Неинтервенционное исследование что это

Неинтервенционные исследования: цели и результаты

Неинтервенционные исследования лекарственных препаратов могут проводиться компаниями-производителями или научными коллективами в рамках проведения научно-исследовательских работ. Несмотря на то, что эти исследования имеют важное медико-социальное значение, далеко не каждый производитель препарата готов оправдать доверие своих потребителей и выступить в качестве инициатора и спонсора такого рода исследований, так как это не требуют регуляторные органы, а продукт уже выведен на рынок.

Неинтервенционные исследования – исследования без вмешательств, то есть лекарственное средство (ЛС) назначается врачом обычным способом в соответствии с инструкцией к препарату. Применение препарата в реальной жизни, в рутинной клинической практике и в рамках разрешенной терапии предоставляет наиболее достоверные данные об эффективности и безопасности ЛС. Также появляется возможность оценить отношение пациентов к схеме приема и самому препарату, что более точно отражает результаты исследования.

В регистрационных клинических исследованиях эффективность изучаемого препарата определяется на пациентах, которые были выбраны согласно строгим критериям включения. Неинтервенционные исследования позволяют изучить ЛС на большой популяции пациентов без возрастных ограничений, что нивелирует фактор случайности при изучении вариаций оцениваемых параметров. В том числе дается возможность изучения эффективности и безопасности препарата у пациентов с сопутствующими заболеваниями и патологиями. Также необходимо учитывать, что сроки наблюдения за пациентами определяются спонсором исследования, поэтому за ними можно наблюдать длительное время, соответственно легче отследить процесс лечения по некоторым дополнительным параметрам, например по сезонности заболевания.

У экспертов фармрынка и врачей нередко возникают сомнения по поводу того, насколько полно и точно можно переложить результаты клинических исследований в реальную практику. После доклинических исследований на животных препарат проходит клинические испытания, чтобы получить разрешение на государственную регистрацию.

Еще одна ключевая особенность неинтервенционных исследований – возможность оценить использование в комплексной терапии, то есть в сочетании с другими лекарственными средствами и процедурами, что не предусматривается в клинических исследованиях. Это позволяет собрать не только информацию о конкретном препарате, но и проследить течение заболевания и оценить существующие методики лечения. Также в пострегистрационном периоде могут быть обнаружены и новые положительные свойства препарата, которые в дальнейшем потребуют дополнительных клинических исследований и могут стать основой для расширения показаний для лекарственного средства.

Для реальной клинической практики огромное значение имеет комплаентность пациента, на которую напрямую влияют факторы информированности, скорости ожидаемого эффекта и удобства приема лекарственного препарата. Неинтервенционные исследования позволяют наладить обратную связь с пациентами: получить оценку назначаемой терапии, соблюдения курса лечения и определить степень удовлетворенности лекарственным препаратом.

Пример исследования

Примером того, как компания-производитель ЛС сама инициирует и проводит пострегистрационное исследование для подтверждения эффективности, безопасности своего препарата и получения новых данных о течении заболевания, может быть международное многоцентровое проспективное когортное наблюдательное исследование «Лечение ОРВИ и гриппа в рутинной клинической практике» (FLU-EE). Результаты этого проекта уже вызвали интерес у профессионального сообщества, так как данные, полученные в исследовании FLU-EE, позволяют более точно прогнозировать течение и исход ОРВИ, улучшить результаты лечения и повысить качество жизни пациента в целом, говорят эксперты.

В исследовании FLU-EE приняли участие 18 946 пациентов в возрасте от 18 до 93 лет с установленным диагнозом ОРВИ и грипп. В общей сложности компания сотрудничала с 262 медицинскими центрами России, Молдовы, Армении и Грузии. Врачами-исследователями стали специалисты первичного звена, терапевты, семейные врачи и врачи общей практики. К участию в проекте также были привлечены специалисты из Первого МГМУ им. И. М. Сеченова. Они проводили статистическую обработку данных и их клиническую интерпретацию. Так как это неинтервенционное исследование, в процесс лечения не вмешивались, дополнительные процедуры не проводились. Врачи сами назначали необходимые, на их профессиональный взгляд, препараты. По окончании исследования для анализа результатов пациентов разделили на две группы, одной из которых в составе комплексного лечения был назначен противовирусный препарат Кагоцел. Исследование FLU-EE показало, что применение противовирусного препарата в составе комплексной терапии улучшает клиническую картину заболевания.

Успешно пройдя исследования, которые требуют регуляторные органы, лекарственное средство выходит на рынок, и компания-производитель занимается лишь продвижением своего продукта. При этом сохраняется необходимость в получении информации о результатах применения ЛС в рутинной клинической практике, в уточнении профиля рисков препарата, в изучении его взаимодействия с другими назначаемыми пациенту лекарственными средствами. Такие данные пришлось бы собирать долгие годы, если бы не велись наблюдательные исследования, которые могут предоставить нужные сведения об использовании препарата в массовом порядке.

В ходе исследования FLU-EE также удалось получить очень важные данные, сравнив количество пациентов с зарегистрированными осложнениями и количество пациентов, которым были назначены антибактериальные препараты для терапии бактериальных осложнений, развивающихся на фоне ОРВИ и гриппа. Известно, что для борьбы с бактериальными осложнениями в клинической практике используют антибиотики. Их применение не рекомендуется при легком и среднетяжелом течении ОРВИ, так как это может вызвать развитие лекарственной устойчивости возбудителей, замедлить процесс выздоровления организма и даже ухудшить исход заболевания из-за побочных свойств антибактериальной терапии. Поэтому вопрос о плюсах и минусах применения препаратов этой группы до сих пор остается открытым в медицинских кругах. Многие специалисты считают, что антибактериальная терапия проводится гораздо чаще, чем это требуется.

В исследовании FLU-EE антибактериальную терапию врачи рекомендовали 9,3% пациентов, при этом осложнения, действительно требующие назначения препаратов этой группы, зарегистрировали только у 8,3%. Учитывая огромный размер исследуемой популяции (почти 19 тысяч пациентов), за этим 1% разницы стоят реальные больные. Некоторые пациенты получали антибиотики с профилактической целью. Были также зарегистрированы осложнения, которые требовали назначения антибактериальных препаратов, но пациенты не принимали их в основном по причине добровольного отказа. Несмотря на растущую резистентность к антибиотикам и доказанную нецелесообразность их применения при ОРВИ, они активно рекомендуются врачами для лечения пациентов, что может ухудшить исход заболевания. Кагоцел в составе комплексного симптоматического лечения ОРВИ и гриппа достоверно способствует сокращению числа осложнений и, как следствие, снижает частоту назначения антибиотиков на 51%, согласно данным этого исследования.

Стоит отметить, что доказанная эффективность в реальной клинической практике для врача порой может иметь большее значение, чем эффективность, показанная в ходе чистых клинических исследований. Зачастую неинтервенционные исследования, как продолжение клинических испытаний, служат единственным методом изучения редких нежелательных явлений препарата и дают максимально подробную информацию об эффективности ЛС в реальных условиях.

Источник

Основы надлежащей практики неинтервенционных исследований лекарственных препаратов

Полный текст:

Аннотация

Ключевые слова

##article.ConflictsofInterestDisclosure##:

##article.articleInfo##:

Депонировано (дата): 05.06.2018

##article.reviewInfo##:

##article.editorialComment##:

Для цитирования:

Вольская Е.А. Основы надлежащей практики неинтервенционных исследований лекарственных препаратов. Качественная Клиническая Практика. 2011;(1):19-24.

Введение

Поступательное развитие сферы научных исследований лекарственных средств (ЛС) в конце первого десятилетия ХХI века ознаменовалось повышенным вниманием к неинтервенционным исследованиям. Несмотря на то, что начиная с 80-х гг. прошлого века этот вид исследований широко практиковался фармацевтическими производителями, такие проекты практически не попали в сферу специального нормативного и этического регулирования, основным объектом которого были в течение многих лет клинические исследования лекарственных средств.

Так, Директива Парламента и Совета ЕС 2001/20/ЕС Европейского Парламента и Совета от 4 апреля 2001 года по сближению законодательств, правил и административных постановлений стран-участниц ЕС, касающихся реализации качественной клинической практики при проведении клинических исследований лекарственных средств для применения у людей, исключает неинтервенционные исследования из своей сферы регулирования (ч.1 ст.1) [4]. Рекомендации GCP ICH (соответственно, и Национальный стандарт «Надлежащая клиническая практика» ГОСТ Р 52379-2005) в первую очередь относятся к проспективным клиническим исследованиям [2,3]. Уместно отметить, что и федеральный закон №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств», вступивший в силу 01.09.2010 г., не содержит специальных требований к неинтервенционным исследованиям лекарственных препаратов [1].

Однако потребности в накоплении информации о результатах применения фармацевтических продуктов в рутинной клинической практике, в уточнении профиля рисков диктуют необходимость развития неинтервенционных исследований. Данные по лекарственным рискам, полученные при использовании препаратов в массовом порядке, пришлось бы собирать годами, если бы не наблюдательные клинические исследования. В этом заключается важное медико-социальное значение таких исследований.

Неинтервенционные исследования лекарственных препаратов (ЛП), а также методов лечения, все чаще инициируются как компаниями-производителями, выступающими в качестве спонсоров, так и научными коллективами и отдельными исследователями в рамках инициативных научно-исследовательских работ. Проведению неинтервенционных исследования способствует то, что их дизайн достаточно прост, они малозатратны, не требуют разрешений регуляторных органов и страхования на случай нанесения вреда здоровью пациента, т.к. проходят в рамках разрешенной терапии. Для реализации обсервационных программ не нужно искать опытных врачей-исследователей, достаточно договориться с практикующими врачами о том, чтобы они заносили в анкету данные по исследуемому препарату.

Большинство видов неинтервенционных исследований известны специалистам по основам доказательной медицины и клинической эпидемиологии. Это исследования когортные, случай-контроль, «до и после», наблюдательные, поперечные, регистры, фармакоэкономические, клинический аудит, направленный на оценку качества лечения и некоторые другие виды. Объектами неинтервенционных исследований могут быть не только лекарственные препараты, но и медицинский продукт (изделие медицинского назначения), заболевания как таковые, также этот вид исследований может основываться на изучении субъектов – групп населения, пациентов, их контингентов. Методологии неинтервенционных посвящены многочисленные труды и публикации. Однако до сих пор никто из специалистов в области доказательной медицины и клинической эпидемиологии не рассматривал эти исследования с точки зрения регуляторных требований.

Рост количества неинтервенционных исследований, увеличение их масштабов с вовлечением крупных контингентов пациентов и значительного числа врачей-наблюдателей активизировали в середине первого десятилетия нового века разработку регуляторных норм, в том числе, этических принципов организации и проведения неинтервенционных исследовательских проектов.

Регулирование организации и проведения неинтервенционных исследований исходит из единственной законодательной нормы, напрямую касающейся данного вида деятельности. Речь идет об определении в названной выше Директиве 2001/20/ЕС: неинтервенционные исследования – это такие исследования, в которых «лекарственное(ые) средство(а) назначается(ются) обычным способом в соответствии с условиями, изложенными в разрешении на рыночную реализацию. Вопрос об «отнесении» пациента к конкретной стратегии лечения не решается заранее в протоколе исследования. Данный вопрос решается в соответствии с существующей практикой, и назначение препарата четко отделено от решения о включении пациента в исследование. Никакие другие процедуры диагностики или мониторинга для пациентов не применяются, а для анализа собранных данных используются эпидемиологические методы» (абз.С ст. 2) [4].

Специальные нормы по проведению неинтервенционных исследований ЛП сформулированы в документах двух видов. Во-первых, в рекомендациях по надлежащей эпидемиологической практике (Good epidemiological Practice – GEP), принятые международными медицинскими обществами и ассоциациями. Вторым видом документов являются кодексы маркетинговой практики производителей лекарственных продуктов, содержащие целые разделы, посвященные собственно неинтервенционным исследованиям ЛП. То есть, специальные требования к неинтервенционным проектам в большинстве стран действуют на уровне саморегулирования и направлены на обеспечение качества проектов и их этичности. В настоящий момент имеются лишь единичные примеры регламентации данного вида исследований государственными нормативными актами (Германия, Австрия).

Рекомендации по GEP

Международным стандартом по надлежащей практике эпидемиологических исследований является руководство Международной эпидемиологической ассоциации (актуальная версия от ноября 2007 г.) [9]. В документе излагаются основные этические принципы исследований с участием людей в качестве субъектов, особое внимание уделяется добровольному информированному согласию. Подчеркивается роль этических комитетов, призванных обеспечивать высокое качество исследования и уделять особое внимание процедурам включения в него субъектов. Следует отметить, что первым этическим принципом, в отличие от действующих в области клинических исследований, является принцип анонимности персональных медицинских данных субъектов исследования. Вторая часть документа формулирует нормы добросовестного исследования, требования к протоколу, который должен отражать все детали эпидемиологического научного исследования, к документированию данных. Особое внимание уделяется статистической обработке данных, способам защиты информации. Также предлагаются рекомендации по публикации полученных результатов.

На основе рекомендаций по GEP IEA разработали свои документы некоторые национальные научные общества и ассоциации, например, Швейцарское общество профилактики и охраны здоровья (2005) [7], Немецкое общество эпидемиологии (последняя версия 2008 г.) [11]. Подчеркнем, что названные рекомендации относятся к любым эпидемиологическим исследованиям, в том числе – к неинтервенционным, в которых по определению для анализа данных используются эпидемиологические методы. Стандарты GEP призваны обеспечить научную состоятельность результатов исследований и их этичность.

Кодексы маркетинговой практики

«В этом разделе сформулированы критерии, которым должно соответствовать проспективное неинтервенционное исследование, предусматривающие сбор персональных данных через врачей-наблюдателей:

a) исследование проводится с научной целью,

b) оно должно иметь программу (протокол, план) исследования, в котором, в частности, должно быть прописаны взаимодействие со специалистами здравоохранения и/или организациями, в которых проводится исследование и спонсором, и вид работ, являющихся основанием для оплаты,

c) Вознаграждение за работы должно быть разумным и соответствовать рыночной конъюнктуре,

d) В странах, где комитеты по этические подготовлены для рассмотрения таких исследований, протокол исследования должен быть представлен в этический комитет на экспертизу,

e) следует уважать национальные законы, нормативные акты и правила обращения с персональными данными, включая их сбор и обработку,

f) Исследование не должно стимулировать рекомендации, назначение, продажу лекарственного продукта;

g) Протокол исследования должен быть одобрен научным отделом компании, который должен контролировать проведение исследования,

h) Результаты исследования должны быть проанализированы, резюме должно быть опубликовано в пределах разумного промежутка времени, итоговый отчет должны получить все врачи-наблюдатели, участвовавшие в программе. Если результаты исследования важны для оценки показателей полезности-риска, итоговый отчет должен быть немедленно направлен в соответствующий регуляторный орган (данная норма вступила в силу с 01.07.2008 г.).

i) Медицинские представители могут быть вовлечены в процесс проведения неинтервенционного исследования только при условии наблюдения со стороны научного медицинского отдела. Их участие не должно быть связано с продвижением лекарственного продукта.

15.2. Данные критерии должны применяться ко всем неинтервенционным исследованиям, включая эпидемиологические, составление регистров, ретроспективные исследования».

Следует отметить, что в статье 15 Кодекса EFPIA сформулированы все основные положения, которыми фарминдустрия регламентирует проведение неинтервенционных исследования. Кодексы национальных ассоциаций не столь подробно освещают данный вид деятельности фармкомпаний, за редким исключением не детализируя вопросов неинтервенционных исследований. Примером таких исключений может служить Ассоциация фармацевтической индустрии Австрии, разработавшая очень подробное руководство по проведению неинтервенционных исследований, которое утверждено постановлением президиума Ассоциации (2010 г.) [12]. Также известная строгостью своих подходов ассоциация «Добровольный самоконтроль фарминдустрии» («FS Arzneimittelindustrie»-Kodex, Германия), наряду с прочими требованиями, выдвигает для своих членов дополнительные нормы, а именно, требует документального обоснования планируемого числа пациентов и вознаграждения за ИРК/анкету [10].

В целом нормы кодексов фарминдустрии направлены на соблюдение основных этических принципов, идентификацию неинтервенционных исследований в качестве научных проектов и на их четкую дифференциацию с маркетинговыми программами, на недопущение конфликта интересов у врачей-наблюдетелей.

Государственные нормативные акты

Отсутствие законодательного регулирования приобретающей все большие масштабы сферы неинтервенционных исследований на международном уровне стимулировало введение национальных нормативных актов.

Наиболее разработанными следует считать «Рекомендации по планированию, проведению и оценке наблюдательных исследований» (2010 г.) Федерального института ФРГ по лекарственным средствам и медицинским продуктам (BfArM) и Федерального института вакцин и биомедицинских продуктов Пауля Эрлиха [6], содержащие основные нормативные установки:

Вслед за немецким руководством вышли в свет еще более подробные «Научные рекомендации по проведению неинтервенционных исследований в Австрии» Австрийского агентства по охране здоровья и безопасности продуктов [13].

Обе документа государственных учреждений базируются на ставших общепринятыми принципах надлежащей эпидемиологической практики и этических принципах проведения исследований с участием людей, особое внимание уделяют роли этических комитетов и обеспечению прав субъектов исследований.

Особенности этической экспертизы планируемых неинтервенционных исследований

Этическая экспертиза проектов неинтервенционных исследований основывается на общих этических нормах, сформулированных в Хельсинской декларации ВМА, нормах GCP ICH, Рекомендациях Комитетам по этике, осуществляющим экспертизу биомедицинских исследований ВОЗ и EFGCP (2000 г.), действующими законодательством и международными нормативными актами. Напрямую неинтервенционные исследования упомянуты лишь в «Руководстве для членов Исследовательских этических комитетов», принятом Руководящим комитетом по биоэтике Совета Европы в декабре 2010 г. В этом документа говорится: «Некоторые разделы данного руководства, такие как Глава 4, касающаяся Исследовательских этических комитетов, или некоторые подразделы Главы 6, касающиеся конфиденциальности и права на информацию или права доступа к результатам исследований, относятся ко всем проектам биомедицинских исследований с участием людей», в том числе неинтервенционным [8].

Следуя основополагающим этическим нормам, этические комитеты (ЭК), имеющие СОП по экспертизе проектов неинтервенционных исследований и некоторый опыт такой работы, руководствуются в данном случае, как правило, следующими установками. ЭК должны:

Неинтервенционный характер исследования в существенной мере определяется критериями включения и исключения. Так, если исследование представляет собой наблюдательную программу применения ЛП в рутинной клинической практике, то основным критерием включения должно быть состоявшееся до включения в исследование назначение данного препарата или лечение пациента исследуемым препаратом. Такой критерий указывает на независимость назначения препарата от участия пациента в исследовании. Также в программе/протоколе исследования не должно содержаться никаких указаний врачу-наблюдателю по ведению пациента. В большинстве протоколов содержится описание стандартных схем применения исследуемого препарата, в том числе указаний по назначению дополнительной фармакотерапии при необходимости. Очевидно, спонсоры считают целесообразным напомнить эти схемы врачам, хотя в неинтервенционных программах это не обязательно, ведь врач действует в условиях рутинной практики в соответствии со своими знаниями, опытом и интуицией. К сожалению, бывают случаи, когда спонсоры в этих напоминающих схемах дают четкие дополнительные указания. Например, «…при отсутствии контроля показателей … назначают препараты группы Х (за исключением препаратов подгруппы Y)». Это исключение необходимо разработчикам протокола для получения результатов применения исследуемого препарата без дополнительных факторов, способных повлиять на этот результат. Однако такое указание врачу является прямым вмешательством в процесс ведения пациента и нарушает принцип неинтервенционности. Поэтому в таких случаях прием препаратов подгруппы Y следует сразу же вводить в критерии исключения и вывода пациента из исследования.

Научный характер неинтервенционного исследования определяется поставленными целями, предусмотренными методами статистической обработки и планом обнародования полученных научных результатов (планом публикаций). Научная целесообразность проведения наблюдательной программы должен быть обоснован во Введении протокола исследования. Комитет должен убедиться в том, что научная направленность исследования превалирует над маркетинговой составляющей, что участие в наблюдательной программе не стимулируем врачей-наблюдателей к увеличению числа назначений исследуемого препарата. Поэтому этическим комитетам приходится также обращать внимание на соответствие предусмотренного вознаграждения трудоемкости выполняемых работ.

Оценка содержания и формы информации для пациента – одна из важнейших практических задач этических комитетов при экспертизе любых видов исследований с участием добровольцев. Такая оценка при неинтервенционных наблюдательных программах имеет свои особенности. Основное внимание уделяется:

К сожалению, информация, касающаяся конфиденциальности персональных данных, нередко излагается недостаточно четко, особенно если речь идет о переводе с международной мастер-версии. Следует учитывать, что в разных странах законы о конфиденциальности персональных данных и неприкосновенности частной жизни, базируясь на единых принципах и правах человека, в деталях существенно различаются. В Российской Федерации действует весьма строгий федеральный закон «О персональных данных». Нормами этого закона следует руководствоваться при составлении информации об обработке персональных медицинских данных и при разработке формы согласия.

Что касается структуры изложения информации, то было бы желательно, если бы в документе выделялись блоки по следующим вопросам:

Хотелось бы также отметить в отношении формы согласия: если речь идет об обработке необезличенных персональных данных, то форма согласия должна соответствовать требованиям федерального закона «О персональных данных». Если речь идет об обработке обезличенных данных, достаточно формы согласия, в которой должно быть четко указано, что пациент дает согласие (разрешает) использование и хранение его данных в обезличенном виде. Также следует предусматривать получение разрешения на доступ к медицинской документации представителей спонсора и этических комитетов исключительно в целях контроля регистрируемых персональных медицинских данных.

Не меньшее внимание следует уделять процедуре получения согласия на использование персональных медицинских данных. К сожалению, достаточно редко в протоколах описана процедура получения согласия пациента на участие в программе. Как правило, не определен момент, когда врач-наблюдатель предлагает участие в исследовании и информирует пациента (или его законного представителя) в устной и письменной форме (предоставив информацию для пациента с формой информированного согласия), сколько времени получает пациент/его законный представитель на принятие решения, после получения согласия – когда состоится визит скрининга (если такой предусмотрен) или визит включения и т.д. Все это имеет значение как с точки зрения обеспечения прав участников исследования, так и для оценки неинтервенционного характера программы.

В неинтервенционных программах допускаются дополнительные по отношению к рутинному ведению пациента процедуры, если их выполнение не превышает минимальной нагрузки на пациента, а выполнение соответствует научным целям исследования. Это может быть забор капиллярной крови на анализ, проведение ЭКГ или других неинвазивных методов исследования, анкетирование, не требующее существенных затрат времени от пациента и пр. Все эти дополнительные процедуры должны быть отражены в информации для пациента, в том числе связанные с ними потенциальные неудобства и риски.

В заключение хотелось бы отметить, что тенденции развития сферы неинтервенционных клинических исследований характеризуются как увеличением числа проектов, так и расширением масштабов. Все чаще в нашу страну приходят международные мультицентровые наблюдательные программы. Эти процессы диктуют необходимость гармонизации подходов к планированию и проведению неинтервенционных проектов, а также к их этической оценке. Хотелось бы надеяться, что краткий обзор действующих норм саморегулирования, предпринятый в настоящей статье, окажется полезным для специалистов, работающих в области неинтервенционных исследований.

Список литературы

1. Федеральный закон от 12.04.2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств».

2. Национальный стандарт РФ ГОСТ-Р 52379—2005 «Надлежащая клиническая практика» (ICH E6 GCP), утвержденный приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 27.09.2005 № 232-ст.

3. Guideline for Good Clinical Practice E6 (R1).

4. Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council of 4 April 2001 on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use.

5. EFPIA Code on the Promotion of prescription-only Medicines to, and Interactions with healthcare Professionals.//http://www.efpia. org/Content/Default.asp?PageID=366

6. Empfehlungen des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte und des Paul-Ehrlich-Instituts zur Planung, Durchführung und Auswertung von Anwendungsbeobachtungen.7. Juli 2010.//http://www.pei.de/nn_475588

7. Grundzüge guter epidemiologischer Praxis (GGEP) der Schweizerischen Gesellschaft für Prävention und Gesundheitswesen.//Soz.-Präventivmed.- 2000. — H.50. — S. 16—19.

Источник