Нфг и нмг что это
Основы антикоагулянтного лечения острого венозного тромбоэмболизма
Ежегодно в мире у 0,1% населения регистрируется венозный тромбоэмболизм (ВТЭ). С практической точки зрения, по современным представлениям, ВТЭ объединяет венозный тромбоз (ВТр) — тромбообразование в венозном русле кровообращения и венозную эмболию — пер
Ежегодно в мире у 0,1% населения регистрируется венозный тромбоэмболизм (ВТЭ). С практической точки зрения, по современным представлениям, ВТЭ объединяет венозный тромбоз (ВТр) — тромбообразование в венозном русле кровообращения и венозную эмболию — перенос части тромба в вены, дистальнее кровотока. Наиболее часто ВТЭ оказывается представлен тромбозом глубоких вен голени (ТГВ) и тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА).
ТЭЛА — это одно из самых катастрофических осложнений, которое внезапно обрывает жизнь многих больных, унося каждый год только в США 150–200 тыс. жизней [1]. Существенное влияние на снижение риска фатального исхода ТЭЛА оказывают своевременно начатые диагностика и лечение. Неадекватная антикоагулянтная терапия может послужить причиной развития посттромбофлебитического синдрома, рецидивирующего тромбоэмболизма и тромбоэмболической легочной гипертензии. Без антикоагулянтной терапии в 11–26% случаев ВТЭ может осложниться ТЭЛА со смертельным исходом [2]. Поэтому после постановки диагноза ВТЭ целью лечения являются устранение симптомов болезни, предупреждение увеличения размеров тромба, эмболизации и ретромбозов.
Стандартная практика лечения больных с ТГВ и ТЭЛА принципиально не различается, так как наличие самой эмболии иногда служит единственным признаком того, что у больного имеется латентно протекающий эмбологенный тромбоз.
Стартовая терапия
Терапия ВТЭ начинается с 4–7-дневного введения гепаринов (нефракционированного или низкомолекулярного).
В таблице 1 представлены варианты выбора гепаринотерапии для стартового лечения.
Нефракционированный гепарин (НФГ). Гепарин — непрямой ингибитор тромбина, для осуществления антикоагулянтного действия которого необходим ко-фак-тор — антитромбин III. Комплекс гепарин-антитромбин III инактивирует несколько факторов свертывания: тромбин (II), Xa, XIIa, XIa, IXa. Среди них наибольшей чувствительностью к инактивации отличаются факторы Xa и IIa (тромбин). Кроме антикоагулянтного эффекта, НФГ, соединяясь с остеобластами, активирует остеокласты, ускоряя потерю костной ткани [3].
Определить концентрацию НФГ в крови невозможно, так как в свободном состоянии в циркуляции он отсутствует, поэтому дозу препарата необходимо подбирать, ориентируясь на оценку гипокоагуляции, вызываемой им. Наиболее приемлемым является тест определения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). Рекомендованное терапевтическое удлинение АЧТВ основано на экспериментальных данных, показавших, что клинический эффект достигается при таком терапевтическом уровне НФГ, который удлиняет АЧТВ в 1,5–2,5 раза.
НФГ не обладает специфическим связыванием с определенными плазменными или клеточными белками, что предопределяет его различное гипокоагулянтное воздействие на пациентов. У 25% больных с ВТЭ, несмотря на получаемые ими дозы НФГ — более 35 000 ЕД в сутки, удлинение АЧТВ не достигает терапевтических значений. Данный феномен связан с так называемой резистентностью к НФГ [4]. Большинство из «резистентных» пациентов имеют достаточный уровень НФГ в крови, но повышенную концентрацию прокоагулянтов [5]. Не так часто встречаются случаи, когда у пациентов не удлиняется АЧТВ и не поддерживается достаточная концентрация НФГ, несмотря на вводимые высокие дозы препарата. Данный эффект является следствием нейтрализации гепарина белками плазмы крови, эндотелиальными клетками и повышенным клиренсом гепарина. Редко резистентность к НФГ вызвана низким уровнем антитромбина III. Основными причинами дефицита антитромбина являются гепатит, цирроз печени, нефротический синдром, беременность, прием оральных контрацептивов, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, острое воспаление и др. С практической точки зрения в данных клинических случаях определяющим фактором эффективности лечения НФГ является доза препарата, а не показатели АЧТВ [6].
При назначении НФГ с лечебной целью следует отдавать предпочтение внутривенному непрерывному способу его введения, который позволяет поддерживать оптимальные значения АЧТВ на протяжении суток. Для стартового лечения ВТЭ НФГ вводится путем внутривенной постоянной инфузии (1200–1300 ЕД/ч или 18 ЕД/кг/ч) после болюсной дозы 5000 ЕД или 80 ЕД/кг [5].
Для подбора дозы гепарина в зависимости от показателей АЧТВ используются алгоритмы, предложенные Американской ассоциацией сердца [7]. Алгоритм, представленный в таблице 2, следует задействовать в тех случаях, когда используются одинаковые реактивы АЧТВ и контрольное АЧТВ находится в одинаковых пределах. Первая доза одинакова для всех больных, дальнейшая скорость инфузии (32 000 ЕД/24 ч) относится только к первым 6 ч лечения, по прошествии этого времени необходимо корригировать дозу в соответствии с номограммой, исходя из значений АЧТВ.
В других случаях может быть применена номограмма, приведенная в таблице 3, в которой использованы не абсолютные величины АЧТВ, а его изменения по отношению к контрольному АЧТВ, определенному конкретной лабораторией.
Большие кровотечения при данном терапевтическом подходе составляют 2% и зависят от дозы препарата, возраста пациента, функционального состояния почек и печени, недавно перенесенных операций, травм и инвазивных процедур, злоупотребления алкоголем, сопутствующей терапии — тромболитических препаратов, антагонистов тромбоцитарных гликопротеинов IIb/IIIa, ацетилсалициловой кислоты [5].
Метаанализ результатов клинических исследований показал, что подкожное применение НФГ для лечения венозных тромбозов сопоставимо по эффективности и безопасности с внутривенным путем введения при условии подбора адекватных доз и надлежащего лабораторного контроля. Поскольку биодоступность НФГ при подкожном пути введения ниже (30%), чем при внутривенном, начальные дозы НФГ должны быть больше. Обычный режим для подкожного метода лечения НФГ включает начальный внутривенный болюс 5000 ЕД, далее подкожно дважды в сутки с последующим подкожным введением 17 500 ЕД и коррекцией дозы на основании АЧТВ [4, 8]. Для подбора дозы в зависимости от веса пациента и величины АЧТВ используют алгоритм, приведенный в таблице 4, при этом контроль АЧТВ проводится через 6 ч и далее по указанному протоколу.
Имеются результаты единичных исследований, в ходе которых изучалась эффективность подкожного введения НФГ для лечения ТЭЛА. Однако с достаточной уверенностью рекомендовать данный метод терапии не представляется возможным из-за небольшого количества достоверных клинических данных [10].
Гепарины низкого молекулярного веса (ГНМВ).
ГНМВ различаются по физико-химическим, биологическим, фармакологическим свойствам и нейтрализующей активности в отношении активного фактора Х (Ха) и тромбина (IIа), т. е. соотношения анти-Ха/анти-IIа-активности. Указанная гетерогенность имеет практическое значение: одинаковые дозы различных препаратов ГНМВ оказывают неодинаковое действие на фактор Ха и, как следствие, вызывают различный антикоагулянтный эффект. В связи с этим невозможно экстраполировать эффективность лечебного действия одного из ГНМВ на другие. Практически это разные препараты. Для контроля над эффективностью и безопасностью лечебного действия ГНМВ метод АЧТВ не применим, так как он не отражает антикоагулянтную активность используемых препаратов.
С этой целью применяется оценка инактивации активного фактора Х [5]. Доза низкомолекулярных гепаринов выражается в условных единицах (ЕД/кг массы тела), отражающих антифактор Ха-активность препаратов, определенную фирмой-производителем. В рутинной клинической практике лабораторный контроль за эффективностью ГНМВ не производится. Следует помнить, что подобранные по весу дозы ГНМВ адекватны для больных, чей вес не превышает 150 кг. Данной категории больных, а также беременным и пациентам с нарушенной функцией почек целесообразно определять анти-фактор Ха-активность вводимого препарата.
Анализ результатов исследований по оценке эффективности и безопасности подкожного применения фиксированных доз ГНМВ для лечения больных с ВТЭ в сравнении с НФГ, вводимым внутривенно в дозах, подобранных по АЧТВ, показал, что ГНМВ столь же эффективны в лечении и предупреждении рецидивов ТГВ/ТЭЛА как и НФГ, но реже вызывают геморрагические осложнения [11]. Это открыло путь к успешному изучению лечения неосложненных ТГВ и субмассивной ТЭЛА в амбулаторных условиях. Подтверждено превосходство ГНМВ над НФГ (доказана эффективность для надропарина кальция (фраксипарина) и эноксапарина натрия (клексана), что улучшает качество жизни больных и снижает стоимость лечения [12]. Однако у лиц с массивной ТЭЛА и высоким риском кровотечений (пожилой возраст, недавнее хирургическое вмешательство, кровотечения в анамнезе, заболевания почек и печени) данный вариант терапии не приемлем [5].
При использовании гепаринов более 5–7 сут возможно развитие гепарининдуцированной тромбоцитопении, которая обычно развивается между 3-м и 15-м днями после начала лечения, с частотой в среднем 2,4% при терапевтическом применении гепарина и 0,3% при назначении его с профилактической целью.
Необходимо подозревать гепарининдуцированную тромбоцитопению всякий раз, когда у пациента развиваются необычные изменения в клинико-лабораторных показателях в течение или вскоре после терапии гепарином. К таковым относятся: уменьшение количества тромбоцитов менее 100 000 в 1 мкл либо на 50% и более от исходного уровня на 5–10-е сутки от начала введения гепарина.
Оральные антикоагулянты-антивитамины К (ОАК–АВК). Для предотвращения дальнейшего увеличения размеров тромба и вторичных тромбоэмболических осложнений применяются ОАК–АВК. В зависимости от химической структуры молекулы антикоагулянта различают производные монокумарина и дикумарина, циклокумарины и индандионы.
Наиболее широко в мире применяются производные монокумарина — варфарин (кумадин) и аценокумарол (синтром, никумадин, синкулар), что обусловлено их оптимальной продолжительностью действия и хорошей переносимостью. Варфарин является препаратом выбора, так как время его нахождения в организме больного обеспечивает более стабильное воздействие на процесс свертывания крови, чем во время терапии аценокумаролом. Назначение весьма популярных в России фенилина и пелентана ограничивается токсичностью первого и неустойчивым антикоагулянтным эффектом второго (табл. 5).
При использовании ОАК для предупреждения рецидива ВТЭ его дозу рекомендуется подбирать таким образом, чтобы поддерживать значение Международного нормализованного отношения (МНО) на уровне 2,0–3,0 [13]. Терапия варфарином в период ее проведения редуцирует риск ретромбозов на 90–95% [14]. ОАК обычно назначается пациентам с ВТЭ одновременно с гепаринами непосредственно после эпизода тромбообразования. При достижении уровня МНО более 2,0 гепарин можно отменить.
Терапию ОАК рекомендуется начинать с поддерживающих доз: 2,5–5 мг для варфарина, 0,75–3 мг для маркумара, 1–4 мг для синкумара. Более низкие стартовые дозы показаны лицам старше 60 лет, уроженцам Азии, в особенности лицам китайского происхождения, пациентам с нарушением функции почек и печени, артериальной гипертензией, застойной сердечной недостаточностью, а также при сопутствующей терапии препаратами, усиливающими антикоагулянтный эффект ОАК.
Перед приемом препарата необходимо оценить общий анализ крови, протромбиновое время, АЧТВ, общий анализ мочи, определить функциональное состояние печени и почек. При рецидивирующем венозном тромбозе целесообразно провести скрининг на предмет тромбофилий. Среди наследственных факторов наиболее распространенными являются: генетическая мутация фактора V свертывания крови (фактор V Лейдена), мутация 20210А гена протромбина, а также мутация гена метилентетрагидрофолатредуктазы, приводящая к развитию гипергомоцистеинемии. Препарат принимается 1 раз в день в фиксированное время после еды. Контроль МНО проводится через 10–12 ч после приема препарата. На протяжении первой недели определение МНО рекомендуется производить ежедневно, затем 1 раз в неделю. Следует подчеркнуть, что расчет МНО производится в плазме, т. е. в венозной крови.
 |
| Таблица 6. Дневник приема ОАК |
Перед началом терапии больному необходимо разъяснить особенности антикоагулянтной терапии ОАК. Пациент должен вести дневник по приведенному образцу (табл. 6), в котором отмечаются значения МНО, доза принимаемого препарата, сопутствующая терапия. Пациент должен сообщать врачу о любых заболеваниях, возникших во время лечения ОАК–АВК. Врачу рекомендуется вести специальную форму, в которой целесообразно записывать показания, по которым производится прием ОАК–АВК, планируемые значения МНО, предполагаемая продолжительность терапии, факторы риска кровотечения.
В таблице 7 приведен алгоритм подбора дозы в начале лечения варфарином [15]. Тактика лечения иными ОАК должна быть аналогичной под контролем МНО.
 |
| Таблица 7. Алгоритм стартового лечения варфарином |
После достижения необходимого уровня МНО алгоритм дальнейшего наблюдения должен быть следующим: первое определение МНО — через 5–10 дней, второе — через 2 нед, третье — через 3 нед, четвертое и все последующие — через 4 нед.
После диагностики тромбоза при определении длительности применения ОАК должны учитываться причины и выраженность тромбофилического состояния. Согласно существующим рекомендациям, терапия ОАК должна составлять не менее 3 мес у больных с симптоматическим тромбозом на фоне очевидных «обратимых» факторов, провоцирующих гиперкоагуляцию (травмы, операции и др.). Пациенткам с венозными тромбозами, возникшими на фоне гормональной заместительной терапии, лицам с «синдромом экономического класса» терапия продлевается до полугода. Не менее 1 года должны получать превентивное лечение ОАК пациенты со спонтанным венозным тромбозом [17, 18]. Больные с рецидивирующими венозными тромбозами, рецидивирующими тромбозами на фоне выявленных генетических тромбофилий нуждаются в постоянном приеме ОАК. Пациентам без эпизодов ВТЭ в прошлом, но с подтвержденным гетерозиготным дефицитом протеинов С и S, антитромбина III, с мутацией факторов V Лейден или протромбина G20210A некоторые специалисты [19] рекомендуют профилактическое назначение антикоагулянтов только при наличии выраженных приобретенных факторов риска тромбообразования, например при подготовке к оперативным вмешательствам. Такое лечение, по сообщениям этих авторов, предупреждает половину возможных тромбозов.
Применение ОАК при инвазивных процедурах. У пациентов группы низкого риска тромбоэмболий (венозный тромбоз более чем 3 мес назад, неосложненная системными тромбоэмболиями мерцательная аритмия) терапия ОАК прекращается за 3–4 дня до операции до достижения значений МНО менее 1,5. Если операция сопровождается риском тромбозов, кратковременно показаны профилактические дозы гепаринов, затем возобновление терапии ОАК.
У пациентов группы среднего риска тромбоэмболий ОАК отменяются за 4 дня до операции до достижения МНО 1,5. За 2 дня до операции назначаются либо низкие дозы НФГ (5000 ЕД подкожно) либо профилактические дозы ГНМВ. После операции — низкие дозы НФГ (или ГНМВ) и затем ОАК.
У пациентов группы высокого риска тромбоэмболий (венозный тромбоз менее 3 мес назад, рецидивы венозного тромбоза в анамнезе, протезы клапанов сердца в митральной позиции) ОАК отменяются за 4 дня до операции до достижения МНО 1,5. За 2 дня до операции назначаются терапевтические дозы гепаринов. Гепарины отменяются за 12–24 ч до операции.
Пациентам, у которых возникает необходимость удаления зуба, перед процедурой необходимо определить значения МНО. Если показатели остаются в пределах терапевтических значений, то процедуру можно проводить без коррекции терапии. Если значения МНО превышают 3,5, нужно пропустить один-два приема препарата. Следующие стоматологические процедуры не требуют коррекции дозы ОАК: пломбировка, установка коронки, мостов, чистка канала, снятие зубного камня [20].
Литература
Т. В. Козлова, доктор медицинских наук, доцент
Т. В. Таратута, кандидат медицинских наук
ММА им. И. М. Сеченова, Москва
Низкомолекулярные гепарины в профилактике и лечении тромбозов у пациентов с хронической болезнью почек
Более 40 лет в практике врачей-нефрологов широко используется гепарин. Нефракционированный гепарин (НФГ) обеспечивает возможность проведения заместительной почечной терапии гемодиализом у больных с терминальной почечной недостаточностью, необходим в лечении тромботических осложнений нефротического синдрома, входит в состав так называемой четырехкомпонентной терапии некоторых активных форм гломерулонефрита в сочетании со стероидами и цитостатиками. Возможность применения гепарина у нефрологических больных определяют не только его антитромботические свойства и способность подавлять процессы внутрисосудистой, в том числе внутригломерулярной, коагуляции, являющейся неотъемлемым компонентом иммунного воспаления в клубочках почки, но и другие эффекты. Так, установлено, что препарат оказывает натрийуретическое действие. Подавление гепарином продукции альдостерона объясняет диуретический эффект препарата [1, 2]. Гипотензивное действие гепарина, с одной стороны, вызвано подавлением продукции альдостерона, а с другой – его участием в регуляции сосудистого тонуса, связанным, как было показано в последнее время, со стимуляцией высвобождения оксида азота (NO) и снижением продукции эндотелина эндотелиальными клетками [3]. Антипротеинурическое действие гепарина обусловлено его способностью стимулировать синтез отрицательно заряженного гепарансульфата, что приводит к восстанoвлению утраченного гломерулярной базальной мембраной отрицательного заряда и уменьшению ее проницаемости для молекул белка [4]. Кроме того, гепарин обладает антикомплементарным, противовоспалительным, анальгезирующим и липолитическим эффектом. В последние годы в экспериментальных и клинических исследованиях продемонстрирована его способность подавлять пролиферацию мезангиальных клеток, предотвращая склерозирование почечной ткани [5, 6]. Однако, несмотря на многочисленные эффекты НФГ, позволяющие применять его в нефрологической практике, использование препарата ограничено в связи с высокой частотой побочных явлений, наиболее серьезным из которых является кровоточивость. Появление низкомолекулярных гепаринов (НМГ), сочетающих высокую антитромботическую активность с низкой частотой возникновения геморрагических осложнений, обусловило закономерный интерес нефрологов к этой группе препаратов.
Механизмы антитромботического действия гепаринов
В настоящее время НМГ – это важный класс антитромботических успешно использующихся препаратов, которые конкурируют с НФГ, а в последнее время и все чаще заменяют их в лечении тромбозов. Как и обычный гепарин, НМГ представляют собой отрицательно заряженные высокосульфатированные гликозаминогликаны, состоящие из цепей связанных между собой остатков d-гликозамина и глюкуроновой или идуроновой кислот. НФГ имеет молекулярную массу от 3000 до 30 000 дальтон, средняя молекулярная масса НМГ, полученных при контролируемой ферментативной или химической деполимеризации гепарина, составляет около 5000 дальтон. Антитромботическое действие НМГ, подобно НФГ, обусловлено инактивацией тромбина в результате образования комплекса с антитромбином. Взаимодействие последнего с гепаринами опосредовано уникальной последовательностью пентасахаридов, произвольно распределенных в цепях гепарина. Такую последовательность содержат 30% цепей обычного гепарина и лишь 15–25% цепей НМГ.
Уменьшение размеров молекулы в результате деполимеризации приводит к изменению антикоагулянтных свойств: если действие НФГ направлено против тромбина (IIa-фактор) и активированного Х фактора свертывания (Ха), то действие НМГ – преимущественно против Ха, в чем и состоит основное отличие НМГ от обычного гепарина. Связывание пентасахаридов с антитромбином вызывает конформационные изменения в его молекуле, ускоряя взаимодействие с тромбином и Ха-фактором почти в 1000 раз. Любые пентасахаридсодержащие цепи гепаринов могут ингибировать действие Ха, вызывая конформационные изменения антитромбина, тогда как для инактивации тромбина гепарин должен связать и тромбин, и антитромбин, формируя, таким образом, трехкомпонентный комплекс «гепарин – антитромбин – тромбин». Образование этого комплекса возможно при наличии в пентасахаридсодержащей цепи препарата, по крайней мере, 18 сахаридных единиц. Большинство НФГ содержит ≥ 18 сахаридных единиц, однако достаточную длину для формирования такого комплекса имеют > 50% цепей НМГ, что объясняет меньший, по сравнению с обычным гепарином, ингибиторный эффект НМГ в отношении тромбина.
Кроме прямого ингибирующего воздействия на тромбин и Ха-фактор, НФГ и НМГ стимулируют высвобождение из эндотелиальных клеток в кровоток ингибитора тканевого фактора (он же – ингибитор внешнего пути свертывания – tissue factor pathway inhibitor, TFPI) [7]. Тканевой фактор (TF) активирует внешний механизм свертывания крови, приводя к образованию Ха, ингибитор тканевого фактора нейтрализует последний, а также блокирует комплекс активированного фактора VII c тканевым фактором (VIIа/TF) [8]. На долю опосредованного TFPI действия приходится не менее трети общего антикоагулянтного эффекта гепарина [9] и, по-видимому, еще большая часть эффекта НМГ. У пациентов с острым коронарным синдромом была описана способность как НФГ, так и НМГ предотвращать рост уровня тканевого фактора в кровотоке [10, 11]. Полагают, что этот новый антикоагулянтный эффект гепаринов может быть результатом как снижения активности TF, так и уменьшения его экспрессии эндотелиальными клетками и моноцитами [12, 13]. Таким образом, как НФГ, так и НМГ оказывают комплексное антикоагулянтное действие, обусловленное сочетанием нескольких разных механизмов – ингибированием тромбина, Ха- и тканевого фактора, а также блокадой TFPI.
По сравнению с обычным гепарином, НМГ обладают лучшей биодоступностью, имеют большее время полувыведения и независимый от дозы клиренс, что обеспечивает более предсказуемый антикоагулянтный эффект. В свою очередь, эти особенности фармакокинетики НМГ обусловлены более низкой способностью последних связываться с белками плазмы, эндотелием и макрофагами. Период полувыведения НМГ в 2–4 раза больше, чем у обычного гепарина, и составляет 2–4 ч после внутривенного введения и 3–6 ч – после подкожного. Это объясняется большей длительностью ингибиторного эффекта НМГ в отношении Ха-фактора по сравнению с таковым в отношении тромбина, что отражает более высокий клиренс более длинных цепей гепарина [14]. Описанные особенности НМГ делают необязательным постоянный лабораторный контроль в процессе лечения, за исключением случаев использования у больных с ХПН [15], поскольку, в отличие от обычного гепарина, выведение их из организма осуществляется почками, а также позволяет вводить препараты дважды или даже однократно в течение суток.
Важным преимуществом НМГ является сравнительно малый риск развития геморрагических осложнений при равной с НФГ антитромботической активности. Это обусловлено их менее выраженной способностью связываться с тромбоцитами и, следовательно, ингибировать их функцию, а также отсутствием влияния на сосудистую проницаемость. Группа НМГ в настоящее время включает около 10 препаратов, отличающихся по способу получения, физико-химическим и фармакокинетическим свойствам, а также соотношению активности анти-Ха/анти-IIa. Чем оно ниже, тем ближе препарат к НФГ. Большая величина отношения, указывающая на преимущественную инактивацию Ха-фактора, свидетельствует о преобладании в действии препарата ингибирования образования тромбина над его инактивацией. В России наиболее распространенными препаратами группы НМГ являются эноксапарин, надропарин и далтепарин, у которых соотношение анти-Ха/анти-IIa-активности составляет 3,8:1; 3,6:1 и 2,7:1 соответственно.
Применение НМГ для профилактики тромбозов у больных хронической почечной недостаточностью
До недавнего времени отсутствовали исследования по предупреждению тромбозов у больных терапевтического профиля, имеющих факторы риска их развития (возраст > 75 лет, рак, тромбоэмболические эпизоды в анамнезе, ожирение, лечение эстрогенами или антиандрогенами, хроническая сердечная или дыхательная недостаточность, острые сердечно-сосудистые и воспалительные заболевания). Несмотря на то что частота тромботических осложнений у таких пациентов точно не установлена, она, по-видимому, не ниже, чем у оперированных больных, особенно в острых ситуациях [16]. Оказалось, что госпитализация по поводу острого терапевтического заболевания сама по себе сопряжена с восьмикратным увеличением риска тромбозов; отражением этого факта служит высокая частота тромбозов глубоких вен голеней, развивающихся у 20–40% пациентов отделений интенсивной терапии без профилактического применения антикоагулянтов, и чрезвычайно высокий риск летальных исходов (70–80%) при тромбоэмболии легочной артерии, приходящиеся на долю терапевтических больных [17–19]. Назначение таким пациентам антикоагулянтов в период госпитализации полностью оправдано, что подтвердили выполненные в последние годы исследования по применению НМГ у этой категории больных [20, 21]. Так, по данным рандомизированного плацебоконтролируемого исследования PREVENT (Prospective Evaluation of Dalteparin Efficacy for Prevention of Venous Thromboembolism in Immobilised Patients), частота тромбоэмболических осложнений у пациентов с острым терапевтическим заболеванием при использовании профилактической дозы далтепарина 5000 МЕ в сутки в течение 14 дней оказалась на 45% ниже, чем при применении плацебо, при практически одинаковом риске кровотечений, что свидетельствует об эффективности препарата в предупреждении тромбозов у больных с факторами риска их развития [21]. Особенно уязвимы в плане развития тромботических осложнений пациенты старшей возрастной группы, составляющие большинство больных, госпитализированных в терапевтические отделения. Именно у этой категории больных наиболее часто развиваются периферические венозные тромбозы и тромбоэмболия легочной артерии [22, 23], а также острый коронарный синдром, риск смерти при котором у пациентов старше 75 лет почти в 4 раза выше, чем у лиц более молодого возраста [24]. Следует также отметить, что старческий возраст ассоциирован не только с высокой частотой тромбозов, но и с риском развития хронической болезни почек (ХБП) [25, 26]. При этом нарушение функции почек может вносить свой вклад в повышение риска развития «больших» кровотечений при лечении антикоагулянтами, и без того высокого у этой группы больных [27, 28].
Несмотря на то что значительная часть больных, госпитализированных в отделения интенсивной терапии, имеет нарушение почечных функций, соответствующее 3–5-й стадии ХБП, этих пациентов, как правило, не включали в исследования по изучению эффективности НМГ для профилактики тромбозов. Причиной этого было сложившееся на протяжении многих лет мнение о крайней редкости венозных тромбозов и тромбоэмболий и преобладании геморрагических осложнений у пациентов с терминальной ХПН, с одной стороны, и опасность развития кровотечений, связанных с биоаккумуляцией НМГ вследствие снижения их почечного клиренса, – с другой. Лишь совсем недавно были получены данные о высокой частоте тромбоэмболических осложнений у больных с поздними стадиями ХБП, в том числе терминальной ХПН, риск которых оказался почти вдвое выше, чем у лиц с сохранной функцией почек [29–32]. Факторы, обусловливающие развитие тромбозов при терминальной ХПН, многочисленны и включают в себя артериальную гипертонию, сахарный диабет, ускоренное развитие атеросклероза, гипергомоцистеинемию, признаки синдрома воспалительного ответа (высокий уровень С-реактивного белка, интерлейкина-6), нарушения гемокоагуляции, эндотелиальную и тромбоцитарную дисфункции, применение эритропоэтина [33–37]. Это объясняет необходимость проведения превентивной антикоагулянтной терапии у больных из группы риска.
Результаты многочисленных исследований обосновывают применение НМГ у пациентов с ХПН не только с лечебной, но и с профилактической целью. Однако на определенном этапе без достаточной доказательной базы утвердилась точка зрения о нецелесообразности назначения НМГ и преимущественном использовании НФГ у этой категории больных. Результаты последующих исследований по применению НМГ в терапевтических дозах у больных с почечной недостаточностью подтвердили это положение. Так, по данным метаанализа, включавшего 12 исследований (всего 4971 пациент) по применению НМГ у больных с выраженной почечной недостаточностью, было установлено, что использование терапевтических доз эноксапарина у больных с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин по сравнению с больными с более высокими значениями скорости клубочковой фильтрации (СКФ) сопровождается значимым увеличением пикового уровня анти-Ха и повышенным риском «больших» кровотечений (8,3% vs 2,4%, ОШ 3,88; 95% доверительный интервал 1,78–8,45; р = 0,01) [38]. Аналогичные данные были получены при применении НМГ у больных с почечной недостаточностью, включенных в крупные рандомизированные исследования по изучению венозных тромбозов, тромбоэмболии легочной артерии и острого коронарного синдрома. Из 18 251 больных, включенных в регистр RIETE – действующий в настоящее время проспективный регистр пациентов с венозными тромбоэмболиями, – 1037 (5,7%) имели расчетную СКФ менее 30 мл/мин. Использование НМГ в качестве первоначальной терапии у этой группы пациентов сопровождалось развитием «больших» кровотечений в 7,3% случаев по сравнению с 2,1% в группе больных с клиренсом креатинина более 30 мл/мин [39]. Сходная частота «больших» кровотечений установлена и по данным регистра GRACE – проспективного регистра пациентов с острым коронарным синдромом – при лечении НМГ: 8,1% у пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин и 2,3% – у пациентов с более высокими значениями СКФ (p