Нимесулид или индометацин что эффективнее

Сравнительная оценка влияния нимесулида на верхние отделы желудочно-кишечного тракта

Показано, что нимесулид оказывает значительно меньшее негативное влияние на верхние отделы желудочно-кишечного тракта, чем другие неселективные нестероидные противовоспалительные препараты (диклофенак, кетопрофен и индометацин).

Nimesulide has significantly less negative impact on the upper gastrointestinal tract than other non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs (diclofenac, ketoprofen and indomethacin).

Нимесулид — один из наиболее популярных в России представителей группы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Это лекарство имеет в нашей стране репутацию эффективного и достаточно безопасного анальгетика и широко используется в различных отраслях медицины (прежде всего, в ревматологии, неврологии и травматологии), в которых имеется необходимость борьбы с острой или хронической болью [1–3].

Одной из главных особенностей российского опыта применения нимесулида является нередкое использование его продолжительными курсами. В большинстве стран мира нимесулид рассматривается прежде всего как ургентное обезболивающее средство; учитывая ограничения контролирующих органов, он назначается лишь на короткое время, обычно менее двух недель [4]. В нашей стране, напротив, нимесулид часто рекомендуют больным с хроническими заболеваниями, такими как остеоартроз (ОА), ревматоидный артрит (РА) и анкилозирующий спондилоартрит (АС). При этой патологии суммарный срок приема нимесулида у российских пациентов может достигать многих месяцев и даже лет.

Такая практика дает большой материал для оценки достоинств и недостатков лекарства, прежде всего, его безопасности.

Как известно, главной проблемой НПВП является риск развития побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и сердечно-сосудистой системы [5, 6]. При этом основным достоинством нимесулида считается хорошая гастроинтестинальная переносимость, что, собственно, определяет основное преимущество этого препарата в сравнении со многими другими НПВП [1–4, 7].

Однако четких доказательств, подтверждающих низкий риск серьезных ЖКТ-осложнений (таких как кровотечения и клинически выраженные язвы) при использовании нимесулида, относительно немного. Имеются лишь немногочисленные работы, в которых специально изучалась частота таких опасных побочных эффектов, и отдельные исследования, организованные в соответствии с жесткими современными критериями «доказательной медицины», — двойные слепые, рандомизированные и контролируемые [7–9].

В этом случае большое значение приобретает анализ частоты осложнений, которые отмечаются в реальной клинической практике. Так, в клинику ФГБУ НИИР им. В. А. Насоновой РАМН ежегодно поступает для стационарного лечения большое число пациентов с различными ревматическими заболеваниями (РЗ) — ревматоидным артритом (РА), остеоартрозом (ОА), серонегативными спондилоартритами (ССА) и др., которые в течение длительного времени принимают НПВП, в т. ч. нимесулид. В данном учреждении функционирует собственный эндоскопический кабинет, основным направлением работы которого является выявление патологии верхних отделов ЖКТ. Результаты обследования больных РЗ, которые находятся в архиве кабинета эндоскопии, позволяют получить достаточно большой материал для оценки частоты патологии верхних отделов ЖКТ, возникающей на фоне приема НПВП.

Целью настоящего исследования было оценить сравнительную частоту и характер изменений верхних отделов ЖКТ у больных РЗ, регулярно принимавших нимесулид.

Материал и методы исследования

Мы провели ретроспективный анализ результатов всех эндоскопических исследований верхних отделов ЖКТ (эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС)), выполненных за период 2011–2013 гг. в клинике ФГБУ НИИР им. В. А. Насоновой РАМН больным РЗ, которые не менее 1 месяца до проведения данной процедуры получали нимесулид. В качестве контроля были использованы результаты ЭГДС, проведенных в тот же период всем больным, не менее месяца получавшим другие неселективные НПВП.

Все пациенты были направлены на эндоскопическое исследование лечащими врачами в связи с наличием определенных показаний: для исключения патологии верхних отделов ЖКТ из-за наличия симптомов гастроэзофагеального рефлюкса, гастралгии или диспепсии, наличия в анамнезе язвы желудка или двенадцатиперстной кишки (ДПК), для поиска источника анемии, для проведения онкопоиска, при необходимости взятия биопсии слизистой оболочки ДПК на амилоид и др.

Критериями отбора больных для проведения анализа являлся возраст старше 18 лет и зафиксированный в медицинской документации факт регулярного использования НПВП в течение не менее 1 месяца до момента до проведения ЭГДС.

В анализ не включались данные эндоскопического исследования у больных системными РЗ, при которых поражение ЖКТ может быть проявлением висцеральной патологии: системной склеродермией, поли/дерматомиозитом, системной красной волчанкой, болезнью Бехчета и системными васкулитами. В контрольную группу также не были включены пациенты, использовавшие мелоксикам, целекоксиб и эторикоксиб; принимавшие участие (на момент проведения ЭГДС) в клинических исследованиях, в которых изучалась безопасность НПВП; направленные на ЭГДС для контроля результатов курсового лечения язвы желудка, и/или ДПК, или эрозивного эзофагита.

Суммарно за три года ЭГДС была выполнена 1048 больным, соответствующим критериям отбора и принимавшим нимесулид, а также 816 больным, использовавшим другие неселективные НПВП. Этими препаратами были в основном диклофенак, кетопрофен, индометацин, ацеклофенак и ибупрофен; лишь единичные больные регулярно принимали пироксикам, теноксикам, кеторолак или метамизол.

Клиническая характеристика больных в исследуемых группах представлена в таблице.

Как видно, большинство пациентов были женщины среднего возраста, страдавшие ревматоидным артритом. В целом исследуемые группы были сопоставимы — правда, в контрольной группе было достоверно больше пациентов, страдающих ССА (преимущественно анкилозирующим спондилоартритом). Этот факт объясняет более высокую долю лиц мужского пола в контрольной группе. Следует отметить, что больные, принимавшие нимесулид, чаще имели язвенный анамнез, чаще принимали глюкокортикоиды (ГК) и достоверно реже — ингибиторы протонной помпы (ИПП).

При анализе результатов ЭГДС мы учитывали выявление эрозий, под которыми подразумевался поверхностный дефект слизистой, не имеющий видимой глубины, и язв — локального повреждения стенки ≥ 5 мм, имеющего видимую глубину. При обнаружении менее 10 эрозий они описывались как «единичные», а при выявлении ≥ 10 — как «множественные».

Электронная база данных была создана с помощью программы Microsoft Office Excel 2007, статистический анализ проводился с помощью программы SPSS 10.0. Приведенные в статье цифровые значения представлены в виде M ± m. Для оценки значимости отличия количественных параметров использован t-тест Стьюдента, для качественных параметров — χ 2 или точный тест Фишера.

Результаты

Общее число больных с эрозиями или язвами в группе 1 составило 244 (23,3%), в группе 2 — 272 (33,3%), р 65 лет) на частоту язв желудка и/или ДПК.

Оказалось, что язвы значительно чаще выявлялись у лиц, имевших язвенный анамнез. Так, в группе 1 у больных с этим фактором риска суммарная частота язв желудка и/или ДПК оказалась 11,5%, без — 3,1% (р 65 лет, принимавших нимесулид, частота язв составила 9,9%, более молодого возраста — 3,5% (р 65 лет) частота язв была намного ниже, чем в целом по группе. Тем не менее, язвы существенно чаще выявлялись в группе 2. Так, в группе 1 у 752 больных без факторов риска язвы были выявлены лишь у 16 (2,1%), а в контрольной группе — у 48 из 568 (8,5%), р 65 лет). Так, применение ИПП было отмечено у 16,2% больных из группы 1, имевших вышеуказанные факторы риска, и лишь у 5,3% не имевших; аналогично, в группе 2 эти препараты получали 26,2% и 5,6%.

Отдельным объектом нашего анализа стала оценка частоты патологии пищевода. Эрозивный эзофагит был выявлен лишь у небольшого числа больных (в сравнении с патологией желудка и ДПК). Тем не менее, эрозивный эзофагит достоверно реже выявлялся у пациентов в группе 1 — у 15 (1,4%), в сравнении с 26 (3,1%) в группе 2, р = 0,03.

Такие факторы риска, как пожилой возраст и ГК, не ассоциировались с более высокой частотой патологии пищевода ни в группе 1, ни в группе 2. В то же время эрозивный эзофагит достоверно чаще выявлялся у пациентов в группе 2, получавших НДА (но не в группе 1). Прием бисфосфонатов оказался однозначно важным фактором риска — и в группе 1, и группе 2, при использовании этих препаратов эрозивный эзофагит определялся достоверно чаще (p

А. Е. Каратеев, доктор медицинских наук, профессор

ФГБУ НИИР им. В. А. Насоновой РАМН, Москва

Источник

Нимесулид в лечении хронических заболеваний суставов

Заболевания суставов различной локализации являются одной из самых частых причин обращения к врачу наряду с артериальной гипертензией. Заболевания суставов являются социально значимыми болезнями.

Заболевания суставов различной локализации являются одной из самых частых причин обращения к врачу наряду с артериальной гипертензией. Заболевания суставов являются социально значимыми болезнями.

Во-первых, эти заболевания поражают значительную часть населения. Наиболее распространенным заболеванием суставов является деформирующий остеоартроз (ОА), особенно у лиц старше 65 лет, когда его распространенность достигает 97% населения. Среди хронических воспалительных заболеваний суставов наиболее частым является ревматоидный артрит (РА) — заболевание, практически облигатно приводящее к инвалидизации больных уже через 3–5 лет от дебюта болезни.

Во-вторых, эти заболевания характеризуют развитие стойкого болевого синдрома, который может быть связан с различными причинами. Наиболее частая причина боли при патологии суставов — развитие синовиита. Однако при ОА развитие боли может быть связано и с другими патогенетическими звеньями болезни. В норме болевые окончания имеют все структуры сустава, за исключением хряща. Но при ОА происходит частичная васкуляризация и иннервация хряща. Истончение и повреждение хряща снижает его амортизационные свойства, увеличивается нагрузка на субхондральную кость с развитием ее отека и боли. Кроме того, фибрилляция хряща также индуцирует боль и воспаления.

Данные, полученные при изучении влияния боли на прогноз при ОА, свидетельствуют:

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) обладают анальгетическим, противовоспалительным и жаропонижающим эффектами. Поэтому они являются незаменимыми в лечении артрологических заболеваний. Быстрое развитие обезболивающего эффекта и определяет облигатность их применения в лечении суставной патологии. Позитивный лечебный эффект НПВП связан с ингибицией ЦОГ-2. Этот фермент, участвующий в каскаде распада поврежденных при воспалении и других поражениях клеточных мембран, отвечает за выделение провоспалительных простагландинов и других медиаторов воспаления не только в суставах, но и в других органах и тканях, в первую очередь в стенках сосудов. Исходя из вышесказанного, становится ясно, что использование селективных ингибиторов ЦОГ-2 имеет важное клиническое и социальное значение.

В клинической практике селективные ингибиторы ЦОГ-2 заняли прочное место, хотя до сих пор не весь потенциал их возможностей используется практическими врачами. Нередко возникают «мифы» об их потенциальной токсичности, в первую очередь в отношении сердечно-сосудистой системы. В западной литературе была опубликована информация о гепатотоксичности нимесулидов, основанная на единичных и плохо документированных клинических случаях. Эти аспекты хотелось особо обсудить в данном сообщении, взяв в качестве примера препарат «Найз».

Препарат «Найз» относится к селективным ингибиторам ЦОГ-2, что доказано в исследованиях in vivo [7] и in vitro на молекулярных моделях [6]. Кроме того, препарат обладает еще несколькими важными механизмами действия (рис.). Наибольший опыт применения препарата «Найз» в ревматологической практике в Российской Федерации накоплен в лечении больных с ОА. Больные ОА, как правило, имеют высокий риск развития желудочно-кишечных осложнений в связи с возрастом, частым наличием сопутствующей сосудистой, кардиальной, ренальной патологии и необходимостью использовать сопутствующую терапию. Найз обычно используется этой категорией больных в суточной дозе 200 мг/сутки. Это обеспечивает достижение клинического эффекта у 87% [8] — 93% [9] больных при хорошей переносимости Найза в отношении желудочно-кишечного тракта, как по отечественным данным (табл. 1), так и по данным зарубежных контролируемых исследований, постмаркетингового изучения переносимости нимесулида в 17 странах у 118 831 385 больных [10–13].

В нашем исследовании участвовало 40 больных с ОА (32 больных) и с РА (8 больных), в возрасте от 49 до 79 лет (58,8 ± 18,3 года), страдающих артериальной гипертензией более чем 5 лет, получающих стабильную дозу антигипертензивных препаратов в течение не менее 6 месяцев, без явных проявлений сердечной недостаточности. Большинство больных получали ингибиторы АПФ (эналаприл 10–30 мг/сутки) — 28 больных, β-адреноблокаторы (пропранолол 20–40 мг/сутки) — 12 больных. Всем больным после 3-дневного периода перерыва в приеме НПВП (ибупрофен, мелоксикам, кетопрофен, диклофенак) назначался рандомизировано либо диклофенак в дозе 100–150 мг/сутки, либо Найз в дозе 200–400 мг/сутки на 20 дней. АД регистрировалось 6 раз в сутки: после пробуждения, перед первым приемом антигипертензивных или нитратных препаратов, через 2 часа после их приема и далее еще 3 раза с равными промежутками в течение всего периода «отмывки», первую и последнюю неделю приема НПВП, в остальное время исследования АД регистрировалось 4 раза в сутки каждые 3 часа с момента пробуждения. Пациенты в течение периода исследования вели дневник с указанием АД, приема антигипертензивных препаратов и нежелательных реакций. Статистическая обработка проводилась методом сопряженных пар.

Практически у всех больных обеих групп к концу периода «отмывки» отмечалось увеличение среднесуточного АД (табл. 2). Тем не менее, в течение 1-й недели лечения (табл. 2), различия в среднем систолическом давлении были достоверно больше при приеме диклофенака, а на фоне Найза практически не отличались от исходного (p 0,05). Известно, что изменение систолического АД (САД) является более важным фактором риска кардиоваскулярной патологии, чем изменение ДАД [19]. Уменьшение уровня САД на 12 мм рт. ст. снижает риск развития инфаркта миокарда на 27%, усугубления застойной сердечной недостаточности на 55% и инсульта на 56% [19, 20].

Аналогичные результаты продемонстрированы в исследовании В. И. Мазурова и соавт. [21], сравнивших гемодинамические показатели у больных ОА (n = 40), имеющих (23 пациента) или не имеющих (17 пациентов) сопутствующую артериальную гипертензию (АГ), при назначении Найза или диклофенака на 1 месяц. Пациенты всех подгрупп были сопоставимы по локализации ОА, рентгенологической стадии. Пациенты, имевшие ОА в сочетании с АГ, были примерно на 10 лет старше больных с нормальным уровнем АД. Доза Найза составляла 200 мг/сутки и диклофенака — 100 мг/сутки. Для лечения АГ всем больным второй подгруппы был назначен Ренитек (эналаприл) по 5–10 мг 2 раза в сутки. Всем больным до назначения НПВП и через 1 месяц помимо клинического осмотра и оценки боли (по шкале ВАШ) проводились ЭКГ, суточное мониторирование АД, импедансометрическая кардиография (ИМК), определение уровня десквамированных эндотелиоцитов в периферической крови по методике Hladovec J. и соавт. (1978), определение состояния эндотелий-зависимой и эндотелий-независимой (проба с нитроглицерином) вазодилятации (ЭЗВД, ЭНВД соответственно) плечевой артерии с помощью ультразвука высокого разрешения.

Через один месяц лечения статистически значимых различий в уменьшении боли по ВАШ на фоне приема Найза или диклофенака не отмечено (p > 0,05). Данные средних параметров суточного мониторирования АД представлены в табл. 3 и 4. При назначении Найза больным ОА без АГ (группа 1А) среднее суточное САД и среднее дневное САД и ДАД повышались в пределах нормальных значений без субъективных ощущений. В группе 1Б, получавшей диклофенак, отмечено более значимое увеличение систолического и ДАД, как среднесуточного, так и среднедневного (p

Н. В. Чичасова, доктор медицинских наук, профессор
Г. Р. Имаметдинова
Е. Л. Насонов, доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН
ММА им. И. М. Сеченова, Москва

Источник

Нимесулид: мифы и реальность

А.Е.Каратеев
ФГБУ НИИ ревматологии РАМН, Москва

В настоящий момент врачи располагают богатым арсеналом средств борьбы с острой и хронической болью. Проблема иногда заключается в том, что и какому пациенту предложить. По мнению многих экспертов, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) должны рассматриваться как средство 1-й линии, к которому следует обратиться во всех клинических ситуациях, когда боль носит ноцицептивный характер, т.е. связана с воспалением или повреждением живой ткани. Применение анальгетических средств с иным механизмом действия, таких как опиоиды, миорелаксанты, средства для лечения нейропатической боли и другие, оправданно лишь в той ситуации, когда НПВП оказались малоэффективными или имеются серьезные противопоказания для их назначения.

Необходимость проведения активной анальгетической терапии при РЗ определяется тем фактом, что хроническая боль независимо от этиологии становится самостоятельной угрозой для жизни пациента. Типичными спутниками хронической боли становятся депрессия, тревожность, нарушения сна и иммунитета, постоянное напряжение сердечно-сосудистой системы (ССС). Поэтому представления о том, что боль надо перетерпеть или научиться жить с ней, сегодня считают вредными и порочными.

Применение НПВП и качество жизни больных с РЗ

Очень важно, что активное применение НПВП способно не только улучшить качество жизни, но и повысить выживаемость пациентов с хроническими РЗ. В качестве доказательства данного положения можно привести работу T.Lee и соавт. Эти ученые наблюдали когорту 565 454 ветеранов США, страдающих ОА. Оказалось, что больные, регулярно принимавшие НПВП, достоверно реже (более 20%) погибали от кардиоваскулярных катастроф в сравнении с теми, кто не принимал этих препаратов.

Побочные действия НПВП

Желудочно-кишечный тракт

Сердечно-сосудистая система

Ранее считалось, что развитие этой патологии характерно в большей степени для селективных ингибиторов ЦОГ-2 (с-НПВП). Но теперь уже не вызывает сомнений тот факт, что и применение многих н-НПВП (в частности, диклофенака и индометацина) также способно повышать риск опасных осложнений со стороны ССС.

Кроме прокоагулянтного действия, НПВП способны вызывать дестабилизацию артериальной гипертензии (АГ), и это важный момент в патогенезе кардиоваскулярных катастроф. Данное осложнение в большей степени связано с блокадой ЦОГ-2 (а не ЦОГ-1, как думали ранее), которая образуется клетками почек в условиях повышенного артериального давления (АД). В этой ситуации ПГ, синтезируемые благодаря активности ЦОГ-2, играют роль важного фактора контроля АГ.

Факторы риска НПВП-осложнений

Подавляющее большинство серьезных побочных эффектов, связанных с приемом НПВП (как со стороны ЖКТ, так и ССС), возникают у больных, имеющих так называемые факторы риска (рис. 1).

Рис. 1. Факторы риска НПВП-осложнений.

К сожалению, эти факторы очень часто присутствуют у пожилых больных, которые составляют основную часть современной популяции, нуждающейся в активной обезболивающей терапии.

Группа НПВП

Нимесулид

Принципиально важно, чтобы препарат имел невысокую стоимость, делающую его доступным широкому кругу потребителей.

Как было отмечено, фармакологическое действие НПВП связано с подавлением активности ЦОГ-2, а ассоциированные с их приемом осложнения со стороны ЖКТ в основном определяются блокадой ЦОГ-1 в слизистой ЖКТ. Однако ЦОГ-1 также принимает участие в развитии воспаления, поэтому локальное снижение ее активности в области повреждения следует рассматривать как позитивный момент. Нимесулид, обладающий умеренной селективностью в отношении ЦОГ-2, имеет подобное действие: лишь в небольшой степени влияя на «структурную» ЦОГ-1 слизистой желудка, он существенно снижает ее эффекты в области воспаления.

По мнению экспертов, есть основание предполагать для нимесулида ряд фармакологических эффектов, не зависимых от класс-специфического воздействия на ЦОГ-2. Так, он снижает гиперпродукцию основных провоспалительных цитокинов (интерлейкин-6, фактор некроза опухоли a), подавляет активность металлопротеиназ (ответственных, в частности, за разрушение гликопротеинового комплекса хрящевой ткани при ОА), обладает антигистаминным действием. Одним из важнейших «не-ЦОГ2-ассоциированных эффектов» нимесулида является блокада фермента фосфодиэстеразы-4, подавляющая активность макрофагов и нейтрофилов, которые играют важную роль в патогенезе острой воспалительной реакции.

Источник

Клиническая оценка нестероидных противовоспалительных препаратов в конце ХХ века

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.

Читайте в новом номере

Институт ревматологии РАМН, Москва

П рименение народных средств, обладающих жаропонижающим и обезболивающим эффектом, насчитывает не одно тысячелетие. Примером тому может служить отвар коры ивы, о котором писал еще великий Гиппократ. Отвар, как было установлено много веков спустя, содержал салициловую кислоту. Сам по себе этот факт показывает устойчивую необходимость для человека находить такие средства лечения, которые позволяют достаточно быстро смягчить или полностью устранить симптомы, существенно ухудшающие, как теперь принято говорить, качество жизни.

Со времени синтеза ацетилсалициловой кислоты прошло более 100 лет, и если в первую половину этого периода ее использовали, как жаропонижающее и обезболивающее средство, применяемое в больших дозах, то во вторую – уже в низких дозах для профилактики сосудистых заболеваний (инфаркта миокарда и инсульта) в связи с ее уникальной способностью ингибирования избыточного образования тромбоксана, определяющего склонность к развитию тромбозов.

Ацетилсалициловая кислота, синтезированная в 1899 году, была, в сущности, первым лекарственным средством, которое обладало не только жаропонижающим и обезболивающим, но и противовоспалительным действием. Однако настоящим прорывом в эффективной противовоспалительной терапии стала вторая половина ХХ века, когда были получены данные исключительной важности для понимания самих механизмов развития воспаления, включая иммуноопосредованное хроническое воспаление при многих ревматических заболеваниях, и открыты активные противовоспалительные препараты, в первую очередь, кортикостероиды и близкие по активности различные классы слабых кислот, названные нестероидными противовоспалительными (НПВП).

Вслед за фенилбутазоном и индометацином, введенными в клиническую практику 50–60-е годы, последовало лавинообразное открытие различных химических групп НПВП – производных арилпропионовой (ибупрофен, 1969), арилуксусной (диклофенак натрия, 1971) и эноликовой (пироксикам, 1980) кислот – не только обладавших столь же высокой эффективностью, но и лучшей переносимостью. Модификации в перечисленных классах кислот привели к синтезу и других, достаточно эффективных лекарств, в частности, напроксена, флурбипрофина, кетопрофена – в пропионовой группе, мелоксикама, лорноксикама – среди препаратов эноликовой кислоты.

Механизмы действия НПВП

До 70-х годов основные механизмы противовоспалительного действия НПВП связывались с такими известными к тому времени провоспалительными факторами, как снижение проницаемости сосудистой стенки, стабилизация лизосомных мембран клеток, участвующих в воспалении, подавление активности простагландинов, кининов, других биологически активных компонентов.

Лишь в начале 70-х J.Vane (1971) показал, что принципиальный механизм противовоспалительного действия ацетилсалициловой кислоты и индометацина обусловлен подавлением активности циклооксигеназы (ЦОГ) – ключевого фермента синтеза простагландинов. В последующем доказано существование двух изоформ – ЦОГ-1 и ЦОГ-2, обладающих соответственно физиологическим цитопротективным действием и индуцируемым провоспалительным. Изофермент ЦОГ-1 постоянно присутствует во многих тканях, синтезирующих простагландины, регулирует нормальную активность тех или иных клеток, обеспечивая тем самым цитопротекцию слизистой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), сосудистый гемостаз и функционирование почек. Тогда как изофермент ЦОГ-2 экспрессируется только в очаге воспаления, определяя избыточное образование простагландинов провоспалительной активности. Эти данные позволили создать концепцию: эффективность и безопасность НПВП связаны с избирательным подавлением ЦОГ-2 (табл. 1). Следовательно, НПВП, сильнее подавляющие активность ЦОГ-1 (ацетилсалициловая кислота, например), чаще вызывают поражение ЖКТ, чем препараты, более подавляющие ЦОГ-2 или обладающие действием эквипотентным в отношении обоих ЦОГ (диклофенак натрия), либо время-зависимым эффектом в отношении ЦОГ-1 (ибупрофен).

Особенно важно, что изучение механизмов действия НПВП послужило мощным толчком к созданию новых препаратов, в значительной мере лишенных побочных эффектов. Среди них пока наиболее изучены преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид), накапливаются данные и о специфических ингибиторах ЦОГ-2 (целекоксиб и рофекоксиб).

Клиническая значимость предложенной концепции позволила пересмотреть подход к выбору НПВП. Если еще в 80-е годы считалось, что наличие десяти НПВП препаратов дает врачу возможность индивидуально подобрать наиболее эффективный и хорошо переносимый препарат, то новые знания механизма действия помогают сегодня более обосновано оценивать все “за” и “против” в отношении того или иного противовоспалительного средства. Безусловно, этому будет способствовать получающая все большее распространение патогенетическая классификация НПВП (табл.2), основанная на селективности или специфичности действия в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2, либо, что характерно для большинства традиционных НПВП, на подавлении в той или иной степени обоих изоферментов ЦОГ.

Анализируя приведенную классификацию, необходимо подчеркнуть особо высокую селективность ацетилсалициловой кислоты в отношении ЦОГ-1, проявляющуюся стойким подавлением активности последней даже при приеме 50 мг препарата, на чем и основано его профилактическое дезагрегантное действие. Что касается второй группы, к которой относится большинство ныне применяемых НПВП, то следует отметить следующее. Во-первых, с этими лекарствами связаны многие годы клинического применения и объективных оценок эффективности и переносимости, позволяющих избирательно их назначать. Несмотря на высокую ЖКТ-токсичность, индометацин по-прежнему сохраняет свое значение при лечении анкилозирующего спондилоартрита и дегенеративных заболеваний позвоночника при условии тщательного исключения факторов риска развития этого осложнения (язвенный анамнез у больного или членов семьи, полипрогмазия, курение, злоупотребление алкоголем, кофе, несоблюдение диеты и др.). Напроксен обладает высокой анальгетической активностью в средних дозах и может быть препаратом выбора при ревматических заболеваниях, а также у девушек и молодых женщин с синдромом дисменорреи, для которой характерны высокая активность ЦОГ-2 в репродуктивных органах и системное проявление гиперпродукции простагландинов. Кетопрофен обладает очень высокой анальгетической активностью, сравниваемой с опиоидной, а потому, как и прежде, находит оправданное применение в хирургической практике при подготовке к операции, в послеоперационном периоде, а также в случаях острейших болей в опорно-двигательном аппарате. Что касается ибупрофена и диклофенака натрия, то следует подчеркнуть, что по последним данным (1996, 1998 гг.) они являются эталоном безопасности (табл. 3). При этом сравнительные данные авторов в разные годы показывают близкие показатели по отношению к ибупрофену и диклофенаку, как и к пироксикаму. Однако наибольшее внимание должны привлечь к себе статистические материалы по тяжелым жизнеугрожающим ЖКТ-осложнениям, таким как язвообразование, перфорация или кровотечения. Сравнительные материалы показывают преимущество мелоксикама по сравнению с диклофенаком.

По данным Mc Kenna (2000 г.), гастропатия особенно коварна, так как 50% язвенных поражений бессимптомны и нет корреляций между эндоскопическими находками (эрозиями, например) и диспепсическими явлениями. Поэтому не удивительно, что ослабленным и пожилым людям более всего угрожает развитие тяжелых ЖКТ-осложнений. Популяционные данные по Англии показывают, что 1-2% регулярно принимающих НПВП поступают ежегодно в стационары с ЖКТ-кровотечениями и перфорациями и 10% из них умирают (ежегодно регистрируется до 3 тыс. смертей). Мировой опыт свидетельствует, что развитие вызванных НПВП желудочных кровотечений представляет наибольшую угрозу для больных ревматоидными артритами (РА), так как они принимают большие дозы НПВП, нередко в сочетании с глюкокортикостероидами. Но главное по причине системного характера болей в суставах развившееся осложнение крайне сложно диагностировать.

С другой стороны, нередко в клинической практике неправильно переоценивается местное раздражающее действие НПВП на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки (как слабых кислот). Больному рекомендуют изменить способ введения препарата – в виде свечи или инъекции, что, к сожалению, не снимает угрозы тяжелого ЖКТ-осложнения, поскольку все эти препараты оказывают системное подавление ЦОГ-1, а не местное – в слизистой оболочке желудка и других отделов.

Эффективность практически всех НПВП доказана на большом клиническом материале, при этом именно диклофенак натрия признан “золотым стандартом” эффективности, с которым сравниваются и новые лекарственные средства, такие как мелоксикам и целекоксиб.

Диклофенак натрия в дозе 100–150 мг в 2–3 приема, безусловно, обладает высокой анальгетической и противовоспалительной активностью при РА, спондилоартритах (анкилозирующем прондилоартрите и реактивных нарушениях), дегенеративных заболеваниях суставов и позвоночника, поражениях внесуставных мягких тканей, спортивных травмах и др. Безусловное преимущество диклофенака натрия – многообразие фармакологических форм быстрого действия и ретардных таблеток, инъекций, мазей, гелей. В последнее время все чаще при острых болях используется рапидная форма в виде калиевой соли диклофенака. Как и 30 лет назад, диклофенак остается одним из наиболее востребованных НПВП и не только в ревматологии.

Многоцентровые международные исследования эффективности мелоксикама (15 и 22,5 мг/ в день ) в сравнении с пироксикамом (20 мг/день) у больных анкилозирующим спондилоартритом выявили более высокую эффективность мелоксикама. И хотя лечение прекратили 19 и 18% больных, соответственно, тяжелые ЖКТ-осложнения развивались редко – у 4 больных в группе пироксикама и у 1 – мелоксикама. Таким образом, многоцентровое годичное сравнительное исследование при анкилозирующем спондилоартрите показало, что мелоксикам в дозе 15 мг – эффективное терапевтическое средство при этой болезни.

Получены достаточно обнадеживающие результаты эффективности и переносимости целекоксиба. Так, длительное (6–12 мес) двойное слепое плацебо-контролируемое и сравнительно с другими НПВП исследование более чем у 11 тыс. больных с ОА и РА показало, что целекоксиб в дозе 400 мг был сходен по эффективности с напроксеном (500 мг 2 раза в сутки) и диклофенаком (75 мг 2 раза в сутки). Что касается побочных эффектов ЖКТ, то они встречались с такой же частотой, как в группах плацебо. Обращает на себя внимание то, что сравнительное исследование целекоксиба с плацебо и неселективными НПВП у больных старше 65 лет выявило лучшую переносимость целекоксиба – боли в животе отмечены у 4% больных, против 9,2% принимавших НПВП. Чрезвычайно важно подчеркнуть, что лечение целекоксибом не приводило к обострению аспириновой бронхиальной астмы и скрытой сердечной недостаточности. Однако при наличии факторов риска сосудистых нарушений целесообразно назначать больным дополнительно небольшие дозы ацетилсалициловой кислоты.

Особенности применения у пожилых

Клиническое обсуждение особенностей лечения НПВП невозможно без пристального внимания к назначению этих лекарственных средств при ОА у лиц пожилого и старческого возраста. Это связано с достаточно большой прослойкой в популяции людей старших возрастных групп, сложностью лечения этой категории больных из-за наличия у них и других хронических заболеваний, требующих приема различных препаратов. К сожалению, до сих пор не решен вопрос, с чего нужно начинать лечение ОА – с простых анальгетиков или сразу с НПВП? Выше уже указывалось, что в пользу раннего назначения НПВП при манифестном ОА свидетельствует нередкое развитие синовита и/или воспалительного процесса в самом хряще, а также возможность выбора эффективного, хорошо переносимого и совместимого с другими лекарствами НПВП, включая современные селективные и специфические ингибиторы ЦОГ-2 (табл. 4). Но главный аргумент, пожалуй, состоит в том, что прием НПВП позволяет отодвинуть на многие годы операцию эндопротезирования.

В заключение необходимо подчеркнуть, что к концу ХХ века медицинская наука и клиническая практика добились ошеломляющих результатов в познании механизмов развития воспаления и подавления его активности, в понимании фармакологически обоснованных побочных эффектов со стороны ЖКТ и необходимости постоянного мониторинга (в том числе проведения повторных эндоскопий) для своевременного распознавания жизнеугрожающих осложнений. В то же время клинический опыт показал необходимость сотрудничества с больным, повышения ответственности больного во время лечения и устранения тех факторов риска, которые способствуют более частому развитию побочных эффектов. С этой точки зрения особенно важно обоюдное осознание ответственности врача и больного при приеме высокоэффективных, но небезопасных лекарств, каковыми являются НПВП.

В заключение необходимо подчеркнуть, что к концу ХХ века медицинская наука и клиническая практика добились ошеломляющих результатов в познании механизмов развития воспаления и подавления его активности, в понимании фармакологически обоснованных побочных эффектов со стороны ЖКТ и необходимости постоянного мониторинга (в том числе проведения повторных эндоскопий) для своевременного распознавания жизнеугрожающих осложнений. В то же время клинический опыт показал необходимость сотрудничества с больным, повышения ответственности больного во время лечения и устранения тех факторов риска, которые способствуют более частому развитию побочных эффектов. С этой точки зрения особенно важно обоюдное осознание ответственности врача и больного при приеме высокоэффективных, но небезопасных лекарств, каковыми являются НПВП.

Источник