных пероральных контрацептивов.

Симптомы венозных и артериальных тромбозов могут включать в себя следующие состояния: боль и/или отек ноги, внезапная интенсивная боль в груди, иррадиирующая или не иррадиирующая в левую руку, внезапная одышка, внезапный кашель, необычная тяжелая и длительная головная боль, внезапная частичная или полная потеря зрения, диплопия, нарушение речи или афазия, головокружение, коллапс, сопровождающийся или не сопровождающийся очаговыми судорогами, слабость или выраженное онемение, которые внезапно появляются на одной стороне тела, двигательные расстройства, синдром «острый живот».

Факторы риска венозных тромбозов и эмболий : возраст; наличие заболеваний в семейном анамнезе (венозные тромбозы и эмболии у братьев, сестер или родителей в относительно раннем возрасте). Если предполагается наследственная предрасположенность, то перед началом приема любых гормональных контрацептивов следует проконсультироваться со специалистом; длительная иммобилизация, обширное оперативное вмешательство, любая операция на нижних конечностях или серьезная травма. В этих случаях рекомендуется прекратить прием гормональных контрацептивов (по крайней мере за 4 недели до планового хирургического вмешательства) и возобновить его только через 2 недели после полного восстановления двигательной активности; ожирение (ИМТ более 30 кг/м 2 ); возможно, тромбофлебит поверхностных вен и варикозное расширение вен.

Необходимо учитывать повышенный риск тромбоэмболических осложнений в послеродовом периоде.

Увеличение частоты или тяжести мигрени (которое может предшествовать развитию цереброваскулярного осложнения) является основанием для немедленной отмены приема препарата.

Женщинам, принимающим комбинированные пероральные контрацептивы, необходимо обратиться к врачу при появлении возможных симптомов тромбоза. В случаях предполагаемого или подтвержденного тромбоза, прием комбинированного перорального контрацептива следует прекратить. При этом следует начать адекватную контрацепцию, учитывая тератогенность терапии антикоагулянтами (кумаринами).

При применении комбинированных пероральных контрацептивов в более высоких дозах (50 мкг этинилэстрадиола) риск развития рака эндометрия и яичников снижается. Остается неясным, распространяется ли это на комбинированные пероральные контрацептивы, содержащие 17β-эстрадиол.

При мета-анализе 54 эпидемиологических исследований у женщин, получавших этинилэстрадиол-содержащие комбинированные пероральные контрацептивы, было выявлено небольшое увеличение относительного риска развития рака молочной железы (относительный риск = 1.24). Повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения приема комбинированных пероральных контрацептивов. Рак молочной железы редко развивается у женщин в возрасте до 40 лет, поэтому дополнительное число случаев рака молочной железы у женщин, которые принимают или принимали комбинированные пероральные контрацептивы, небольшое по сравнению с общим риском рака молочной железы. Рак молочной железы, диагностируемый у женщин, применяющих комбинированные пероральные контрацептивы, клинически менее выражен, чем выявленный рак у женщин, никогда не применявших эти препараты. Во время применения комбинированных пероральных контрацептивов риск рака молочной железы незначительно увеличивается, что возможно обусловлено более ранней диагностикой, действием препарата или комбинацией этих двух факторов.

У женщин с гипертриглицеридемией или соответствующим семейным анамнезом повышен риск развития панкреатита при приеме комбинированных пероральных контрацептивов.

У многих женщин, получающих комбинированные пероральные контрацептивы, отмечали небольшое увеличение АД, хотя клинически значимое повышение АД наблюдалось редко. Связь между приемом комбинированных пероральных контрацептивов и развитием артериальной гипертензии не установлена. Однако если на фоне приема комбинированного перорального контрацептива развивается стойкая артериальная гипертензия, то целесообразно отменить комбинированные пероральные контрацептивы и назначить антигипертензивную терапию. При адекватном контроле АД с помощью антигипертензивных препаратов возможно возобновление приема комбинированного перорального контрацептива. В клинических исследованиях длительностью до 1 года не было выявлено клинически значимых изменений АД.

На фоне беременности и во время применения комбинированных пероральных контрацептивов было отмечено развитие или ухудшение следующих состояний, хотя их связь с приемом контрацептивов окончательно не установлена: желтуха и/или зуд, связанные с холестазом, образование камней в желчном пузыре, порфирия, системная красная волчанка, гемолитический уремический синдром, хорея Сиденхема, гестационный герпес, потеря слуха, связанная с отосклерозом, (наследственный) ангионевротический отек.

При острых и хронических нарушениях функции печени может потребоваться отмена комбинированных пероральных контрацептивов до тех пор, пока не нормализуются показатели функции печени. При рецидиве холестатической желтухи, впервые наблюдавшейся при беременности или при предыдущем применении половых стероидов, необходимо прекратить прием комбинированных пероральных контрацептивов.

Необходимость в изменении схемы приема низкодозированных комбинированных пероральных контрацептивов (содержащих менее 0.05 мг этинилэстрадиола) у женщин с диабетом отсутствует. Однако необходимо тщательно проводить периодические осмотры женщин с сахарным диабетом, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, особенно в течение первых месяцев.

Ухудшение течения депрессии, болезни Крона и язвенного колита ассоциировались с приемом комбинированных пероральных контрацептивов.

Женщинам, предрасположенным к развитию хлоазмы, следует избегать солнечного облучения или воздействия ультрафиолетового света во время приема комбинированных пероральных контрацептивов.

Как и при приеме любых комбинированных пероральных контрацептивов, могут наблюдаться прорывные кровотечения или мажущие выделения, особенно в первые несколько месяцев.

Лекарственное взаимодействие

Взаимодействие пероральных контрацептивов с другими лекарственными средствами может привести к прорывным кровотечениям и/или снижению эффективности контрацепции. В литературе описано лекарственное взаимодействие с комбинированными пероральными контрацептивами в целом.

Препараты, ингибирующие микросомальные ферменты (например, кетоконазол), могут вызвать увеличение концентрации половых гормонов в плазме.

Пероральные контрацептивы могут влиять на метаболизм других лекарственных средств. Соответственно, их концентрации в плазме и тканях могут увеличиваться (например, циклоспорин) или снижаться (например, ламотриджин).

Источник